Клиническое значение нарушений внутрипочечной гемодинамики в формировании поражения почек у больных ожирением

Среди факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений большое значение в последнее время придают ожирению, прежде всего абдоминальному (B.C. Моисеев, 1997; Р. Г. Оганов, 2004; S. Kenchaiah и соавт., 2002). При этом поражение органов-мишеней при ожирении объясняют преимущественно за счет сочетающихся с ним артериальной гипертонии (АГ), нарушениями обмена мочевой кислоты (МК), а также инсулинорезистентностью (Н.А. Мухин, 1993; М. В. Шестакова и соавт., 1999; А. С. Донсков и соавт., 2001; G.M. Reaven и соавт., 1999; S. Yanovski и соавт., 2002).

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что у больных ожирением существенно чаще, чем в общей популяции, отмечают появление белка в моче от уровня микроальбуминурии (МАУ) до значительной протеинурии (ПУ)(В.!. Kasiske и соавт., 1986; Е. Reisin, 2001). При морбидном ожирении описано развитие фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), при котором выявляли «большую» (> 3,0 г/сутки) ПУ, как правило, не сопровождающуюся гипоальбуминемией (J.C. Jennette и соавт., 1987; R.R. Bailey и соавт., 1989; R.R. Verani и соавт., 1992; N. Kambham и соавт., 2001). Ожирение также рассматривают в ряду независимых факторов, обусловливающих снижение почечной выживаемости при lgA-нефропатии (F. Bonnet и соавт.,.

2001), у больных, перенесших одностороннюю нефрэктомию (М. Praga и соавт., 2000) и у реципиентов почечного трансплантата (Т. Pfeiffer и соавт., 1994; H.U. Meier-Kriesche и соавт., 1999).

Появление МАУ и ПУ у больных ожирением в отсутствие других метаболических нарушений (инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа — СД-2, гиперурикемии) и высокой АГ позволяют предположить участие в формировании поражения почек медиаторов, продуцируемых непосредственно адипоцитами, в том числе фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкина-6 (ИЛ-6), и особенно лептина (J. Sethi и соавт., 1999; A. Wicek и соавт., 2002; G. Wolf и соавт., 2002). К числу эффектов лептина относят индукцию фиброгенеза в ткани почки путем стимуляции экспрессии на поверхности мезангиальных клеток рецепторов к трансформирующему фактору роста-бета (ТФР-(3), увеличения интенсивности пролиферации эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, а также активации локально-почечной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (С. Karlsson и соавт., 1998; G. Wolf и соавт., 1999; D.C. Han и соавт., 2001). Развитие поражения почек у пациентов с ожирением, в том числе свойственной им стойкой гиперфильтрации, традиционно объясняемой только избытком жировой ткани (С. Chagnac и соавт., 2000), определяется действием лептина и других гормонов, синтезируемых адипоцитами, в качестве мишени которых выступает эндотелий почечных сосудов (W.G. Haynes и соавт., 1997; J.S. Yudkin и соавт., 1999).

Наряду с МАУ — признаком эндотелиальной дисфункции (Г.П. Арутюнов и соавт., 2000; В. Н. Хирманов, 2004; S. Cottone и соавт., 2000; J. Redon и соавт., 2002; M.F. Yuyun и соавт., 2004) — к числу ранних маркеров поражения почек при ожирении могут быть отнесены повышение активности эндотелина-1 и гипергомоцистеинемия (Н.А. Мухин и соавт., 2002; D.E. Kohan и соавт., 1996; V. Teplan и соавт., 2003), хотя клиническое значение их окончательно не установлено. Детального уточнения требует состояние внутрипочечной гемодинамики при ожирении и взаимосвязь ее изменений с МАУ, сывороточным уровнем эндотелина-1 и гомоцистеина, а также с активностью лептина, играющего ключевую роль в развитии нефропатии у этой категории больных (G. Wolf и соавт., 2002).

Участие компонентов РААС, активированной под действием продуцируемых адипоцитами медиаторов (С. Karlsson и соавт., 1998; Р. Ruggenenti и соавт., 2001), в развитии и прогрессировании поражения почек при ожирении обосновывает целесообразность применения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (И.Е. Тареева и соавт., 2000; И. М. Кутырина и соавт., 1995, 2004; А.В. Fogo, 2000; Е. Ritz и соавт., 2001), однако эффективность данных классов препаратов у этих пациентов четко не доказана. Изучение клинического значения МАУ, параметров, описывающих функцию эндотелия (сывороточная концентрация эндотелина-1 и гомоцистеина) во взаимосвязи с состоянием внутрипочечной гемодинамики и уровнем лептина сыворотки, а также влияния на них блокаторов РААС, может позволить оптимизировать тактику профилактики поражения почек у больных ожирением.

Цель исследования: Охарактеризовать механизмы, ранние маркеры, клинические признаки поражения почек при? ожирении и влияние наних блокаторов ренин-анп/ютензин-альдостероновой системы. Задачи исследования.

1. Оценить состояние: внутрипочечной гемодинамики у больных ожирением при радиоизотопной сцинтиграфии почек с «тТс-МАГЗ в острой пробе с каптоприлом. ,.

2. Изучить взаимосвязь сывороточных уровней лептина, гомоцистеина, мочевой кислоты, липопротеинов, микроальбуминурии и артериального давления с показателями почечного функционального резерва.

3. Определить состояние эндотелий-зависимой:, вазодилатации, сывороточный уровень эндотелина-1, их связь с состоянием внутрипочечнойтемодинамики и оценить влияние блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на функцию эндотелия.

