Иммуносупрессоры и трансплантация периферических стволовых клеток крови в лечении больных рассеяным склерозом

Актуальность проблемы.

Рассеянный склероз (PC) — это широко распространенное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое поражает преимущественно лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводит, на определенной стадии своего развития, к инвалидизации. Болезнь хроническая, в большинстве случаев прогрессирующая, непредсказуемая в течении. В настоящее время неизлечимая (Барбас И.М., Скоромец A.A., 2003; Гусев Е. И., Бойко А. Н., 2001; Столяров И. Д. 2002; Шмидт Т. Е. 2003). В последние годы отмечается рост показателей заболеваемости PC, что связано не только с усовершенствованием методов диагностики, но и с абсолютным ростом числа заболевших (Гусев Е.И., Бойко А. Н., 2001; Штидт Т. Е., 2003).

В настоящее время, по разным подсчетам, в мире насчитывается около 3 млн. человек больных PC, в Европе — около 450 тыс. (Шмидт Т.Е., 2003). По показателю распространенности Россия входит в зону высокого и среднего риска заболевания и составляет более 30−50 человек на 100 тыс. населения (Столяров И.Д., 2002; Тотолян H.A., 2004; Шмидт Т. Е., 2003), что составляет более 200 тыс. больных (Барбас И.М., Скоромец A.A., 2003). В настоящее время в Санкт-Петербурге насчитывается около 22 тыс. человек, страдающих рассеянным склерозом (Барбас И.М., Скоромец A.A., 2000).

По распространенности среди неврологических заболеваний ЦНС PC занимает четвертое место после острых нарушений мозгового кровообращения, эпилепсии и паркинсонизма, а в молодом возрасте — второе место после эпилепсии (Столяров И.Д., 2002).

Известно, что при PC по мере прогрессирования заболевания существенно ухудшается качество жизни пациента. По данным крупного исследования, проведенного в 1998 г. в США, через 10 лет до 50% больных PC имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет — более 50% имеют трудности в самостоятельном передвижении, а при длительности PC более 20 лет — проблемы в самообслуживании (Гусев Е.И., Бойко А. Н., 2001).

Основным постулатом, определяющим цель лечения при PC, является сохранение и восстановление качества жизни больного. Качество жизни — интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанная на его субъективном восприятии (Бабенко JI.A., 2005; Малкова H.A., 2005; Новик A.A., 2002; Яушева М. В., 2004; Novik A.A., 2001). Исследование показателей качества жизни позволяет комплексно оценить различные аспекты функционирования больного, его физическое, психологическое и социальное благополучие, уровень его социальной адаптации, а также их динамические изменения в связи с течением заболевания/патологического процесса и/или положительного влияния терапии.

Затраты, связанные с PC, в Великобритании ежегодно составляют 1,2 млрд. фунтов стерлингов, из которых 150 млн. приходится непосредственно на медицинскую помощь, а 300 млн. — на социальную поддержку. В США средние затраты на одного больного в год составляют 34 тыс. долларов. Эти данные приходятся без учета дорогостоящих средств превентивной терапии (Шмидт Т.Е., 2003). PC ложится тяжким физическим, психологическим, социальным и финансовым бременем на людей, страдающих этим заболеванием, на их родных, близких, ухаживающих за больными, а также на тех, кто имеет отношение к лечению этой болезни (Томсон Ал.Дж., 1997).

Учитывая представленные выше данные (эпидемиология PC, социальный, психологический и экономический груз, который накладывает болезнь на общество) остро встает вопрос о терапии PC. Немногим более 20 лет назад считалось, что в обозримом будущем нет перспектив для сколь-нибудь успешного лечения, PC. Хотя радикальное излечение PC и сейчас невозможно, к настоящему времени уже предложены достаточно эффективные способы терапии, позволяющие во многих случаях в значительной степени влиять на течение заболевания (Шмидт Т.Е., 2003).

Сегодня одними из ведущих методов терапии, модулирующих течение заболевания, по праву считаются препараты интерферона и Глатирамера ацетат, а так же большой интерес вызывает использование цитостатического препарата Митоксантрона и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в лечении больных РС. Доказательство эффективности новых терапевтических подходов, выработка показаний для каждого метода лечения, с учетом его воздействия на патологическую цепочку болезни, а так же сравнение новой терапевтической тактики с золотым стандартом в лечении РС представляется своевременной и обоснованной проблемой современной медицины.

Цель исследования: Сопоставить результаты иммуносупрессивных методов терапии (лечение Митоксантроном и трансплантацию периферических стволовых клеток крови) и применения Бетаферона в лечении больных рассеянным склерозом, с целью более дифференцированного терапевтического подхода в дальнейшем.

Задачи исследования:

1. По результатам многостороннего исследования (клиническая картина, данные нейровизуализационных методов исследования, показателей качества жизни) провести оценку эффективности применения трансплантации периферических стволовых клеток крови и терапии Миоксантроном при рассеянном склерозе.

