Каталитические асимметрические реакции аллилирования в присутствии хиральных фосфитов

Актуальность темы

Разработка эффективных методов асимметрического синтеза является важной и бурно развивающейся областью современной органической химии. Один из наиболее удобных способов получения оптически активных веществ — металлокомплексный катализ с использованием хиральных лигандов. Эффективность катализаторов при этом определяется как природой металла, так и координированными с ним хиральными лигандами. До недавнего времени подавляющее большинство используемых лигандов имели фосфиновую природу. Однако, начиная с 1990;х годов, стремительно возрос интерес к производным фосфористой кислоты. Так, в последнее пятилетие появилось большое число работ в области синтеза Р-монои Р, 7^-бидентатных фосфитных и амидофосфитных лигандов и их применения в различных асимметрических реакциях. Во многих случаях эффективность таких лигандов оказалась выше, чем традиционных фосфиновых.

Эффективность новых хиральных лигандов в асимметрическом катализе оценивают на модельных реакциях, что одновременно позволяет сравнить новые лиганды с уже известными.

Важным методом образования связей С-С и С-Ы являются катализируемые комплексами переходных металлов реакции аллилирования (т. н. аллильное алкилирование и аминирование). Большое внимание к этим реакциям связано с тем, что введение в молекулу аллильной группы открывает широкие возможности для дальнейшей функционализации соединения. Кроме того, аллильный фрагмент присутствует в структуре многих веществ, представляющих практический интерес, например, в природных и физиологически активных соединениях.

В отличие от реакций асимметрического гидрирования и сопряженного присоединения, использование хиральных Р-монои Р, А^бидентатных фосфитных и амидофосфитных лигандов в каталитических реакциях аллильного замещения исследовано в существенно меньшей степени. Поэтому поиск (дизайн) высокоэффективных хиральных фосфитов и амидофосфитов для реакций аллильного алкилирования и аминирования является актуальной задачей.

Цель работы. Данная работа является составной частью совместных исследований, проводимых в ИНЭОС РАН и Рязанском государственном университете и направленных на дизайн новых хиральных лигандов для реакций асимметрического металлокомплексного катализа. Целью работы являлась оценка на модельных реакциях эффективности новых типов хиральных фосфитных и амидофосфитных лигандов для процессов аллильного алкилирования и аминирования, а также выявление факторов, определяющих региои стереохимический результат реакций, для дальнейшей оптимизации строения лигандов и условий проведения процессов.

Научная новизна и практическая ценность работы. На модельных реакциях аллильного алкилирования и аминирования, катализируемых комплексами Рс1, 1 г и Ш1, протестировано около 50 новых хиральных фосфитных и амидофосфитных лигандов, синтезированных в лаборатории стереохимии сорбционных процессов ИНЭОС РАН и лаборатории координационной химии Рязанского государственного университета, а также комплексы на их основе.

1. Выявлены типы новых хиральных лигандов, перспективные для осуществления региои стереоселективного аллилирования в случае симметрично и несимметрично замещенных аллильных субстратов. В частности, показана высокая эффективность фосфитных и диамидофосфитных лигандов с (2Я, 55)-3-фенил-1,3-диаза-2-фосфабицикло[3.3.0]октановым, ферроценилиминным и оксазолиновым блоками.

2. Установлено, что в реакциях аллильного алкилирования и аминирования в присутствии одного и того же лиганда асимметрическая индукция более выражена в реакции алкилирования. В реакции аминирования оптический выход продукта обнаруживает явную зависимость от природы Р-донорного центра в лиганде и резко снижается при переходе от диамидофосфитных лигандов к фосфитным.

3. Впервые при сравнении на 3-х металлах (Рс1, 1 г и Шг) проведено изучение влияния природы переходного металла и типа хирального лиганда на региои стереохимию реакций алкилирования несимметрично замещенных аллильных субстратов, которое показало, что в сочетании с определенным типом лигандов использование Pd-катализа позволяет добиться региоспецифичного образования линейного (ахирального), а 1г-катализа — разветвленного (хирального) продукта замещения. Выявлены структурные особенности хиральных лигандов, способствующие повышению энантиоселективности образования разветвленного продукта.

