Интравитреальное введение кеналога в лечении макулярного отека при диабетической ретинопатии

Актуальность темы

.

В настоящее время сахарный диабет (СД) является одной из главных медико-социальных проблем во всем мире, что объясняется непрерывным увеличением числа больных сахарным диабетом. По распространенности и социальной значимости СД занимает третье место после сердечнососудистых и онкологических заболеваний. Количество больных сахарным диабетом во всем мире составляет более 130 млн. человек, в России — более 8 млн. человек (по данным обращаемости) [1, 12, 13, 14, 153, 212].

Диабетическая ретинопатия (ДР) является наиболее тяжелым проявлением сахарного диабета и наряду с возрастной макулярной дегенерацией, глаукомой, катарактой и осложненной миопией относится к основным причинам потери зрения. В возрастной группе до 50 лет среди причин слепоты диабетическая ретинопатия занимает первое место. В целом, при длительности сахарного диабета более 15 лет, примерно 10% пациентов являются слабовидящими и 2% - слепыми. 6, 14, 35, 43, 153, 176, 187].

Как известно, у пациентов с СД 1 типа потеря зрения обусловлена в основном осложнениями пролиферативной ДР — рецидивирующими кровоизлияниями в стекловидное тело, вторичной глаукомой и отслойкой сетчатки, в то время как при СД 2 типа снижение остроты зрения связано преимущественно с развитием макулярного отека (МО) [116, 134, 177, 190]. В среднем, МО развивается приблизительно у 10% всех пациентов с ДР. При длительности диабета более 20 лет частота возникновения МО составляет 29% и 28% соответственно у пациентов с ранним и поздним началом заболевания [169].

Развитие МО также коррелирует с тяжестью ДР. МО встречается у 2% пациентов в группе с ранним началом диабета и 6% - в группе с поздним началом при непролиферативной ретинопатиисоответственно 20% и 63% у пациентов с препролиферативной- 70% и 74% - у пациентов с пролиферативной ДР [169, 187].

Характеристика МО долгое время основывалась на данных биомикроскопического и офтальмоскопического исследования. Появление в офтальмологии нового неинвазивного метода с высокой разрешающей способностью — оптической когерентной томографии — сделало возможным объективную оценку выраженности МО. Метод позволяет количественно оценить МО, измерив толщину среза сетчатки, визуализировать интраретинальные кисты, выявить на томограммах субклиническую серозную отслойку нейроэпителия, что открывает новые возможности для диагностики, документации динамического наблюдения и оценки эффективности лечения МО [81, 82, 116, 123, 221].

Лечению МО были посвящены многочисленные рандомизированные контролируемые исследования [128, 129, 130, 133, 145, 181]. Основным из них является исследование ETDRS, которое показало, что фотокоагуляция клинически значимого МО позволяет замедлить снижение остроты зрения у 50% пациентов, однако редко и незначительно улучшает (3%). Полученные результаты усилили интерес к поиску новых методов лечения этой патологии. Одним из решений явилось внедрение в клиническую практику витрэктомии [180, 218]. Однако, как известно, хирургические вмешательства, в частности, витрэктомия, сопряжены с определенным риском осложнений, а следовательно, очевидна необходимость дальнейшего поиска новых безопасных эффективных методов лечения МО у пациентов с ДР.

Экспериментальные работы [91, 158, 119, 232] продемонстрировали положительный эффект от интравитреального введения кортикостероидов при лечении пролиферативной витреоретинопатии, ретинальной и хориоидальной неоваскуляризации в эксперименте, что и послужило основанием для применения препаратов этой группы в клинической практике.

