Клинико-фармакологическое обоснование применения метаболически активных препаратов для подготовки беременных к родам

Актуальность темы

исследования.

Подготовка беременных к родам в современных условиях приобретает еще большее значение, чем раньше, так как, по мнению В. ИКулакова / 2002/ в условиях низкое рождаемости в России благополучный исход каждой беременности является важнейшей задачей, как акушеров-гинекологов, так и неонатологов, т. е. акушерство все более приобретает перинатальный характер. Наиболее актуальными задачами в этом направлении являются подготовка женщин к беременности и родам и рациональное родоразрешение. Н. И. Кулаков /2002/ указывает, что необходимость подготовки женщин к беременности обусловлена рядом факторов. Прежде всего, тем, что растет заболеваемость девочек-подростков /уровень ее на 1015% выше, чем у юношей/. Ведущими в этом возрасте являются воспалительные заболевания, в том числе хронического характера, эндометриоз, нарушение менструального цикла. При этом гинекологическая заболеваемость подростков нарастает на фоне увеличения соматической патологии и социально значимых болезней.

Негативные тенденции в состоянии здоровья беременных женщин и новорожденных приняли устойчивый характер. У беременных женщин возрастает число анемий /43,9%/, гестозов /21,4%/, патологии сердечнососудистой системы и почек /в 1,5 раза/. Нормальные роды составляют 31,1%. Более половины новорожденных выписываются больными из акушерского стационара. Все указанное диктует необходимость обследования и соответствующей подготовки женщин к беременности, так и к родам /В.И. Кулаков, 2002, 2004/.

Одной из проблем перинатального акушерства является интенсивное наблюдение во время беременности и родов, при этом особое место занимает подготовка к беременности /периконцепционная профилактика/.

Готовность организма женщины к родам определяется появлением структурных и функциональных изменений, наступающих перед родами в матке. Наиболее ясное представление о степени готовности к родам дает тщательная пальпаторная оценка зрелости шейки матки /Г.Г.Хечинашвили и соавт., 1982; Е. А. Чернуха, 2003/. При принятии решения о завершении беременности наиболее важным показателем, определяющим ход последующих событий, является степень зрелости матки. «Незрелая шейка /не готовая к родам/ не способна к адекватному раскрытию в ответ на сокращения матки. Определение степени зрелости шейки матки в высшей степени субъективно, и даже опытные специалисты могут давать различные заключения относительно ее зрелости. Для более объективного заключения о степени зрелости шейки матки разработано несколько оценочных балльных систем /проф. Г. Г. Хечинашвили, шкала Бишопа и др./. Считается, что степень раскрытия шейки матки имеет гораздо большее значение по сравнению с количеством баллов по остальным параметрам /длина шейки матки, открытие наружного зева, консистенция шейки матки, расположение шейки матки по отношению к оси таза и место нахождения предлежащей части плода./ М. Энкин и соавт., 2003/.

Попытка родовозбуждения при незрелой шейке матки приводит к высокому уровню отсутствия эффекта родовозбуждения, затяжным родам, высокому уровню оперативного родоразрешения и к другим осложнениям, включающим инфекционные осложнения, хориоамнионит, а также развитие гипертонуса матки и другим побочным явлениям, связанных с применением окситоцина /М.Энкин и соавт. 2003/.

Особенно большое значение это приобретает у беременных высокого риска по развитию аномалий родовой деятельности или при досрочном прерывании беременности. Поэтому оптимальным вариантом является создание условий для развития спонтанной родовой деятельности./Е.Т.Михайленко, М. Я. Чернуха,/1988г/.

Несмотря на то, что в последние годы разработаны новые методы медикаментозного и немедикаментозного воздействия с целью ускоренного формирования готовности организма женщины к родам /применение простагландиновых гелей, антигестагенов, иглорефлексотерапии и др./ проблема эффективной подготовки к родам представляется далеко не решенной. Именно поэтому вопросы предродовой подготовки, играющей большую роль в снижении перинатальной и материнской заболеваемости, представляются весьма актуальными / Ю. Л. Волков, 1989; Н. Д. Гаспарян, 2002; Новикова С. Б., Петрухин В. А., Титченко Л. И., Левашова И. И., 2002 и пр./.

В патогенезе нарушений сократительной деятельности матки ведущую роль, особенно при развитии слабости родовой деятельности, отводят биохимическим процессам в самой матке, необходимый уровень которых обеспечивает нервные и гуморальные факторы /Е.Т.Михайленко, М. Д. Курский, В. В. Чуб, 1980/.

На развитие регулярной родовой деятельности влияют многие факторы, а именно: биологическая готовность организма накануне родов, гормональный гомеостаз, состояние плода, концентрация эндогенных простагландинов и утеротоников в крови и чувствительность миометрия к ним.

