Клинико-биохимическая эффективность применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности

Терминальная хроническая почечная недостаточность (тХПН) является исходом многих заболеваний почек.

В последнее время нередко отмечается развитие тХПН у лиц молодого и среднего возраста, что, в свою очередь, является причиной инвалидизации, а также смерти больных трудоспособного возраста [29,55,118]. Одним из самых тяжелых осложнений почечной недостаточности является анемия. В последние 10 лет доказано, что почечная анемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, ведущих к высокой смертности на диализном лечении.

Анемия при паренхиматозных заболеваниях почек начинает развиваться при уровне клубочковой фильтрации менее 30 мл/ мин. При креатинине крови от 0,2 до 0,7 ммоль/л анемия встречается у 81% больных с хроническим гломерулонефритом и 93% пациентов с пиелонефритом, а при уровне креатинина более 0,7 ммоль/л она наблюдается у 100% больных [143]. Основными причинами анемии являются: острые и хронические кровопотери, дефицит железа, интоксикация алюминием, гемолиз эритроцитов, дефицит витаминов группы В и фолиевой кислоты, гипои аплазия костного мозга. Роль перечисленных факторов в патогенезе анемии в настоящее время не подвергается сомнениям, но основную причину анемии при почечной недостаточности связывают с относительным дефицитом эндогенного эритропоэтина. Эритропоэтин является по своей природе гликопротеиновым гормоном и производится в перитубулярных клетках коркового вещества почки. Эти клетки обозначаются как фибробластоподобные и локализуются в узких интерстициальных пространствах между извитыми канальцами. Неуклонное сморщивание почек при различных почечных патологиях неизбежно ведет к снижению его продукции. Кроме того, при развитии почечной недостаточности нарушается свойственная здоровым людям обратная линейная зависимость между уровнем плазменного эритропоэтина и концентрацией гемоглобина. В результате снижается ответ кислородных тканевых сенсоров на гипоксическую стимуляцию и синтез эпоэтина не увеличивается пропорционально тяжести анемии. Недостаточно активированный эпоэтином костный мозг при ХПН характеризуется неэффективным эритропоэзом, ведущим к анемии, внутрикостномозговому гемолизу, сокращению средней длительности жизни эритроцитов [83].

Исследование структурно-функционального состояния эритроцитов у больных с ХПН, находящихся на лечении хрониогемодиализом, позволили выявить нарушения структуры мембран эритроцитов [66,110,151], как следствие — уменьшение стойкости, усиление гемолиза эритроцитов, сокращение срока их жизни.

Одной из причин повышенной склонности эритроцитов к разрушению у больных с тХПН может являться активация процессов перекисного окисления (ПОЛ) в эритроцитарной мембране [152,220].

В то же время, патогенез почечной анемии полностью не раскрыт, в частности, нет исследований о влиянии эритропоэтинов на процессы переокисления липидов в мембранах эритроцитов и состоянии липидной фазы мембран [225,157].

Благодаря введению в клиническую практику препаратов эритропоэтина, на сегодняшний день удается почти полностью компенсировать анемический синдром у гемодиализных пациентов. За истекшее десятилетие накоплен достаточный материал по использованию рчЭПО у больных с тХПН, разработаны схемы лечения, изучены некоторые факторы резистентности к препаратам рчЭПО.

Вопрос о функциональной полноценности эритроцитов у больных с тХПН на фоне лечения препаратами рекомбинантного эритропоэтина остается открытым. Поэтому представляет интерес исследование морфо-функциональных свойств эритроцитов на фоне применения рчЭПО.

Большой интерес в последнее десятилетие представляют вопросы о влиянии препаратов эритропоэтинов на качество жизни диализных больных.

В настоящее время качество жизни (КЖ), связанное со здоровьем, является одним из важных критериев оценки эффективности лечения в нефрологии.

Вопросы качества жизни гемодиализных пациентов получающих препараты эритропоэтина остаются малоизученными.

Цель работы Оценить в проспективном исследовании показатели эффективности рекомбинантного человеческого эритропоэтина на мембранно-клеточном уровне у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на программном гемодиализе. Задачи.

1. Исследовать влияние эритропоэтина на клинико-гематологические проявления анемического синдрома у больных с тХПН, получающих традиционную заместительную терапию.

2. Дать характеристику процессам липоперексидации и состоянию антиоксидантной защитной системы у больных с тХПН, получающих эритропоэтин в составе комплексной терапии.

3. Определить влияние эритропоэтинов на показатели липидной фазы мембран эритроцитов в динамике лечения у больных с тХПН.

4. Дать сравнительную характеристику эффективности лечения больных с тХПН в зависимости от молекулярной структуры эритропоэтинов.

5. Оценить влияние эритропоэтинов на «качество жизни» больных, находящихся на программном гемодиализе.

