Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Иммунологические аспекты хронического воспаления у больных муковисцидозом

Диссертация: Иммунологические аспекты хронического воспаления у больных муковисцидозом
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Прогрессирующее поражение легких определяет тяжесть и прогноз исхода при муковисцидозе. Считается, что первичным патофизиологическим последствием дефекта гена MB является нарушение функции слизистых бронхиальных желез дыхательных путей, ведущее к увеличению продукции вязкого бронхиального секрета, который накапливается вследствие замедленного оттока и вызывает закупорку бронхов слизисто-гнойными… Читать ещё >

Иммунологические аспекты хронического воспаления у больных муковисцидозом (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений
  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Муковисцидоз — причина возникновения, схема патогенеза
    • 1. 2. Особенности воспаления при MB
    • 1. 2. 1. Нейтрофилы
    • 1. 2. 2. Эластаза нейтрофилов
      • 1. 2. 3. а 1-антитрипсин или al-ингибитор протеиназ
    • 1. 3. Дисбаланс в системе протеазы-антипротеазы у больных муковисцидозом
    • 1. 4. Нейтрофилы и антимикробная защита у больных муковисцидозом
      • 1. 4. 1. Лактоферрин (LF)
      • 1. 4. 2. Миелопероксидаза (МРО)
    • 1. 5. Цитокины
      • 1. 5. 1. Провоспалительные цитокины
      • 1. 5. 2. Противовоспалительные цитокины
    • 1. 6. Цитокины у больных муковисцидозом
  • Глава 2. Материалы и методы
    • 2. 1. Характеристика обследованных больных
    • 2. 2. Материал исследования
    • 2. 3. Методы исследования
    • 2. 4. Статистический анализ
  • Глава 3. Результаты исследования
  • Глава 4. Обсуждение результатов
  • Выводы

Актуальность проблемы.

Муковисцидоз (MB) — тяжелое наследственное заболевание аутосомно-рецессивного типа, вызываемое мутацией гена, расположенного на длинном плече 7-й хромосомы в области q 31-q 32, проявляющееся системным поражением экзокринных желез и требующее лечения в течение всей жизни больного (Капранов Н.И., 2001; Гембицкая Т. Е., 2003). Клинические проявления MB связаны с дефектом гена MB, который кодирует белок, участвующий в регуляции транспорта ионов хлора через апикальную мембрану эпителиальных клеток и приводящего к почти полному отсутствию секреции хлоридов эпителием экзокринных желез (Boucher R.C., 1991; Амелина Е. Л., Чучалин А. Г., 1997).

Прогрессирующее поражение легких определяет тяжесть и прогноз исхода при муковисцидозе. Считается, что первичным патофизиологическим последствием дефекта гена MB является нарушение функции слизистых бронхиальных желез дыхательных путей, ведущее к увеличению продукции вязкого бронхиального секрета, который накапливается вследствие замедленного оттока и вызывает закупорку бронхов слизисто-гнойными пробками. Вслед за этим наступает раннее развитие инфекционных процессов (Вишнякова JI.A., Сологуб Т. С., Желенина J1.A., 1999; Hoiby N., 2001), вызываемых микроорганизмами, имеющими предрасположенность к колонизации в дыхательных путях (Psendomonas aeruginosa, Peudomonas cepacia, Staphylococcus aureus). Персистенция в легких Ps. aeruginosa происходит, как правило, при наличии иммунного дефекта, однако клинические исследования показали, что первичного системного иммунодефицита у больных MB нет (Bedard М. et al., 1993). Возможно, определенную роль в порочном цикле хронического воспаления при MB играют местные факторы защиты, предотвращающие искоренение инфекции (Hoiby N., 2001). По мере прогрессирования заболевания доля нейтрофилов в бронхоальвеолярном пространстве нарастает (Hoiby N., 2001; Пухальский A.JI., Шмарина Г. В., Капранов Н. И., 2002). Происходит активный фагоцитоз нейтрофилами Ps. aeruginosa, который, однако, не является завершенным (Church J., Keens Т. et al., 1979). Активация нейтрофилов приводит к выделению различных секреторных продуктов, участвующих в киллинге бактерий. Одной из главных функций нейтрофилов является защита легких от бактериальной инфекции. Нейтрофильные белки, такие как миелопероксидаза (МРО) и лактоферрин (LF), обеспечивают с одной стороны атимикробную защиту (Кокряков В.Н., 1999), а с другой — повреждают эпителиальные и эндотелиальные клетки ткани легкого. В связи с этим, исследование содержания МРО и LF в периферической крови, мокроте и ЖБАЛ больных MB в зависимости от активности патологического процесса и наличия бактериальной инфекции является актуальным. Известно, что нейтрофилы имеют гранулы, содержащие протеиназы, в том числе эластазу, протеиназу 3, катепсин G. Исследование активности нейтрофильной эластазы (NE) и ее основного ингибитора ai-ингибитора протеиназ у больных MB в разных биологических жидкостях даст возможность выявить соотношение между протеазами и их игибиторами как на системном уровне, так и непосредственно в очаге повреждения.

Исследования последних лет показали, что у больных MB имеется нарушение иммунорегуляции во всех звеньях иммунного ответа. Но до сих пор нет единого мнения о механизмах формирования иммунологической недостаточности при данном заболевании. Поэтому одной из главных задач клинической иммунологии является изучение иммунного статуса и поиск критериев оценки тяжести течения заболевания и активности воспалительного процесса у больных MB.