4. Впервые Ir-катализируемое аллилирование осуществлено в среде ионной жидкости. Показано, что даже при использовании одного из самых доступных Ir-комплексов, [Ir (COD)Cl]2, одной из наиболее распространенных ионных жидкостей, [bmim][BF4], и в нейтральных условиях алкилирование несимметрично замещенного аллильного субстрата протекает региоспецифично с образованием разветвленного продукта.

5. Показана эффективность новых Р *-диамидофосфитов в Pd-катализируемом асимметрическом аллилировании в карборановом ряду, перспективном для получения оптически активных производных карборанов.

6. На примере производного кодеина показана принципиальная возможность использования металлкатализируемых реакций аллилирования для модификации кольца С морфинановых алкалоидов, представляющих интерес для поиска новых лекарственных средств.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на XXI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Киев, 2003), International conference dedicated to 50 anniversary of A.N. Nesmeyanov.

Institute of Organoelement Compounds «Modern trends in organoelement and polymer chemistry» (Moscow, Russia, 2004), 16th International Symposium on Chirality (New York, USA, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 4 статьи и тезисы 3 докладов на конференциях.

II. Металлкатализируемые реакции асимметрического аллильного замещения (литературный обзор).

Органические реакции, катализируемые комплексами переходных металлов с хиральными лигандами, составляют фундамент современного асимметрического синтеза [1, 2]. Велико значение таких реакций для осуществления реакций кросс-сочетания [3]. Наряду с природой металла определяющим фактором для достижения высоких результатов в асимметрическом катализе являются хиральные лиганды, дизайну и целенаправленному синтезу которых уделяется повышенное внимание. На первых этапах основные исследования были сфокусированы на соединениях с Р-С связями, то есть на лигандах фосфиновой природы. Однако, принципиальные преимущества производных фосфористой кислоты, содержащих Р-0 и/или Р-Ы связи, как лигандов [4] обусловили интенсивный рост исследований в этой области, проводимых ведущими научными группами в разных странах. Действительно, фосфитные лиганды выгодно отличаются от фосфинов устойчивостью к окислению (благодаря отсутствию связей Р-С) и легко (в несколько простых стадий) получаются из доступных и дешевых природных хиральных соединений [5]. Кроме того, появление в первой координационной сфере фосфора атомов кислорода и/или азота обуславливает выраженную я-кислотность фосфорного донорного центра, в результате чего координированные фосфиты стабилизируют низкие степени окисления атомов металлов и повышают их электрофильность (по сравнению с фосфинами). Это открывает значительно большие, чем в случае фосфинов, 9 возможности для тонкой регулировки стерических и электронных свойств лиганда. Следующим шагом к еще более широкому варьированию параметров лиганда является комбинация донорных центров. Известно, что присутствие донорных атомов различной природы — Р и N — обеспечивает электронную асимметрию лиганда [6], что оказывается чрезвычайно полезным в асимметрических каталитических реакциях. Кроме того, в бидентатных лигандах можно варьировать природу связывающего донорные центры мостика, что также немаловажно для асимметрического катализа, где необходима тонкая структурная и электронная оптимизация лиганда в соответствии с требованиями конкретной реакции. Таким образом, вполне закономерно, что в последние годы наблюдается стремительный рост числа публикаций, посвященных синтезу Р-монои Р, А^-бидентатных фосфитных лигандов и их применению в различных асимметрических реакциях.

В органическом синтезе большое значение имеют реакции аллильного замещения, которые являются удобным методом образования связей углерод-углерод и углерод-гетероатом (С-О, C-N, C-S), а также обеспечивают введение в молекулу синтетически важной аллильной группы.

В обзоре [7], посвященном аллильному аминированию, которое используется для получения таких важных соединений как аллиламины, представлены и асимметрические реакции, катализируемые различными металлокомплексами. В.М. Trost и M.L. Clawley описали многочисленные примеры успешного применения реакций металлкатализируемого асимметрического аллильного замещения для получения соединений, представляющих практический интерес [8]. В подавляющем большинстве случаев это Рё-катализируемые реакциив отношении реакций аллилирования в присутствии комплексов 1 г, №, Р1, Мо и XV, авторы отмечают, что потенциал применения этих металлов в данной реакции пока мало раскрыт. Обсуждению особенностей 1г-катализируемого аллилирования уделено большое внимание в обзоре Я. ТакеисЫ и Б. Кегика [9], где, кроме того, подчеркнуто, что иридиевые комплексы являются удобными моделями для постадийного изучения механизмов каталитических процессов, что обусловлено высокой стабильностью соответствующих иридиевых интермедиатов.