При изучении ретинальной токсичности высоких доз кеналога в исследованиях in vivo на животных и на культурах тканей сетчатки человека было показано его первичное воздействие на фоторецепторы, ретинальный пигментный эпителий (РПЭ) и астроглиальные клетки сетчатки [194, 255], на морфологию микроглии [211]. В исследованиях Yeung Chi Kong и соавторов [255], которые сравнивали цитотоксический эффект этого глюкокортикоида на культурах клеток РПЭ человека и астроглии, была установлена существенно большая токсичность триамцинолона для астроцитов сетчатки. Однако во всех исследованиях подчеркивается, что механизмы цитотоксического влияния кеналога на клетки сетчатки и выраженность эффекта в значительной степени зависят от дозы и более того, эта зависимость токсичности препарата от дозы различна для разных клеточных типов сетчатки.

С другой стороны, интравитреальная инъекция кеналога в дозе 6 и 8 мг при отсутствии клинических и гистопатологических признаков токсичности приводила к временным изменениям электрогенеза сетчатки здоровых кроликов [257, 55]. Характер этих изменений позволил авторам предположить, что эффекты кеналога первично опосредуются через его влияние на функцию фоторецепторов и клеток Мюллера. Относительно более высокая их чувствительность к кеналогу по сравнению с другими ретинальными структурами, по-видимому, определяет тот факт, что не только токсическое, но и свое полезное, терапевтическое влияние на ткани глаза кеналог осуществляет, вмешиваясь, прежде всего, в функцию фоторецепторов сетчатки и глиальных клеток Мюллера.

Это предположение косвенно подтверждается тем, что триамцинолон снижает экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), одновременно редуцируя диффузный макулярный отек у больных диабетической ретинопатией [107, 191]. VEGF является фактором развития неоваскуляризации и повышения проницаемости сосудов. Известно также, что этот фактор роста продуцируется глиальными клетками Мюллера [90,230], что делает логичным предположение о первичном вовлечении мюллеровской глии в эффекты триамцинолона, в частности, при лечении диабетического макулярного отека.

Цель работы.

Изучение влияния интравитреального введения кеналога на морфо-функциональное состояние сетчатки и специфику изменения ретинального электрогенеза у пациентов с МО на фоне ДР.

Задачи исследования.

1.Провести корреляцию данных оптической когерентной томографии, флюоресцентной ангиографии, биомикроскопиии и электроретинографии у пациентов с ДР для получения новых морфо-функциональных признаков МО.

2.Изучить эффективность однократного интравитреального введения кеналога в дозе 4 мг для резорбции МО отека при ДР на основании данных оптической когерентной томографии.

3.Исследовать влияние интравитреальной инъекции кеналога на зрительные функции у пациентов с МО на фоне ДР.

4.Оценить специфику изменения электрогенеза сетчатки при введении кеналога в стекловидное тело у пациентов с МО на фоне ДР.

5.Разработать рекомендации для проведения инъекций кеналога в стекловидное тело у пациентов с ДР.

Научная новизна.

Получены новые данные о характере электрогенеза сетчатки у пациентов с диффузным МО на фоне ДР на основании клинико-функционального комплекса исследований, включающего оптическую когерентную томографию, флюоресцентную ангиографию и оригинальные электроретинографические методики.

Установлено, что при диффузном диабетическом кистовидном МО с отслойкой нейроэпителия отечный компонент сочетается со значительным снижением функциональной активности ретинальных нейронов и глиальных клеток Мюллера. Характерным признаком диффузного диабетического кистевидного МО является резкая гиперреакция клеток Мюллера центральной области сетчатки, выявляемая по супернормальным значениям центрального индекса Кц. Имеется прямая корреляция значений Кц, рассчитанного по отношению амплитуд макулярной ЭРГ и РЭРГ на 40 Гц, и степени отклонения от нормы толщины макулы по данным оптической когерентной томографии.

Изучено влияние кеналога при интравитреальном введении на морфофункциональное состояние сетчатки, выявившее особенности действия препарата на ретинальный электрогенез. Динамика ретинального электрогенеза свидетельствует о влиянии интравитреального кеналога на функцию фоторецепторов, биполярных клеток и глиальных клеток Мюллера. Наиболее выраженный положительный эффект установлен для функциональной активности биполяров и клеток Мюллера в центральной зоне и на периферии сетчатки.