Согласно современным представлениям, цитокиновая регуляция играет ключевую роль в формировании того или иного типа воспалительного процесса. Причем особую роль играют цитокины, синтезируемые непосредственно в очаге воспаления эффекторными клетками — альвеолярными макрофагами, Т-лимфоцитами, эндотелиальными клетками и бронхолегочным эпителием. В связи с этим, большое значение приобретают исследования уровня цитокинов в мокроте, жидкости бронхоальвеолярного лаважа — IL-lp, TNF-a, IL-8 и других провоспалительных цитокинов.

Исследования функциональной активности иммунной системы, активности протеолитических ферментов, а также функциональной активности нейтрофилов позволит более объективно оценить тяжесть течения заболевания и контролировать эффективность противовоспалительной терапии и проводить своевременную коррекцию лечения больных MB, что является одной из основных задач клинической иммунологии.

Цель и задачи исследования

Цель работы заключалась в изучении функциональной активности клеток — эффекторов воспаления в легких у больных муковисцидозом и использовании полученных данных для оценки тяжести течения заболевания и коррекции проводимой терапии.

Были поставлены следующие задачи:

1. Оценить особенности иммунного статуса у больных муковисцидозом в динамике заболевания: -определить содержание Ig А, М, G в сыворотке крови- -определить фагоцитарную активность нейтрофилов и клеток моноцитарно-макрофагального ряда в крови и ЖБАЛпроизвести фенотипирование лейкоцитов;

— определить количество циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови.

2. Изучить уровень цитокинов TNF-oc, интерлейкина — 1(3, интерлейкина — 8 в ЖБАЛ, мокроте и периферической крови у обследуемых больных в динамике заболевания.

3. Исследовать уровень интерлейкина — 4, INF-y, общего Ig Е в мокроте и сыворотке крови больных MB в динамике заболевания.

4. Определить активность эластазы и alингибитора протеиназ в мокроте, периферической крови и ЖБАЛ в зависимости от тяжести течения и динамики заболевания.

5. Определить количество миелопероксидазы (МРО) и лактоферрина (LF) в сыворотке периферической крови, мокроте и ЖБАЛ больных MB в зависимости от тяжести течения, динамики заболевания и влияния синегнойной инфекции.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Доминирующим типом клеток-эффекторов воспаления в легочной ткани больных MB являются нейтрофилы.

2. В мокроте и ЖБАЛ больных MB формируется выраженный дисбаланс в системе протеазы / ингибиторы вследствие повышения активности нейтрофильной эластазы и относительной недостаточности ее основного ингибитораai-PI.

3. Уровень провоспалительных цитокинов, катионных белков нейтрофилов — миелопероксидазы и лактоферрина в мокроте больных муковисцидозом, а также степень выраженности дисбаланса в системе протеазы / ингибиторы являются вспомогательными лабораторными критериями для оценки активности хронического воспалительного процесса в легочной ткани больных муковисцидозом и эффективности проводимой терапии.

4. Иммунопатогенез муковисцидоза характеризуется активацией Т-лимфоцитов-хелперов 1 и 2 типа, что свидетельствует об активации как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.

Научная новизна работы: Получены новые данные, свидетельствующие о повышении синтеза провоспалительных цитокинов — IL-8, IL-lp и TNFa в очаге воспаления у больных муковисцидозом.

Выявлены наиболее информативные параметры изменения функциональной активности нейтрофилов у больных муковисцидозом, позволяющие оценить активность хронического воспаления в легочной ткани больных муковисцидозом — уровень миелопероксидазы, лактоферрина и активность эластазы.

Получены новые данные о степени выраженности дисбаланса в протеазо-антипротеазной системе в очаге поражения у больных муковисцидозом.

Получены новые данные, свидетельствующие об активации 2-х субпопуляций Т-лимфоцитов-хелперов (Thi и ТЬг) в очаге воспаления у больных муковисцидозом.

Практическая значимость. Предложен к применению в практическое здравоохранение «Способ оценки хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе больных муковисцидозом» (Изобретение № 2002 107 082, патент 2 216 737 от 19.03.2002 г.), позволяющий оценивать тяжесть течения заболевания, активность воспалительного процесса и эффективность проводимой терапии, на основании определения уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкина — 8 и фактора некроза опухоли альфа) и оценки протеазо-антипротеазного баланса по определению активности эластазы и уровню альфа 1 -ингибитора протеиназ в мокроте больных муковисцидозом.

Реализация и апробация работы.

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Ежегодной конференции молодых ученых (Санкт-Петербург, 1997,1998, 1999), Ежегодном Конгрессе Европейского общества пульмонологов (Берлин, 1997; Мадрид, 1999; Флоренция, 2000; Берлин, 2001; Вена, 2003), «Муковисцидоз — 97» (Москва, 1997), Булатовских чтениях (Санкт-Петербург, 1998, 2000, 2001), Всероссийских научных конференциях с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2003), 13-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц, 5 рисунков и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы, насчитывающего 149 источников (32 — на русском и 117 — на иностранных языках).

ВЫВОДЫ.