Важным также является энергетический обмен в миометрии при беременности и в родах. Энергия для сокращения и расслабления мышц в основном обеспечивается АТФ. Регуляция тонуса гладких мышц имеет свои закономерности и осуществляется взаимодействием сигнал проводящих систем /ионы кальция, которые регулируют реакции в гладкомышечных клетках по типу синергизма антагонизма /В.В.Абрамченко, 1991; A.B. Михайлов, 1999; И. С. Сидорова, 2000; Г. А. Савицкий, А. Г. Савицкий 2003 и др./.

Активация клеток миометрия через последовательную цепь процессов вызывает повышение внутрисосудистой концентрации кальция и образование актомиозина, что приводит к сокращению гладкомышечных волокон. Расслабление миометрия также осуществляется за счет сложного биохимического процесса, одним из аспектов которого является удаление избытка Ca 2+ из клетки посредством обмена между натрием и кальцием / Г. Э. Райс, и соавт., 1999; Covacs, Kronenberg, 1997/.

В механизме сокращения гладкомышечной мускулатуры гладкомышечные клетки сокращаются, используя тот же механизм, что и скелетные мышцы — скольжение актиновых и миозиновых филаментов. Однако эти клетки значительно отличаются по своему строению и функциям. В отличие от сердечной и скелетной мускулатуры, гладкая мышца: не имеет поперечно-полосатой исчерченности, отвечает за сокращение кровеносных сосудов, пищеварительного тракта, матки и дыхательных путей состоит из удлиненных, веретенообразных клеток, содержащих актин и миозин-П.

В гладкомышечных клетках филаменты неплотно уложены вдоль длинной оси клетки. Кроме того, гладкомышечные клетки соединяются с плазматической мембраной в особых дисковидных контактах, называемых плотными тельцами /Фаллер Д.М., Шилдс Д., 2003/. Предполагается, что промежуточные филаменты и плотные тельца гладкомышечных клеток, содержащие а-актинин, выполняют то же, что и г диски поперечнополосатых мышц. Пучки актиновых и миозиновых филаментов одним концом прикреплены к плотным тельцам плазматической мембраны, а другим концом — к промежуточным филаментам. В отличие от поперечнополосатых мышц, гладкие мышцы сокращаются без участия тропонин-тропомиозинового комплекса, хотя сокращение также запускается ионами Са 2+. Повышение концентрации ионов Са2+ в гладкомышечных клетках опосредуется кальций — связывающим белком — кальмодулином, и активирует киназу легкой цепи миозина, которая в свою очередь фосфорилирует одну из двух легких цепей миозина. При фосфорилировании головной домен миозина связывается с актином, что инициирует сокращение /Фаллер Д.Р., Шилдс Д., 2003/.

С учетом концепций энергетического дефицита и нарушенной функции митохондрий в патогенезе аномалий родовой деятельности /Б.Б.Абрамченко, 2000/, современное акушерство располагает рядом методов воздействия на дефицит энергии на клеточном уровне с целью профилактики аномалий родовой деятельности и подготовки, беременных к родам. Одним из перспективных препаратов в этом направлении является, по-видимому, актовегин, который влияет на процессы внутриклеточного метаболизма, что увеличивает энергетический потенциал клетки. Под действием актовегина в клетке повышается обмен высокоэнергетических фосфатов/АТФ/- активируются ферменты окислительного фосфорилированияповышается активность кислой фосфатазы и лизосомальная активность клеткиповышается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белковувеличивается приток ионов калия в клетку, происходит активация калий зависимых ферментов: катал аз, сахараз, глюкозидазускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза-лактата и в-гидроксибутирата /Б.Нордвик, 1997; И. Е. Гридчик и соавт., 1997; Г. Л. Громыко, 1997/.

Вышеизложенные предпосылки являются, очевидно, основанием к использованию метаболически активных препаратов для подготовки беременных к родам высокого риска по развитию аномалий родовой деятельности с учетом концепции энергетического дефицита и нарушенной функции митохондрий в патогенезе аномалий родовой деятельности.

—————Цель настоящей работы ~.

Изучить эффективность подготовки беременных к родам метаболически активными препаратами при отсутствии биологической готовности к родам у беременных группы риска по развитию аномалий родовой деятельности.

Задачи исследования.

1. Экспериментально, в опытах на животных /беременных крысах/, изучить влияние актовегина на сократительную активность миометрия.

2.Изучить клиническое течение беременности и родов у беременных, подготовленных актовегином при отсутствии биологической готовности к родам.

3. Оценить влияние актовегина на сократительную активность миометрия и состояние плода, в том числе по данным кардиотокографии, ультразвукового исследования и допплерометрии.

4. Разработать методику подготовки беременных к родам актовегином, угрожаемых по развитию аномалий родовой деятельности.