Фоторецепторы являются наиболее «уязвимыми» структурными элементами сетчатки при воздействии кеналога. Функция фоторецепторов (и амплитуда а-волны) может временно угнетаться после инъекции препарата. Тенденции изменений а-волны ЭРГ четко соответствуют динамике толщины сетчатки по данным оптической когерентной томографии. Чем раньше и значительнее уменьшается толщина сетчатки в макулярной области на оптических томограммах, тем более благоприята динамика функции фоторецепторов на введение кеналога в стекловидное тело.

Практическая значимость.

Предложен способ лечения МО на фоне ДР — интравитреальное введение в стекловидное тело 4 мг кеналога (триамцинолона ацетонида), позволяющий добиться высокой внутриглазной концентрации стероидов, избежав нежелательных системных побочных явлений.

Выявлено положительное влияние однократного интравитреального введения 4 мг кеналога на морфо-функциональное состояние сетчатки по данным оптической когерентной томографии, флюоресцентной ангиографии, электроретинографии.

Установлена роль электроретинографических исследований в оценке эффективности лечения диабетического МО интреавитреальным введением кеналога. Показано, что на фоне положительной динамики глиального индекса и ритмических ответов сетчатки, амплитуда а-волны временно снижается у пациентов с медленными позитивными морфологическими изменениями, практически не изменяется при средней их динамике и возрастает при резком положительном эффекте по данным оптической когерентной томографии.

Положения, выносимые на защиту.

На основе корреляции данных оптической когерентной томографии, флюоресцентной ангиографиии, современных оригинальных электроретинографических методов исследования представлена комплексная характеристика МО на фоне ДР. Диффузный диабетический кистовидный МО характеризуется резкой гиперреакцией клеток Мюллера макулярной области, выявляемой по супернормальным значениям центрального индекса Кц, и прямой корреляцией значений Кц и степени отклонения от нормы толщины макулы по данным оптической когерентной томографии.

Выявлена эффективность интравитреального введения 4 мг кеналога (триамцинолона ацетонида) в лечении МО, выражающаяся в достоверном уменьшении толщины сетчатки, достоверном повышениии остроты зрения, улучшении функциональной активности биполярных клеток и клеток Мюллера в макулярной зоне и периферической сетчатке у пациентов с ДР. Тенденции изменений а-волны ЭРГ (и функции фоторецепторов) строго соответствуют динамике толщины сетчатки по данным оптической когерентной томографии.

Апробация.

Результаты исследования доложены на VIII съезде офтальмологов России (Москва, 2005 г), Всероссийском научном форуме «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2005 г), межотделенческой конференции ФГУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Росздрава (2006 г).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, 1 — в Европейском издании.

Внедрение в практику.

Результаты исследований внедрены в клиническую практику отделения патологии сетчатки и зрительного нерва МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца. Материалы диссертации включены в программу лекций на декадниках отдела патологии сетчатки и зрительного нерва ФГУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Росздрава.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 138 страницах, состоит из введения, главы-обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, 2-х глав собственных исследований, главы-обсуждения результатов, клинических примеров, выводов и практических рекомендаций. Библиография включает 86 отечественных и 172 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 20 рисунками.

Выводы.

1. На основании клинико-функционального комплекса исследований, включающего оптическую когерентную томографию, флюоресцентную ангиографию и оригинальные электроретинографические методики, получены новые данные о характере электрогенеза сетчатки у пациентов с диффузным МО на фоне ДР. Особенностью сочетания диффузного диабетического кистовидного МО с макулярной серозной отслойкой нейроэпителия является значительное снижение функциональной активности ретинальных нейронов и глиальных клеток Мюллера.

