Клинико-иммунологические, биохимические критерии и прогноз парциальной эпилепсии

Актуальность проблемы.

Проблема эпилепсии является одной из наиболее актуальных в современной неврологии и психиатрии (Гусев Е.И., Бурд Г. С., 1995; Гехт А. Б., 1999; Карлов В. А., 1990, 1998; Петрухин А. С., 2000; Hauser W.A., 1995; Berto, 2002). Заболеваемость эпилепсией составляет 50−70 человек на 100 000 населения, распространенность — 5−10 человек на 1000, у 2030% больных заболевание является пожизненным (Hauser W.A., 1995; Kwan P., Brodi, 2000).

Одним из приоритетных направлений в эпилептологии является изучение влияния противоэпилептических препаратов на качество жизни пациента, которое, в свою очередь, является критерием эффективности терапии. Понятие «качество жизни» включает в себя субъективную оценку многих физических, психологических и социально-экономических аспектов существования пациента (Карлов В.А., 1998, 1999; Петрухин А. С., 1998; Гусев Е. И., Гехт А. Б., 2000, 2002, 2003; Damiano I., Jenkinson F., 1999; Baker, 2001; Jakobson, 2002; Cramer J., 2000, 2003). Исследователи считают, что включение стандартизированных оценок качества жизни в терапевтические и клинические испытания значительно расширяют понимание эффективности противоэпилептической терапии. Это важно для оценки эффективности оптимизированной противоэпилептической терапии у больных с тяжелым течением эпилепсии и возможным развитием фармакорезистентности, которые характеризуются прогрессирующими неврологическими, познавательными дефицитами и психо-социальными проблемами (Wiebe S., 2001; Andelman F., 2001; Arroyo S., Brodie M., 2002; Polkey, 2003).

В последние годы уделяется большое внимание изучению влияния дисбаланса медиаторного метаболизма, а именно, возбуждающего нейромедиатора глутамата и тормозного ГАМК на тяжесть течения эпилептического процесса. При этом глутамату придается более существенная роль в процессах возбуждения и формирования эпилептогенного очага (Крыжановский Г. Н., 1997,200 l-Meldrum, 1995; Ingram Е., 2001, Jlijang D., 2000; Mantegazza R., 2002; Tanaka J., 2003). Однако до сих пор дискутируется вопрос о возможной роли аутоантител к глутаматным АМРА — рецепторам в прогнозе течения заболевания и, особенно важно, в развитии фармакорезистентности (Дамбинова С.А., 1999; Громов С. А., 2003; Levit М., 1999; Blumke I., 2000; Lang В., 2003). В последнее время все большее внимание уделяется участию единой нейро-иммунологической сети в генезе многих аутоиммунных заболеваний (Ганнушкина И. В., 1998; Гусев Е. И., Бойко А. Н., 2001; Banisadr, 2002; Avcin, 2003). Центральное место в этой сети занимают монокины ИЛ -1, ИЛ-6, ФНОальфа и некоторые другие цитокины (Paciffici, 1995; Verrotti F., 2001; Patel H.C., 2003). Иммунологические аспекты эпилепсии широко дискутируются в современной литературе (Aarli А., 1992, 2000; Eriksson К., 2001; Eeg-Olofsson О., 2003). Обсуждение включает изучение характера, роли нейро-иммунологического диалога при эпилепсии, выявление дополнительных возможных «иммуно-биохимических» маркеров для оценки эффективности оптимизированной терапии, прогнозирования течения заболевания (Kanemoto, 2000; 2003; Yoshimura, 2001; Peltova J., 2002; Ganon G., 2003).

Актуальность и обоснованность проблемы определяет необходимость дальнейшей разработки новых подходов к изучению иммунологических, биохимических расстройств при эпилепсии, их роли в эпилептогенезе, и качества жизни больных эпилепсией.

Цель работы: Изучение клинико-нейрофизиологических, иммунологических и биохимических нарушений у больных парциальной эпилепсией, установление иммуно-биохимических факторов, определяющих прогнозирование течения заболевания.

Задачи исследования:

1 .Клинико-неврологический анализ течения заболевания, адекватности терапии в репрезентативной популяции больных эпилепсией в г. Москве.

2.Анализ качества жизни с оценкой наиболее значимых клинических и социальных факторов, влияющих на качество жизни у больных парциальной эпилепсией.

3.Изучение степени выраженности иммуно-биохимического дефекта (уровень хемокина RANTES, титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам) у больных парциальной эпилепсией.

4. Изучение и оценка наиболее значимых факторов, влияющих на иммуно — биохимические нарушения у больных парциальной эпилепсией.