2. Оценить безопасность применения трансплантации периферических стволовых клеток крови и терапии Миоксантроном в лечении больных рассеянным склерозом.

3. Сравнить эффективность исследуемых методов терапии при различных типах течения рассеянного склероза, на основе полученных данных предложить рекомендации для дифференцированной лечебной тактики.

4. Определить возможное влияние различных факторов анамнеза I длительности заболевания,, степени инвалидизации, ответ на предшествующую терапию) на эффективность трансплантации периферических стволовых клеток крови и терапии Митоксантроном.

5. Сравнить эффективность исследуемых методов терапии с результатами применения Бетаферона при рассеянном склерозе.

6. Исследовать в динамике изменения иммунной системы, происходящие после трансплантации периферических стволовых клеток и терапии Митоксантроном.

7. Сопоставить данные клинической картины с результатами исследования качества жизни для возможного выявления более чувствительного метода оценки эффективности проводимой терапии.

Научная новизна.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности ТПСКК и терапии Митоксантроном с результатами лечения Бетафероном в группах больных РС. Предложена оптимизация процедуры проведения, ТПСКК. Выполнена оценка динамики иммунологических показателей крови и ликвора у больных РС при различной терапевтической тактике.

Практическая значимость работы.

Проведенное исследование доказало эффективность применения ТПСКК и терапии Митоксантроном в лечении больных РС, в том числе и при прогредиентных типах течения заболевания. Полученные результаты позволяют рекомендовать исследуемые методы терапии категории пациентов, резистентных к «стандартному» лечению.

Предложены рекомендации, позволяющие снизить/предотвратить развитие побочных эффектов и осложнений, обусловленных ТПСКК и терапией Митоксантроном.

Положения, выносимые на защиту:

1. ТПСКК и терапия Митоксантроном эффективны при PC.

2. Исследуемые методы терапии эффективны при прогредиентных типах течения заболевания, в том числе при ППРС.

3. Полученные клинические данные подтверждаются результатами нейровизуализационных методов исследования и изучением показателей качества жизни.

4. ТПСКК и терапия Митоксантроном снижают напряженность аутоиммунного воспалительного процесса в ЦНС.

Апробация и реализация результатов работы.

Полученные результаты предоставляются в базу данных European Group for Blood MaiTow Transplantation (EBMT), показатели качества жизни включены в базу данных Межнационального центра исследования качества жизни.

Результаты исследования и основные положения работы доложены и обсуждены на международных конференциях: XVI. Meeting Wilsede j.

Germany, Wilsede, 2005) и 32 Annual Meeting of the European Group for Blood Marrow Transplantation (Germany, Hamburg, 2006).

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ. Практические рекомендации работы нашли применение в клинике трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических указаний и списка литературы. Работа изложена на 176 страницах машинописного текста, иллюстрирована 38 таблицей и 78 рисунками. Указатель литературы содержит 131 источник, из них отечественных 51 и 80 иностранных.

160 Выводы.

1. По данным клинической картины заболевания, результатам нейровизуализационных методов исследования и показателей качества жизни подтверждена эффективность трансплантации периферических стволовых клеток крови/терапии Митоксантроном при рассеянном склерозе.

2. Трансплантация периферических стволовых клеток крови и терапия Митоксантроном являются безопасным методами лечения больных рассеянным склерозом.

3. Возможна стабилизация заболевания или уменьшение неврологического дефицита у больных с прогредиентным течением рассеянного склероза, в том числе при первично-прогредиентном рассеянном склерозе.

4. Доказано существование отрицательных корреляций между выраженностью неврологического дефицита и возможным положительным ответом на трансплантацию периферических стволовых клеток крови, длительностью заболевания и возможным положительным ответом на трансплантацию периферических стволовых клеток крови.

5. Показана большая эффективность при трансплантации периферических стволовых клеток крови/терапии Митоксантроном по сравнению с терапией Бетафероном больных рассеянным склерозом.

6. Трансплантация периферических стволовых клеток крови и терапия Митоксантроном снижают активность аутоиммунного воспалительного процесса в центральной нервной системе.

7. Трансплантация периферических стволовых клеток крови и терапия Митоксантроном улучшают показатели качества жизни больных даже при стабилизации EDSS.

Практические рекомендации.

1. Использование трансплантации периферических стволовых клеток крови или лечение Митоксантроном в качестве терапии первой линии в лечении больных с первично-прогредиентным рассеянным склерозом, а при резистентности к стандартной терапии или наличии противопоказаний к ней, и у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим или вторично-прогредиентным рассеянным склерозом, при отсутствии противопоказаний со стороны других органов и систем.

2. Проведение афереза периферических стволовых клеток крови во время ремиссии (подтвержденной МРТ с контрастным усилением).

3. При терапии Митоксантроном обязательно проводить мониторинг фракции выброса левого желудочка перед каждым курсом химиотерапии и контролировать показатели периферической крови на 5−7 день после введения цитостатика для предотвращения развития возможных осложнений.