1. Хронический инфекционно — воспалительный процесс в легочной ткани больных муковисцидозом сопровождается привлечением полиморфноядерных лейкоцитов в очаг поражения из периферической крови. Характерным является высокое содержание нейтрофилов в ЖБАЛ (выявляется у 97% пациентов MB) независимо от фазы активности заболевания. Обострение бронхолегочного процесса сопровождается достоверно более высоким содержанием нейтрофилов, по сравнению с периодом минимальной активности воспаления.

2. Привлечения нейтрофилов в легочную ткань обусловлено высоким уровнем IL-8 — основного хематтрактанта для нейтрофилов. Уровень IL-8 в мокроте и ЖБАЛ больных MB в 30 — 100 раз превышает аналогичные значения в сыворотке крови, что свидетельствует о преобладании локального синтеза IL-8 в очаге воспаления — в легких.

3. Привлечение нейтрофилов в легочную ткань больных MB характеризуется их выраженной активацией, о чем свидетельствуют высокие уровни катионных белковмиелоперосидазы и лактоферрина, а также высокая активность эластазы в сыворотке крови, мокроте и ЖБАЛ больных. Присоединение синегнойной инфекции сопровождается достоверным повышением уровней МРО и LF в мокроте больных.

4. Высокое содержание активированных нейтрофилов в очаге воспаления приводит к развитию выраженного дисбаланса в протеазо / антипротеазной системе, за счет повышения активности эластазы на фоне относительной недостаточности ai — PI.

5. Регуляция воспалительного процесса у больных MB осуществляется провоспалительными цитокинами, что проявляется высоким уровнем TNF-a и IL-ip в сыворотке крови, мокроте и ЖБАЛ больных. Максимальные значения TNF-a и IL-ip выявляются в биологических жидкостях, приближенных к очагу воспаления — в ЖБАЛ и мокроте. Обострение заболевания сопровождается достоверно более высокими концентрациями TNF-a и IL-ip в сыворотке крови, мокроте и ЖБАЛ, по сравнению с аналогичными показателями в фазу минимальной активностью воспалительного процесса.

6. Хронический воспалительный процесс при MB характеризуется активацией Т-лимфоцитов-хелперов 1 и 2 типа, что проявляется в повышении уровней IFN-y и IL-4 в мокроте и сыворотке крови больных. Нарастание тяжести заболевания характеризуется относительным снижением концентрации IFN-y и повышением уровня IL-4, что свидетельствует о преимущественной активации клеточного звена иммунитета при среднетяжелом течении заболевания и гуморального иммунного ответа при тяжелом течении. Повышение содержания IL-4 в сыворотке крови больных MB сопровождается увеличением общего Ig Е в оба исследуемых периода заболевания.

Ill.

Практические рекомендации.

1. Для проведения иммунологических исследований по оценке тяжести течения воспалительного процесса и эффективности проводимой терапии у больных муковисцидозом целесообразно исследовать мокроту пациентов, которая является доступной и информативной биологической жидкостью.

2. Наиболее информативными лабораторными критериями оценки активности хронического воспаления в легочной ткани больных муковисцидозом являются уровень провоспалительных цитокинов — IL-1J3, IL-8 и TNF-a и отношение aj — PI / эластаза в мокроте больных. (Изобретение «Способ оценки хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе у больных муковисцидозом», патент № 2 216 737 от 19.03.2002).