5.Оценка изменений уровня хемокина RANTES, титра аутоантител к глутаматным АМРА — рецепторам у больных парциальной эпилепсией в качестве возможного прогностического критерия течения заболевания и эффективности противоэпилептического лечения.

Научная новизна:

В результате проведенного исследования выявлено, что наиболее значимыми факторами риска развития симптоматической локально-обусловленной эпилепсии являются врожденные аномалии развития (41,67% больных), в том числе: мезиальный темпоральный склероз-(51,43% больных), дисплазии коры — (20,0% больных), кисты- (28,57% больных) — нейроинфекция — (8,92% больных) — травма- (17,27% больных) — сосудистые заболевания — (12,5%) больныхопухоли (low grade gliomaглиома без признаков роста) — (2,98% больных) — алкоголизм- (4,78% больных).

В результате проведенного исследования установлено, что неблагоприятное течение заболевания характерно для пациентов с парциальной эпилепсией, с частыми (более 12 в год) эпилептическими припадками. Показано, что наиболее частой причиной неэффективности фармакотерапии больных эпилепсией являлась неадекватная терапия. Установлено, что среди пациентов, получавших ранее лечение, ремиссии удалось добиться у достоверно меньшего количества больных — 36,8%, чем в группе пациентов, не лечившихся ранее и получавших сразу адекватную противоэпилептическую терапию — 91,84%. В результате коррекции терапии, согласно международным стандартам, прекращение припадков удалось добиться у 59% больных.

Впервые проведена комплексная оценка качества жизни больных с парциальной эпилепсией (по двум специфическим шкалам QOLIE-31, QOLIE-IO и общему опроснику — визуальной аналоговой шкале). Показано, что качество жизни является важным критерием эффективности оптимизированной противоэпилептической терапии. Выявлено, что качество жизни больных парциальной эпилепсией зависит от частоты, тяжести эпилептических приступов, выраженности эмоциональных нарушений, длительности заболевания, эффективности оптимизированной противоэпилептической терапии, социальных параметров.

Впервые проведен анализ, оценка иммунологических и биохимических нарушений (определение титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам, уровень хемокина RANTES) при парциальной эпилепсии. Впервые установлены «диапазоны» уровней аутоантител к глутаматным АМРА — рецепторам у больных парциальной эпилепсией с различным ответом на оптимизированную противоэпилептическую терапию. Впервые установлены «диапазоны» уровней хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией с различным ответом на адекватную противоэпилептическую терапию. Установлена взаимосвязь уровня титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам у больных парциальной эпилепсией с эффективностью противоэпилептической терапии, длительностью заболевания, тяжестью и частотой эпилептических припадков, наличием эпилептической активности на ЭЭГ, амплитудой пароксизмального фокуса, наличием структурных изменений на МРТ головного мозга, уровнем хемокина RANTES, режима оптимизированной терапии. Впервые выявлены «диапазоны» титра аутоантител к глутаматным AMP Арецепторам у больных парциальной эпилепсией до и после эпилептического приступа.

Установлена взаимосвязь уровня хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией с частотой, тяжестью эпилептических припадков, а также эффективностью противоэпилептической терапии, уровнем титра аутоантител к глутаматным АМРА — рецепторам. Установлены «диапазоны» уровня хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией до и после эпилептического приступа. Выявлены значимые факторы, влияющие на значительное увеличение (более 200%) титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам, уровня хемокина RANTES (более 100 нг/ мл) у больных парциальной эпилепсией. Установлено, что вид препарата (карбамазепины, вальпроаты) не влиял на степень иммуно-биохимических нарушений у больных парциальной эпилепсией. Обнаружена значимая взаимосвязь и взаимообусловленность иммуно-биохимических расстройств при эпилепсии.

Научно-практическая значимость работы.

Проведенное исследование позволило изучить факторы, влияющие на эффективность адекватной противоэпилептической терапии. Показана роль соблюдения международных стандартов ведения больных эпилепсией. Исследование качества жизни у больных парциальной эпилепсией позволяет адекватно оценить эффективность оптимизированной противоэпилептической терапии и является объективным показателем течения заболевания. Изучено влияние частоты и тяжести эпилептических припадков, длительности заболевания, характера и режима терапии, степени эмоциональных расстройств, степени социальной адаптации на качество жизни.

Применение в клинической практике сочетания специфической шкалы и общего опросника позволяет оптимально оценить качество жизни у больных парциальной эпилепсией. Установлено, что качество жизни больных парциальной эпилепсией, достоверно не отличается при назначении в режиме эффективной монотерапии карбамазепина (тегретол, финлепсин) и вальпроатов (депакин, депакин-хроно, конвулекс, конвульсофин). Полученные результаты могут быть использованы для обоснования стандартов ведения больных эпилепсией.