Научная новизна Впервые проведено комплексное исследование морфо-функциональных показателей красной крови в сопоставлении с мембранно-клеточными константами у больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих программный гемодиализ.

Обнаружена зависимость степени тяжести анемического синдрома от выраженности изменений липидной фазы клеточных мембран у больных с тХПН.

Показано, что рчЭПО в составе комплексной терапии влияет на основные гематологические показатели и нормализует состояние липидной фазы мембран эритроцитов у больных с тХПН, получающих программный гемодиализ.

Впервые показано позитивное влияние рчЭПО на качество жизни больных с тХПН, находящихся на гемодиализе.

Практическое значение На основании проведенных исследований показана необходимость, наряду с традиционными показателями, оценивать состояние липидной фазы мембран эритроцитов у больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих программный гемодиализ.

Проведен сравнительный анализ клинико-гематологической и биохимической эффективности эритропоэтина-альфа («Эпокрин»), и эритропоэтина-бета («Рекормон»). Показано улучшение некоторых показателей качества жизни больных, регулярно получающих рчЭПО в составе комплексной терапии.

Основные положения выносимые на защиту 1. У больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих заместительную терапию гемодиализом, обнаружены значительные изменения липидной фазы клеточных мембран эритроцитов и морфо-функциональных показателей красной крови, которые зависят от степени тяжести анемического синдрома.

2. Применения рчЭПО в комплексной терапии у больных с тХПН приводит к значительному улучшению морфо-функциональных показателей красной крови и восстановлению липидной структуры мембран эритроцитов.

3. Обнаружено улучшение некоторых показателей качества жизни у больных с тХПН, систематически получающих рчЭПО в составе комплексной терапии.

Апробация работы Результаты работы доложены на международных симпозиумах «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2003, 2004), Санкт-Петербургском нефрологическом семинаре (С.-Петербург 2003).

Публикации По теме диссертации опубликовано 8 работ. Внедрение в практику Результаты работы используются в клинической работе стационаров нефрологического профиля, гемодиализных центрах, на учебных занятиях со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами по разделу «Нефрология».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах, содержит 33 таблицы, 1 рисунок. Состоит из введения, литературного обзора, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 151 отечественных и 69 иностранных источников.

ВЫВОДЫ.

1. У больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих заместительную терапию гемодиализом, обнаружена активация процессов пероксидации липидов снижение уровня а-токоферола, обеднение липидной фазы мембран эритроцитов фосфолипидами и холестерином. Выраженность указанных процессов прямо пропорционально степени тяжести анемии.

2. Биохимические показатели состояния липидной фазы мембран эритроцитов у больных с тХПН, получающих программный гемодиализ, тесно коррелирует с морфо-функциональными показателями красной крови, что свидетельствует о патогенетических связях процессов дестабилизации клеточных мембран эритроцитов с механизмами прогрессирования анемического синдрома.

3. Применение в составе комплексной терапии у больных с тХПН рчЭПО «Эпокрин» приводит к оптимизации показателей красной1 крови, позитивно влияет на процессы пероксидации липидов и уровень альфа-токоферола, практически восстанавливает липидную структуру мембран эритроцитов. Максимальный клинико-гематологический и биохимический эффект данного препарата отмечается через 6 месяцев лечения.

4. Применение в составе комплексной терапии у больных с тХПН рчЭПО «Рекормон» оказывает позитивное влияние на показатели красной крови, процессы липопероксидации, уровень а-токоферола, состояние липидной фазы мембран эритроцитов. Максимальный клинико-гематологический и биохимический эффект отмечается к концу 1 года лечения.

5. Комплексная терапия больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих программный гемодиализ и препараты рчЭПО, приводят к улучшению показателей качества жизни пациентов, характеризующих физическое состояние больных (ролевая физическая шкала, жизненная энергия, физический суммарный компонент).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В оценке степени тяжести анемического синдрома у больных с тХПН, получающих гемодиализ, необходимо учитывать активность процессов липопероксидации, уровень а-токоферола и содержание основных классов фосфолипидов и холестерина в мембранах эритроцитов.

2. При проведении лечения больных с тХПН препаратами рчЭПО «Эпокрин» в дозе 2000 МЕ подкожно 3 раза в неделю, следует ожидать максимального клинико-гематологического эффекта к 6 месяцу лечения, и уменьшение эффективности лечения к концу года.

3. При назначении в составе комплексного лечения больных с тХПН препарат рчЭПО «Рекормон» в дозе 2000 МЕ 3 раза в неделю клинико-гематологический эффект появляется в более ранние сроки (1−3 месяца лечения) и сохраняется на протяжении года лечения.

4. В качестве объективных критериев эффективности комплексного лечения больных с тХПН и анемическим синдромом рекомендуется использовать оценку качества жизни с помощью опросника 8Б-36 (показатели: ролевая физическая шкала, жизненная энергия, физический суммарный компонент).