Показать весь текст

Список литературы

  1. Е.Л., Чучалин А. Г. Муковисцидоз: современный подход к диагностике и лечению. // Рус. Мед. журнал. 1997. -№ 17.-С.
  2. Т.В. Взаимосвязь мутации дельта F 508 с особенностями иммунореактивности у больных муковисцидозом // Пульмонология. 1993. — № 2. — С. 56−61.
  3. Болезни органов дыхания / Под ред. Н. Р. Палеева. М. Медицина, 1990. — С. 201−210.
  4. Булгакова Т. В, Сесь Т. П., Суркова Е. А., Доценко Е. К., Желенина Л. А., Гембицкая Т. Е. Особенности воспалительного процесса у больных муковисцидозом. // Медицинская иммунология. 2000. — № 4. — С. 421−424.
  5. Л.А., Желенина Л. А., Марзавина О. В., Гембицкая Т. Е., Орлов А. В., Дриневский В. П. Этиология инфекционного процесса при легочной и смешанной формах муковисцидоза у детей // Вест. Рос. АМН. 1995.- № 9/2. — С. 57- 60.
  6. Л.А., Сологуб Т. С., Желенина Л. А. Инфекционный воспалительный процесс при муковисцидозе у детей (этиология и некоторые вопросы патогенеза) // Пульмонология. 1999. — № 1. — С. 59−62.
  7. Т.Е., Баранов B.C. Информация о работе IV североамериканской конференции по муковисцидозу // Пульмонология. 1993. — № 2. — С. 52−55.
  8. Т.Е., Желенина Л. А., Фаустова М. Е., Сесь Т. П., Доценко Е. К., Орлов А. В. Эффективность терапии N-ацетилцистеином (флуимуцил, «Zambon group»)бронхообструктивного синдрома при муовисцидозе. // Пульмонология. 2003. — № 13. — С. 28 -33.
  9. Т.Е., Петрова М. А., Куприна Е.А, Воронина О. В. Фенотипические и иммунологические особенности облигатных гетерозиготных носителей гена муковисцидоза // Пульмонология. 2001. — С.65−68.
  10. Ю.Дов Вигилис, Арье Угертен, Амир Шинтерг, Яков Яав. Новый подход к лечению поражения легких. // Международ, мед. журн.- 1998. 1.- С. 56−58.
  11. Н.И. Успехи и проблемы в диагностике и лечении муковисцидоза в России // Пульмонология. 2001. — № 3. — С. 916.
  12. З.Капранов Н. И., Каширская Н. Ю. Актуальные проблемы муковисцидоза на современном этапе в России // Пульмонология. 1997. № 4. — С.7−16.
  13. Н.Капранов Н. И., Рачинский С. В. // Муковисцидоз М. — 1995. -С.188.
  14. С.А., Симбирцев А. С., Воробьев А. А. Эндогенные иммуномодуляторы. // Спб. Гиппократ. 1992.
  15. В. Биология антибиотиков животного происхождения. // СПб., Наука. 1999. — С. -162.
  16. Консенсус по MB. //Мед газета. 1995. — № 41. 02.06.95.
  17. Е.Н., Гембицкая Т. Е., Желенина JI.A., Черменский А. Г., Орлов С. В., Доценко Е. К. Биоэлектрические сойства эпителия дыхательных путей у больных муковисцидозом // Пульмонология. 2001. — С. 24 — 26.
  18. Е.Н., Гембицкая Т. Е., Фокина А. А. и др. Измерение разности назальных потенциалов новый, информативный тест для диагностики муковисцидоза. // Пульмонология. -1999.-№ 3.-С. 48−51.
  19. С.Н., Баранова И. А., Чучалин А. Г. Внутриклеточные системы сигнализации и патологии легких. Транспорт ионов в клетках эпителия дыхательных путей. // Пульмонология. -1999.-№ 1.-С. 77- 84.
  20. Н.В. Мат-лы н/конф. РДКБ-М. 1995. — С.96.
  21. Пухальский A. JL, Шмарина С. В. Капранов Н.И. Маркеры воспаления у больных муковисцидозом // Пульмонология. -2002.-№ 5.-С. 39−42.
  22. В.В., Пирузян J1.A., Муравьев Р. А Пероксидазосомы. // М. 1977. — 205с.
  23. Э.В., Романюк Ф. П., Алферов В. П., Игнатьева С. М., Зуева Е. В., и др. Микозы и микоаллергозы при муковисцидозе у детей // Проблемы медицинской микологи. -1999. Т.1., № 3. — С. 19−25.
  24. Г. Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. // под.ред. Г. Б. Федосеева. -СПб.: Нормед-издат, 1998. С. 688.
  25. И.С., Тотолян А. А. Иммунопатологические механизмы воспаления бронхов и легких // В кн.: Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / под.ред. Г. Б. Федосеева. СПб.: Нормед-издат, 1998. — С.195 -298.
  26. З.А. Клинические особенности муковисцидоза в зависимости от генотипа // Дис. Канд. Мед. наук. М., 1992. -С. 1−154.
  27. А.Г., Воронина JI.M., Кронина Л. А., Самсонова М. В. Муковисцидоз у взрослых: этиология, патогенез, перспективы лечения // Пульмонология. 1994. — С. 17−23.
  28. А.Г., Самильчук Е. И. Муковисцидоз о состояние проблемы // Тер. арх. 1993. — № 3. — С. З — 9.
  29. Л.А. Антимикробная терапия при муковисцидозе у детей // Пульмонология. 1994. — № 3. — С. 27 — 32.
  30. Е.И., Бумагина Г. К., Мизарева Ю. Т. Феномен антиген-специфической супрессивной функциональной активности нейтрофилов периферической крови у больных хроническим бронхитом и абсцессом легкого // Иммунология. 1981. — № 3. -С.61−64.
  31. А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. 608 с.