4. Выявить клинические особенности! поражения почек у больных хроническим гломерулонефритом с ожирением и эффективность лечения блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Научная новизна.

В работе впервые показана взаимосвязь между параметрами, характеризующими внутрипочечную гемодинамику (почечный функциональный резерв), маркерами эндотелиальной дисфункции сывороточный уровень эндотелина-1, гомоцистеинемия) и сывороточной концентрацией лептина, подтверждающие непосредственное участие медиаторов, продуцируемых адипоцитами, в развитии поражения почек при ожирении. Установлено, что у молодых больных ожирением под действием лептина возможны значительные нарушения почечного функционального резерва, приводящие к прогрессирующему уменьшению массы функционирующей почечной ткани (относительной и, в дальнейшем, абсолютной олигонефронии). Показано, что истощение почечного функционального резерва при ожирении отражают формирующиеся гипергомоцистеинемия и гиперурикемия.

Детально изучено клиническое значение микроальбуминурии у больных ожирением без сопуствующих инсулинорезистентности и СД 2 типа. Продемонстрировано, что экскреция альбумина с мочой при ожирении может возрастать и при отсутствии нарушений углеводного обмена, и длительной высокой артериальной гипертонии. Появлению микроальбуминурии у этих пациентов способствует гиперлептинемия и рост сывороточного уровня эндотелина-1.

Анализ течения хронического гломерулонефрита у больных ожирением выявил клинические особенности болезни и высокую эффективность ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, что подтверждает активное участие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии и прогрессировании поражения почек при ожирении и обосновывает раннее назначение блокаторов РААС с нефропротективной целью.

Практическая значимость.

Результаты проведенного исследования позволят рассматривать ожирение как фактор риска прогрессирования почечных заболеваний и учитывать его роль в течении известных вариантов латентно протекающих нефритов.

Использованный в работе метод диагностики состояния почечного кровотока является общедоступным и еще на стадии сохранной азотвыделительной функции почек у больных с набором факторов риска прогрессирования почечных заболеваний позволяет выявить истощение почечного резерва с начальными склеротическими изменениями, что позволит определить оптимальную тактику лечения.

На основании полученных данных создана модель прогнозирующей системы, позволяющая предсказать состояние почечного функционального резерва исходя из известных значений мочевой кислоты, гомоцистеина, и других изученных факторов у каждого конкретного больного.

Выявленные у больных ожирением еще до развития развернутого метаболического синдрома или СД 2 типа ранние маркеры поражения почек и эндотелиальной дисфункции перспективны для профилактики и лечения нефропатии и сосудистых заболеваний при ожирении.

ВЫВОДЫ.

1. У больных абдоминальным ожирением с ростом концентрации^ лептина в сыворотке крови отмечено нарушение внутрипочечной? гемодинамики, проявляющееся снижением почечного функционального резерва. При проведении сцинтиграфии почек (99мТс-МАГ3) в острой пробе с каптоприлом выделены группы с сохранным, сниженным и истощенным почечным функциональным резервом.

2. В группе больных ожирением с истощенным почечным функциональным резервом констатировано нарастание сывороточных концентраций гомоцистеина, мочевой кислоты, эндотелина-1 и триглицеридов, а также частоты обнаружения микроальбуминурии:

3. Гиперурикемия и гипергомоцистеинемия могут рассматриваться как косвенные маркеры истощения почечного функционального резерва у больных ожирением, наличие которого подтверждают результаты сцинтиграфии почек (99мТс-МАГЗ) в острой пробе с каптоприлом.

4. Нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации выявлено у 50% больных с ожирением (в основном у больных со сниженным и истощенным ПФР), при этом у 83,3% из них зарегистрировано повышение сывороточного уровня эндотелина — 1- прием блокаторов РААС сопровождался ростом показателя эндотелий-зависимой вазодилатации (с -1% исходно до +12% р<0.01), снижением артериального давления и исчезновением микроальбуминурии:

5. У больных хроническим гломерулонефритом иожирениемпо сравнению с больными хроническим гломерулонефритом без ожирения были достоверно выше величины САД (161,28 + 28,0 и 139,0 + 19,0 мм рт. ст, соответственно (р<0,05)) и ДАД (101,0 + 16,0 и 88,0 + 12,0 мм рт. ст., соответственно (р<0,05)), массивная протеинурия (3,99 + 2,77 г/сутки) — при этом в группе с ожирением отмечен лучший эффект терапии блокаторами РААС, что проявлялось значимым снижением протеинурии, АД и замедлением прогрессирования почечной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У всех больных ожирением, в том числе с нормальным аретриальным давлением и без признаков нарушения углеводного обмена с целью своевременной коррекции внутрипочечной гемодинамики целесообразно определение микроальбуминурии для выявления ранних стадий поражения почек.

2. У больных ожирением с гиперурикемией и гипергомоцистеинемией проведение сцинтиграфии почек (99мТс-МАГЗ) с острой каптоприловой пробой необходимо для уточнения состояния внутрипочечной гемодинамики и определения возможности использования блокаторов РААС с нефропротективной целью.

3. Для оценки состояния функции эндотелия у больных ожирением могут быть использованы ультразвуковое исследование плечевой артерии с описанием показателей эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации и определение сывороточного уровня эндотелина-1.

4. У больных ожирением при появлении микроальбуминурии обосновано назначение блокаторов РААС даже при нормальном уровне АД.