Эффективность в реакциях аллильного замещения новых хиральных лигандов в комплексах с различными переходными металлами сначала исследуется на стандартных модельных реакциях. Аллильными субстратами здесь выступают как соединения с симметрично замещенным аллильным фрагментом (за исключением уходящей группы, они содержат одинаковые заместители по концам аллильной системы), так и с монозамещенным (т. е. «несимметиричным») фрагментом, когда помимо уходящей группы в положениях 1 или 3 аллильной системы имеется только один заместитель.

В рамках настоящего обзора невозможно охватить все каталитические реакции аллилирования, поэтому будет рассмотрено только аллильное алкилирование и аллильное аминирование, проводимые как с симметричными, так и с несимметричными (т.е. монозамещенными) аллильными субстратами. Что касается катализаторов, то основное внимание будет уделено комплексам переходных металлов прежде всего с Р-монои РД-бидентатными фосфитными и амидофосфитными лигандами.

ПЛ. Рс1-Катализируемое асимметрическое алкилирование и аминирование «симметричных» аллильных субстратов.

Реакции аллилирования с симметрично замещенными аллильными субстратами, в случае которых возможная аллильная перегруппировка является вырожденной, проводят в присутствии комплексов палладия с хиральными лигандами различной природы. Известно, что аллилкарбонаты в в таких реакциях являются более реакционноспособными, чем аллилацетаты, так как содержат лучшую уходящую группу [10].

Каталитический цикл Рё-катализируемых реакций аллилирования приведен на схеме I [8]. Он включает образование в качестве интермедиата катионного^{-аллилпалладиевого} (П) комплекса, подвергающегося атаке нуклеофила. Применительно к реакциям каталитического аллильного замещения, нуклеофилы обычно подразделяют на два класса — «жесткие» (нестабилизированные), рКа сопряженной кислоты которых больше 25, и «мягкие» (стабилизированные) с рКа < 25. Они по-разному взаимодействуют с упомянутым выше /7 -аллильным комплексом [11]. Особенностью «мягких» нуклеофилов (малоновые эфиры, амины, амиды металлов) является то, что их атака на аллильный лиганд происходит со стороны, противоположной атому переходного металла и, соответственно, хиральному лиганду (как это показано на схеме I).

Схема I.

В свою очередь, направление атаки нуклеофила по одному из концевых атомов углерода в случае катализа комплексами с Р, М-бидентатными лигандами определяется электронной асимметрией этих донорных центров в лигандах: атака нуклеофила происходит в /иранс-положение по отношению к фосфору [12]. Причина этого в том, что атом углерода аллильного фрагмента в транс-положенш к атому фосфора более электрофилен, чем атом углерода в транс-положенш к азоту.

Чаще всего в качестве симметричных аллильных субстратов в модельных реакциях выступают 1,3-дифенилзамещенные аллилкарбонат или аллилацетат, реже — 1,3-диметилзамещенные аллильные субстраты и циклогекс-2-енилацетат.

Самыми распространенными нуклеофилами в модельных реакциях алкилирования являются диалкилмалонаты. Для генерации в реакционной смеси карбаниона нуклеофила и нейтрализации образующейся кислоты необходимо добавление основания, причем известно, что природа основания также влияет на энантиоселективность [11]. Для проведения Pd-катализируемого аллильного алкилирования «классической» системой, выступающей в качестве основания, является BS, А [N, 0-бис (триметилсилил)ацетамид] в присутствии каталитических количеств КОАс (впервые предложена В.М. Trost и DJ. Murphy) [13]. Следует отметить, что использование аллильных субстратов с карбонатной уходящей группой позволяет во многих случаях проводить реакции в нейтральных условиях (т.е. без добавления основания), так как необходимое основание в виде алкоксид-иона образуется в процессе самой реакции при деструкции уходящей карбонатной группы [14].

В реакциях аллильного аминирования в качестве нуклеофилов используются различные первичные и вторичные амины.

Наиболее распространенным прекатализатором (комплексом переходного металла, из которого каталитическая частица образуется непосредственно в реакционной смеси реакцией обмена лигандов) в Pd-катализируемом аллилировании является [Pd (rjА11)С1]2.