  32. Adams D, Lloyd A. Chemokines: leucocyte recruitment and activation cytokines. // Lancet. 1997. — Vol. 349. — P. 490−495.
  33. Aggarwal B.B. Tumor Necrosis Factor. // Human cytokines. Blackwell Scientific Publications. Boston. 1992. -P. 132.
  34. Allen E.D. Opportunities for the Use of Aerosolized ar Antitripsin for the Treatment of Cystic Fibrosis // CHEST. 1996. — Vol. 110. P. 256S-260S.
  35. Andersen M.R., Atkins C.L., Eyre H.J. Intact form of myeloperoxidase from normal human neutrophils. //Arch. Biochem. And Biophys. 1982. — Vol. 214, № 1. — P. 273−283.
  36. Armstrong D., Grimwood K., Carlin J.B., et al. Severe viral respiratory infections in infants with cystic fibrosis. // Pediatric Pulmonology. 1998. — Vol. 26. — P. 371 -379.
  37. Babior B. J. The respiratory burst of phagocytes // Clin. Invest. -1984. -Vol.-73.- P. 599−601.
  38. Barthe C., Galabert C., Guy-Crotte O., Figarella C. Plasma and serum lactoferrin levels in cystic fibrosis. Relationship with the presence of cystic fibrosis protein. // Clin Chim Acta. 1989. — Vol. 181. — P.183−188.
  39. Beckman M.P., Cosman D., Fanslow W., Maliszewki C.R., Lyman S.D. The interleukin -4 receptor: structure, function, and signal transduction.//Chem Immunol. 1992.-Vol. 51.-P. 107−134.
  40. Bedard M., et al. Release of IL-8, IL-6 and colonystimulating factors by upper aisway epithelial cells: implication for cystic fibrosis. // Am. J. Respir. Cells Microbiol. 1993. — Vol. 9, № 4. -P. 455- 462.
  41. Berger M, Konstan M. Inflammatory and anti-inflammatory in CF. // Clin. Microbiol. Infect. 1999. — Vol. 5. — P. 63−64.
  42. Berger M. Inflammation in the lung in cystic fibrosis. In: Gershwin E, editor. // Clinical Reviews in Allergy. -Vol. 9. Cystic fibrosis. Human Press. — 1991. — P. 119−142.
  43. Beutler B. and Cerami A. The common mediator of shock, cachexia, and tumor necrosis. // Adv Immunol. 1988. — Vol. 42. -P. 213−231.
  44. Bieth J.G. In R. Mecham. editor. Regulation of Matrix Accumulation. // Academic Press. New York. 1986. — P. 217−320.
  45. Bonfield T.L., Konstan M.W., Berger M. Altered respiratory epithelial cell cytokine production in cystic fibrosis. // J Allergy Clin Immunol. 1999. — Vol. 104. — P. 72−78.
  46. Bonfield T.L., Panuska J.R., Konstan M.W., Hilliard K.A., Hilliard J.B., Ghnaim H., Berger M. Inflammatory cytokines in cystic fibrosis lung. // Am J Respir Crit Care Med. 1995. — Vol. 152. — P. 2111−2118.
  47. Boucher R.C. Pathogenesis of Cystic Fibrosis in NaCl and Volume (Water) Abcorbing Epithellia // Pediatr. Pulmonol. 1991. — № 6. -P. 125.
  48. Boyum A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. — Vol. 21. — P. 31 -50.
  49. Brantly M, Nukiwa T, Crystal RG. Molecular basis of alpha-1 Antitripsin defiency. // Am J Med.- 1988. V.84 Suppl 6A. — P.13−31.
  50. Brown J. Cystic Fibrosis // Med. J. Auat. 1992. — Vol.1, № 2. — P. 67 — 70.
  51. Brown M.A., Morgan W.J., Finley P.R., Sauderi P. Circulating levels of tumor necrosis factor and interleukin -1 in cystic fibrosis. // Pediatr. Pulmonol. 1991. — Vol. 10. — P. 86−91.
  52. Brown R., Kelley F. Role of free radicals in pathogenesis of cystic fibrosis //Thorax. 1994. — Vol.49. — P. 738−742.
  53. Bullen J, Armstrong J. The role of lactoferrin in the bactericidal function of polymorphonuclear leukocytes/ // Immunology. 1979. -Vol. 36.-P. 781−791.
  54. Bullen J, Rogers H, Griffiths E. Role of iron in bacterial infection. // Curr.Top. Microbiol. And Immunol. 1978. — Vol.80. — P. 1−35.
  55. Chen W.F. and Zlotnik A. IL-10: a novel cytotoxic T cell differentiation factor. // J Immunology. 1991. — Vol. 147. — P. 528−534.
  56. Chmiel J.F., konstan M.W., Knesebeck J.E., Hilliard J.B., et al. IL-10 Attenueates Excessive Inflammation in Chronic Pseudomonas Infection in Mice // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1999. -Vol.160.-P.2040−2047.
  57. Church J., Keens T. et al. Normal neuthrophill and monocyte chemotaxic in patients with cystic fibrosis // J. Pediatr. 1979. -Vol. 95.-P. 272−274.
  58. Clark R.A., Szot S. Chemotactic factor inactivation by stimulated human neutrophils mediated by myeloperoxidase catalyzed methionine oxidation. // J. Immunology. — 1982. — Vol. 128. -P. 1507−1513.
  59. Cohn J.A., et al. Protein Phosphorilation Responses in Normal and Cystic Fibrosis Epitelial Cell lines. // Am. J. Resper. Cell Molec. Boil. 1993. — Vol. 9., № 4. — P. 401−404.
  60. Collins F.C. Cystic Fibrosis: Molecular Biology and Therapeutic Implications. // Science. 1992. — Vol. 256. -P. 774−779.