2. Характерным признаком диффузного диабетического кистовидного МО является резкая гиперреакция клеток Мюллера центральной области сетчатки, выявляемая по супернормальным значениям центрального индекса Кц. Имеется прямая корреляция значений Кц, рассчитанного по отношению амплитуд макулярной ЭРГ и РЭРГ на 40 Гц, и степени отклонения от нормы толщины макулы по данным ОКТ.

3. Интравитреальное введение кеналога позволяет добиться высокой внутриглазной концентрации стероидов, избежав системных побочных эффектов, что особенно актуально для больных СД.

4. Интравитреальное введение кеналога достоверно уменьшает толщину сетчатки и позволяет добиться хорошего морфологического результата у пациентов с МО, что подтверждено данными оптической когерентной томографии.

5. Косвенная оценка фармакодинамики триамцинолона ацетонида (кеналога) по данным ОКТ позволила представить 3-х-фазную кривую действия препарата, состоящую из быстрого действия (быстрое значительное уменьшение толщины макулы — ТМ), устойчивого действия (медленное уменьшение или сохранение постоянной ТМ), ослабление действия (тенденция к увеличению толщины макулы, рецидивирование отека).

6. Повышение внутриглазного давления после интравитреального введения кеналога отмечалось у 5 пациентов, и у всех было купировано гипотензивной терапией (азопт 2 раза в сутки).

7. Инсталляции 0,1% дексаметазона 3 раза в день в течение 1 месяца могут служить тест-контролем глазной гипертензии, вызываемой кортикостероидами, и должны проводиться всем пациентам до принятия решения об интравитреальном введении кеналога.

8. Интравитреальное введение кеналога достоверно повышает остроту зрения и улучшает электрогенез сетчатки. Динамика зрительных функций зависит от длительности существования макулярного отека и наличия в анамнезе лазерной фотокоагуляции сетчатки.

9. Наиболее выраженный положительный эффект при лечении макулярного отека у больных ППДР установлен для функциональной активности биполяров и клеток Мюллера в центральной зоне и на периферии сетчатки.

10. Фоторецепторы являются наиболее «уязвимыми» структурными элементами сетчатки при воздействии кеналога. Функция фоторецепторов (и амплитуда а-волны) может временно угнетаться после инъекции препарата. Тенденции изменений а-волны ЭРГ четко соответствуют динамике толщины сетчатки по данным ОКТ. Чем раньше и значительнее уменьшается толщина сетчатки в макулярной области на оптических томограммах, тем более благоприята динамика функции фоторецепторов на введение кеналога в стекловидное тело.

Практические рекомендации.

1. Интравитреальное введние кеналога следует предлагать пациентам с МО отеком на фоне ДР, соответствующим следующим критериям: толщина сетчатки более 350 мкм без витреомакулярной тракции, генерализованным нарушением гематоретинального барьера с отсутствием в анамнезе глаукомы и глазной гипертензии.

2. Кеналог вводится в стекловидное тело через конъюнктиву тонкой иглой в 4 мм от лимба на 6 часах в количестве 4 мг (0,1 мл). С целью соблюдения правил асептикиантисептики интравитреальная инъекция кеналога должна проводиться в условиях операционной.

3. Пациентам до принятия решения об интравитреальном введении кеналога следует проводить инсталляции 0,1% дексаметазона 3 раза в день в течение 1 месяца. Предложенная методика служит тест-контролем глазной гипертензии, вызываемой кортикостероидами.

4. Проведение комплексного обследования, включающего, помимо стандартного офтальмологического, данных ангиографии глазного дна с флюоресцеином, оптической когерентной томографии и электроретинографии, позволяет выявить показания и ограничения к интравитреачьному введению кеналога, а также оценить индивидуальную эффективность данной методики лечения МО у пациентов с ДР.

5. При выполнении электроретинографии, для оценки эффективности лечения диабетического МО интреавитреальным кеналогом особое внимание следует уделять динамике а-волны ЭРГ и глиальных индексов Кц и Кг, характеризующих локальную и интегральную активность клеток Мюллера.