Научная новизна и значимость работы Впервые разработана система применения метаболически активных препаратов для подготовки беременных к родам с учетом концепции энергетического дефицита клеток миометрия у данного контингента беременных женщин.

Практическое значение работы Разработаны методы подготовки беременных к родам метаболически активными препаратами в группе беременных высокого риска по развитию аномалий родовой деятельности.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Разработаны и внедрены две методики подготовки беременных к родам метаболически активными препаратами в группе высокого риска по развитию аномалий родовой деятельности.

2. Представлено клинико-экспериментальное обоснование применения метаболически активных препаратов для подготовки беременных высокого риска. В опытах на животных установлено, что актовегин в суммарной дозе 100 мг/ животное значительно усиливает амплитуду и частоту сокращений миометрия у беременных крыс перед родами.

3. Применение метаболически активного соединения — актовегина с целью подготовки беременных к родам способствует достижению биологической готовности к родам, является средством профилактики слабости родовой деятельности, уменьшает частоту оперативного родоразрешения и осложнений в родах.

Апробация работы, внедрение результатов в практику и личный вклад автора.

Материалы диссертации доложены на республиканской научно-практической конференции с международным участием «Перинатальная психология» /СПб, 2003/- на 4 Всероссийском конгрессе по перинатальной психологии, психотерапии и перинатологии с международным участием «Через интеграцию наук — к сохранению репродуктивного здоровья семьи» /Москва, 2003/- Материалы Всероссийской научно-практической конференция «Медицинские технологии в охране репродуктивного здоровья женщины /Екатеринбург, 2003/- 5 Всероссийской научно-практической конференции /СПб, 2003/- Материалы 5 Российского форума «Мать и дитя» /М., 2003/ на республиканской научно-практической конференции с международным участием «Перинатальная кардиология» .

Екатеринбург, 2003/-на российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» /Москва, 2004,2005/- на II и III Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции.

Петрозаводск, 2004,2005/, Материалы 6 Российского форума «Мать и дитя» ,/М, 2004/- Материалы Всероссийской научно-практической, конференции акушеров-гинекологов, Саранск, 2004.

По теме диссертации опубликовано 21 печатная работа, в том числе: монография и патент на изобретение. ,.

Результаты работы внедрены в лечебную практику родильных отделений и отделений патологии беременности женской консультации и родильного дома г. Химки/МО/.

Исследования проведены на базе родильного отделения, женской консультации и родильного дома г. Химки /МО/.

Обработка и анализ данных проведены автором самостоятельно. В анализе материала соавторы оказывали консультативную помощь.

Структура и объем диссертации

.

Диссертационная работа изложена на 164 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 316 источников, из них 286 отечественных и 27 иностранных. Текст сопровождается 46 таблицами.

ВЫВОДЫ.

1. В опытах на животных /20−21-й день беременности/ установлено, что актовегин в суммарной дозе 100 мг/животное значительно (40%) усиливает амплитуду и частоту сокращений миометрия беременных крыс перед родами.

2. Подготовка беременных к родам актовегином приводит к достоверному уменьшению (30%) частоты слабости годовой деятельности и сокращает общую продолжительность родов у первородящих на 4−5ч и у повторнородящих на 2-Зч.

3. Применение актовегина приводит к снижению частоты оперативного родоразрешения /кесарево сечение, выходные акушерские щипцы/ соответственно в 2,2 раза и частоты ручных вхождений в полость матки в 1,5 раза.

4. Применение актовегина оказывает благоприятное влияние на состояние плода и новорожденного по данным клиники, УЗИ, кардиотокографии, допплерометрии (показатели допплерометрии улучшились в среднем на 12,1% по сравнению с исходными данными) ?

5. Использование метаболической терапииа актовегином приводит к снижению частоты асфиксии новорожденного в родах / 2,7 раза / и частоты нарушения мозгового кровообращения /3,4 раза /.

6. Разработаны две схемы.

I схема, применяется за 2−3 недели до родов у беременных групп высокого риска по развитию аномалий родовой деятельности: актовегин назначается по 2 драже / 3 раза в день внутрь, принимают не разжевывая перед едой, запивая небольшим количеством жидкости/, 1 драже форте, покрытые оболочкой содержат 200 мг сухого депротеинизированного деривата крови телят/.

Общая доза драже форте актовегина в течение суток составляет 1200 мг.

П схема включает назначение актовегина в течении 5−7 дней до предполагаемой даты родов в дозе по 5 мл /200 мг/ 3 раза в день внутривенно или внутримышечно с интервалом 4 часа, до наступления спонтанных родов. Внутривенно вводят на 200 мл стерильного физиологического раствора или 5% раствора глюкозы.

Предложенные схемы приводят к созданию оптимальной биологической готовности к родам, нормализации тонуса и возбудимости сократительной активности миометрия, спонтанному развитию родовой деятельности.