  61. Connett G. Bronchoalveolar lavage. // Pediatric Respiratory Reviews.-2000. Vol.1. — P.52−56.
  62. Dallergi F., Ottonello L. Tissue injury in neutrophils inflammation // Inflamm. Res. 1997. — Vol. 46. — P. 382−391.
  63. Davis PB., Drumm M., Konstan MW. Cystic fibrosis: State of the art. // Am J Respir Crit Care Med. -1996. Vol.154. — P.1229−1256.
  64. Dean T.P., Dai Y., Shute J.K., et al. Interleukin 8 concentration are elevated in bronchoalveolar lavage, sputum and sera of children with cystic fibrosis. // Pediatr Res. 1993. — Vol.34. — P. 159−61.
  65. Dinabrello С.A. Proinflammatory Cytokines: impact of basic research on tomorrow’s medicine // Chest. 2000. — Vol.118. -P.503−508.
  66. Doherty T.M. T-cell regulation of macrophage function. // Current Opinion in Immunology. 1995. — Vol. 7. — P. 400−404.
  67. Eicher I., Nisson M., Rath R., Elander I., Venge P., Koller D.Y. Human neutrophil lipocalin, a highly specific marker for acute exacerbation in cystic fibrosis. // Eur Respir J. 1999. — Vol. 14. -P. 1145−1149.
  68. Ellison R.T., Giehl T.J. Killing of Gram-negative bacteria by lactoferrin and lysozyme // J. Clin. Invest. 1991. — Vol. 88. — P. 1080−1091.
  69. Feghali C. and Wright T. Cytokines in acute and chronic inflammatory. // Frontiers in Bioscience 2. 1997. — P. 12−26.
  70. Feghali C.A., Wright T.M. Cytokines in acute and chronic inflammation. // Frontiers in Bioscience. 1997. — Vol.1. — P. 1226.
  71. Gadek J. E, Fells G. A, Zimmerman R.L., et al. Antielastases of the human alveolar structures. // J Clin Invest. 1981. — Vol. 68. — P. 889−898.
  72. Gadek JE, Fells GA, Crystal RG. Cigarette smoking induces functional antiprotese defieciency in the lower respiratory tract of humans. // Science. 1979. — V.206. — P. 1315−6.
  73. Gahr M., Speer C.P., Dameran В., Sawatzki G. Influence of lactoferrin on the function of human polymorphonuclear leukocyte and monocytes // J. Leukocyte Biol. 1991. — Vol. 49, N 5. — P. 427−433.
  74. Ginzberg H.H., Cherapanov V., Dong Q., Cantin A., McCulloch C.A., Shannon P.T., Downey G.P. Neutrophil-mediated epithelial injury during transmigration: role of elastase. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. -2001. Vol.281(3). P. — G705-G717
  75. Groves M. The iolation of a red protein from milk. // J. Amer. Chem. Soc. 1960. — Vol. 82, N 12. — P.3345−3350.
  76. Hoiby N. Inflammation and infection in cystic fibrosis hen or egg? //Eur Respir J. — 2001. — Vol. 17. — P. 4−5.
  77. N., Doring G., Schiots P.O. // Antibiot Chemother. 1987. -Vol. 39.-P. 69−76.
  78. Hoiby N., Frederiksen B. Microbiology of Cystic Fibrosis. Cystic Fibrosis. Second ed/Ed. Hodson M.E.Geddes D. // London. Arnold. -2000.-P. 83−107.
  79. Hoiby N., Koch C. Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis and managements. // Thorax. 1990. — Vol. 45. P. 881−884.
  80. Ionescu A.A., Nixon L.S., Evans W.D., Stone M.D., Lewis-Jenkins V., Chatham M., and Shale D. Bone Density, Body Composition, and Inflammatory Status in Cystic Fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. — Vol. 162. -P.789−794.
  81. Jaattela M. Biologic activities and mechanisms of action of tumor necrosis factor a/cachetin. // Laboratory Investigation. 1991. -Vol. 64.-N. 6.-P. 724−741.
  82. Janoff A. Elastases and emphysema. Current assessment of the protease-antiprotease hypothesis. // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. -Vol. 132.-P. 417−433.
  83. Keatings V., Barnos P. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison between chronic obstructive pulmonary disease, asthma and normal subjects // Am. J. Resp. Crit care Med. 1997. Vol. 155. — P. 449−453.
  84. Khan T. Z., Waganer J.S., Dost Т., Martinez J., Accurso F.J., Riches DWH. Early pulmonary inflammation in infants with cystic fibrosis. // Am J Respir Crit Care Med. 1995. — Vol. 151. — P. 1075−1082.
  85. Klebanoff S.J. Iodination of bacteria: a bactericidal mechanism. // J. Exp. Med.-1967.-Vol. 126.-P. 1063−1078.
  86. Klebanoff S.J. Oxygen metabolites from phagocytes. // Inflammation. Basic principles and clinical correlates. 1992. — P. 541−588.
  87. Klotowski M.C., Bajolek-Laudinat O., Puchelle E. Cellular and molecular mechanisms of bacterial adhesion to respiratory mucosa // Eur. Resp. J. 1993. — Vol.6. — P.903−916.
  88. Kohnlein T, Klein H, Welte T. Alpha-1-Proteinasenihibitor-Mangel // Med. Klin. -1999. V.94. — P.371−6.
  89. Koller D.Y., Gutz M., Elehler L., Urbanck R. Eosinophilic activation in cystic fibrosis. // Thorax. 1994. — Vol. 49. — P. 496 499.
  90. Koller D.Y., Nething I., Otto J, Urbanek R., and Eichler I. Cytokine concentrations in sputum from patients with Cystic Fibrosis and relation to eosinophil activity. // Am J Respir Crit Care Med. -1997. Vol. 155. -P. 1050- 1054.
  91. Konietzko N, Eberhard D, El Beheidy T. Lungenemphyssem bei Alpha-1-Mangel. // Atemw u Lungenkrh. 1991. — V. 17. — P.593−599.
  92. Konstan M., Berger M. Current Understanding of the Inflammatory Process in Cystic Fibrosis: Onset and Etiology. // Pediatric Pulmonology. -1997. Vol.24. — P. 137−42.
  93. Konstan M., Berger M. Infection and inflammation in the lung in cystic fibrosis. In: Davis P., ed. Cystic Fibrosis. // New York: Marcel Dekker. -1993. P. 219−276.
  94. Kuhn R., Rajewsky K., Muller W. Generation and analysis of interleukin-4 deficient mice. // Science. 1991. — Vol. 254. — P. 707−710.
  95. Marguet C., Jouen-Boedes F., Dean T.P., and Warner J.O. Bronchoalveolar Cell Profiles in Children with Asthma, Infantile Wheeze, Chronic Cough, or Cystic Fibrosis // Am. J. Respir.Crit. Care Med.- 1999.-Vol. 159.-P. 1533 1540.
  96. Mathee K., Ciofu O., Strenbrg C. Mucoid conversion of Ps. aeruginosa by hydrogen peroxide: a mechanism for virulence activation in cystic fibrosis lung. // Microbiol. 1999. — Vol. 145. -P. 1349−1357.
  97. McEIvaney N.G., Crystal R.G. Proteases and Lung Injury. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997.
  98. Meyer K.C., Lewandoski J.R., Zimmerman J.J., Nunley D., et al. Human neutrophils elastase and elastase/alphaj -antiprotease complex in cystic fibrosis. // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. — Vol. 144.-P. 580−585.
  99. Meyer K.C., Zimmerman J. Neutrophil mediators, Pseudomonas, and pulmonary dysfunction in cystic fibrosis. // J Lab Clin Med. -1993.-Vol. 121.-P. 654−661.
  100. Miossec P. Interleukin 4. A potential anti-inflammatory agent. // Rev Rheum. 1993.-Vol. 60.-P. 119−124.
  101. Moduilevsky N, Retegui L, Masson P. Comparison of human lactoferrins from milk and neutrophilic leukocytes. // Biochim. J. -1985. Vol. 229, N 2. — P. 353−359.
  102. Montreuil J, Tonnelat J, Mullet S. Preparation et proprietes de la lactosiderophili ne (lactotransferrine) du lait de femme. // Biochim et biophys. acta. 1960. — Vol. 45. — P. 413−421.
  103. Morrison M., Shonbaum G.R. Peroxidase-catalyzed halogenation. // Ann. Rev. Biochem. 1976. — Vol. 45. — P. 861−888.
  104. Mosmann T.R. and Moore K.W. The role IL-10 in crossregulation of Th. and Th 2 responses. // Immunol Today 12. -1991.-P. A49−53.
  105. Muhlebach M.S., Stewart M.W., Leigh M.W., Noah T.L. Quantitation of Inflammatory Responses to Bacteria in Young Cystic Fibrosis and Control Patients. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1999.-Vol. 160.-P. 186−191.
  106. O’Connor C.M., Gaffney K., Keane J., Southey A., Byrne N., O’Mahoney S., and Fitzgerald M. ai protease Inhibitor, elastase activity, and lung disease severity in cystic fibrosis // Am Rev Respir Dis. — 1993. — Vol. 148. — P. 1665−70.
  107. Olsson I., Venge P. The role of the human neutrophils in the inflammatory reaction. // Allergy. 1988. — Vol. 35. — P. 1−13.
  108. Osika E., Cavaitllon J-M., Chadelat K., Boule ML, Fitting C., Tournier G., Clement A. Distinct sputum cytokine prophiles in cystic fibrosis and other chronic inflammatory airway disease // Eur. Resp. J. 1999. — Vol. 14. — P. 339−346.
  109. Pier G.B., Grout M., Zaidi T.S. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator is an epithelial cell receptor for clearance of Pseudomonas aeruginosa from the lung // Proc. Natl. Acad. USA. -1997.-Vol. 94.-P. 12 088−12 093.
  110. Range S.P., Dunster C., Knox A.J., Kelly T. Treatment of pulmonology exacerbation of cystic fibrosis leads to impoved antioxidant status // J. Eur. Resp. J. 1999. — Vol. 13. — P. 560−564.
  111. Regelmann W.E., Siefferman C.M., Herron J.M., Elliott G.R., Clawson C.C., Gray B.H. Sputum peroxidase activity correlates with the severity of lung disease in cystic fibrosis. // Pediatr Pulmonology. 1995. — Vol. 19. — P. 1−9.
  112. Richman-Eisenstat JBY., Jorens PG., Hebert CA., Ueki I., Nadel JA. Interleukin-8: An important chemoattractant in sputum of patients with chronic inflammatory airway diseases. // Am J Physiology. 1993.-Vol. 264.-P. 413 -418.
  113. Saiman L., Prince A. Pseudomonas aeruginosa pili bind to asialoGMl whith is increased on the surface of cystic fibrosis epithelium cells. // J Clin Invest. 1993. — Vol. 92. — P. 1875 -1880.
  114. Salva P. S., Doyle N.A., Graham L., Eigen H., Doerschuk C.M. TNFa, IL-8, Soluble ICAM-1, and neutrophils in sputum of Cystic Fibrosis patients. // Pediatric Pulmonology. 1996. — Vol. 21. — P. 11−19.
  115. Scapini P., Lapinet-Vera J.A., Gasperini S., Calzetti F., Bazzoni F., Cassatella M.A. The neutrophil as a cellular source of chemokines // Immunol. Rev. 2000. — Vol.177. — P. 195−203.
  116. Scheid P., Kempster L., Griesenbach U., Davies J., Dewara., Weber P., Colledge W., Evans M., Geddes D., Alton E. Inflammation in cystic fibrosis airways: relationship to increased bacterial adherence //Eur. Resp. J. -2001. Vol.17. — P. 27−35.
  117. Segal A.W. Componenrs of the microbicidal oxidase of phagocytes. //Biochem. Soc. Trans. 1991. — Vol. 19. — P. 49−50.
  118. Shau H., Kim A., Golub H. Modulation of natural killer and lymphokine activated killer cell cytotoxicity by lactoferrin // J. Leukocyte Biol. — 1992. — Vol. 51. — 343 — 349.
  119. Sibille Y., Marchandise F.-X. Pulmonary immune cells in health and disease: polymorphonuclear neutrophils // Eur. Respir. J. -1993.-Vol.6.-P.1529−1543.
  120. Skov M., Koch C., Reiment C.M., Poulsen L.K. Diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) in cystic fibrosis // Allergy. 2000. — Vol.55. — P.50−58.
  121. Smith A., Redding G., Doershuk C., Goldmann D., Gore E., Hilman В., et al. Sputum changes associated with therapy for endobronchial exacerbation in cystic fibrosis. // J. Pediatric. 1988. -Vol. 112. — P.547−554.
  122. Sorensen M, Sorensen J. The proteins in whey. // C.r. trav. Lab Carlaberg. 1939. — Vol. 23, N1. — P.55−99.
  123. Stockley R.A. Neutrophils and Protease / Antiprotease Imbalance. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999. — Vol. 160. — P. 49−52.
  124. Stockley R.A. Neutrophils and the Pathogenesis of COPD // Chest.-2002.-Vol. 121.-P. 151−155.
  125. Sznajder J. I., Flaiman A., Hall J.B., et al. Increased hydrogen peroxide in the expired breath of patients with acute hypoxemic respiratory failure. // Chest. 1989. — Vol. 96. — P. 606−612.
  126. Tang H., Kays M., Prince A. The role of pili in the development of acute Pseudomonas aeruginosa respiratory tract infection of the neonatal mouse. // Infect Immun. 1995. — Vol. 63. — P. 1278 -1285.
  127. Terada L.S., Johansen K., Nowbar S., Vasil A., Vasil M. Pseudamonus aeruginosa Hemolytic Phospholipase С suppresses neutrophil respiratory burst activity // Infection and Immunology. -1999. Vol.67. — P. 2371−2376.
  128. Thomson A. The Cytokine Handbook. // Academic Press. London. 1992.-P. 418.
  129. Tsang K.W., Chan K-n., Ho P-l., Zheng L., Ooi G.C., Ho J.C., Lam W-k. Sputum Elastase in Steady-State
  130. Verlingus C., Ferec C., Kapranov N. et al. // Human Mutation. -1995. -Vol.2. P.205−9.
  131. Weinberg E.D. Iron withholding: a defnce against infection and neoplasia// Phys. Revs. 1984. — Vol. 64. — P. 65 — 102.
  132. Weiss J., Muell K., Victor M., Elsbach P. Oxygen-independent intracellular and oxygen-dependent extracellular killing E. colli S15 by human leukocytes. // J. Clin. Invest. 1985. — Vol. 76. — P. 206 212.
  133. Weiss S. Engl.J. Med. Tissue destruction by neutrophils. // N. Engl. J Med. 1989. — Vol. 320. — P. 365−375.
  134. Winnie G.B., Cowan R. Respiratory tract colonization with Ps. aeruginosa in cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. 1991. — Vol. 10.-P. 92−100.
  135. Witko-Sarsat V., Delacourt C., Rabier D., Bardet J., Nguyen A., Latscha-Deschamps B. Neutrophil derived long-lived oxidant in cystic fibrosis sputum // Am. J. Resp. Crit care Med. 1995. -Vol.152. — P. 1910−1916.
  136. Wolter J.M., Rodwell R.L., Bowler S.D., McCormack J.G. Cytokines and inflammatory mediators do not indicate acute infection in cystic fibrosis. // Clin Diag Lab Immunology. 1999. -Vol. 6.-P. 260−265.
  137. Worlitzsch D, Herberth G, Ulrich M, Dorind G. Catalase, myeloperoxidase and hydrogen peroxide in cystic fibrosis. // Eur Respir J. -1998, — Vol. 11. P. 377−383.
  138. Yu H., Head N.E. Persistent infections and immunity in cystic fibrosis. // Biosci. 2002. — Febl- 7. — P. 442 — 457.
  139. Zar H.L.S., Quittell L., Prince A. Binding of Pseudomonas aeruginosa to respiratory epithelial cells from patients with various mutations in the cystic fibrosis transmembrane regglator // J Pediatr. -1995.-Vol. 126.-P. 230−233.
  140. Zimmerman G.A., Prescott S.M., Mclntype T.M. Platelet-activating factor. In: Gallin JL, Goldstein IM., Snyderman R, editors. Inflammation: basic principles and clinical correlates // New York: Raven Press. 1992. — P. 149−176.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!