Проведено изучение иммунологических, биохимических нарушений у больных парциальной эпилепсией. Изучено влияние длительности заболевания, тяжести и частоты эпилептических припадков, уровня хемокина RANTES, наличия эпилептиформной активности, амплитуды пароксизмального фокуса, наличия структурных изменений на МРТ головного мозга, эффективности противоэпилептической терапии на уровень титра аутоантител к глутаматным АМРА — рецепторам. Изучено влияние тяжести и частоты эпилептических припадков, уровня титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам, эффективности противоэпилептической терапии на уровень хемокина RANTES.

Показана роль значимых факторов в увеличении титра аутоантитнл к глутаматным АМРАрецепторам, уровня хемокина RANTES. Показано, что одним из дополнительных прогностических критериев течения эпилепсии и, соответственно, эффективности противоэпилептической терапии являются «определенные диапазоны» уровней аутоантител к глутаматным рецепторам и хемокина RANTES. Установлено, что увеличение уровня титра аутоантител более 200% и хемокина RANTES более 100 нг/мл свидетельствует о тяжелом течении эпилепсии с возможным развитием фармакорезистентности. Исследована роль иммунологических и биохимических нарушений в эпилептогенезе, что позволило внести уточнение, а также определение степени вовлеченности в этот процесс иммунных и нейротрансмиттерных систем.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В качестве критериев эффективности противоэпилептической терапии могут быть использованы показатели частоты эпилептических припадков, доля ремиссии, а также качество жизни. Возможность достижения ремиссии при наличии неадекватной противоэпилептической терапии в анамнезе значительно снижается.

2.Качество жизни больных эпилепсией зависит от частоты, тяжести эпилептических приступов, длительности заболевания, степени выраженности эмоциональных нарушений и социальной адаптации.

3. Иммунологические и биохимические расстройства при эпилепсии зависят от длительности заболевания, тяжести и частоты эпилептических припадков, наличия эпилептической активности на ЭЭГ, наличия структурных изменений на МРТ головного мозга, режима оптимизированной противоэпилептической терапии.

4.В качестве дополнительных прогностических «иммуно-биохимических» критериев течения заболевания, эффективности противоэпилептического лечения могут служить показатели титра аутоантител к глутаматным АМРАрецепторам и уровни хемокина RANTES. Тяжелое течение с возможным развитием фармакорезистентности характеризовалось максимальным «диапазоном» титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам и уровней хемокина RANTESпри регрессе показателей титра аутоантител к АМРА-рецепторам более 55% возможно прогнозировать развитие ремиссии у больных парциальной эпилепсии, а при приросте титра аутоантител к глутаматным АМРАрецепторам более 58% - развитие фармакорезистентности. Минимальные «диапазоны» титра аутоантител к глутаматным АМРАрецепторам и уровней хемокина RANTES соответствовали медикаментозной ремиссии.

5.Иммунологические и биохимические изменения могут быть вовлечены в процесс эпилептогенеза и они, возможно, не связаны с применением противоэпилептических препаратов, и свидетельствуют о характере течения заболевания. Тяжелое течение парциальной эпилепсии с возможным развитием фармакорезистентности характеризуется стойкими, выраженными иммунологическими и биохимическими нарушениями.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в клинике нервных болезней Российского государственного медицинского университета, в неврологических отделениях 1-ой Городской клинической больницы им. Н. И. Пирогова, используются для лекций на кафедре неврологии и нейрохирургии.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии РГМУ и ЦНИЛ «Нарушения мозгового кровообращения» от 24.12.2002 года. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ВосточноЕвропейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» (Гурзуф, 2000), конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2003), конференции «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2002,2003), на Конгрессе Эпилептологов (Мадрид, 2002, Вена 2004), на 5 -ом Ежегодном Европейском конгрессе (Роттердам, 2002).

Практические рекомендации.

1. Для больных парциальной эпилепсией с частыми эпилептическими припадками (более 12 в год) характерен неблагоприятный прогноз. Длительная неэффективная противоэпилептическая терапия в анамнезе больного достоверно снижает возможность достижения ремиссии и ухудшает прогноз, что свидетельствует о необходимости соблюдения международных стандартов ведения больных эпилепсией.

2.В качестве одного из основных критериев эффективности терапии могут быть использованы показатели качества жизни, полученные в результате комплексного применения специфических и общих шкал. Для более глубокого изучения качества жизни предпочтительно использование шкалы QOLIE-31, содержащей отдельные субшкалы, характеризующие подробно каждую из составляющих общего качества жизни.

3. Сохраняющиеся редкие (1−2 в год) эпилептические приступы достоверно ухудшают качество жизни и требуют дальнейшего проведения противоэпилептического лечения до достижения ремиссии.

4.Максимальные «диапазоны» уровня титра аутоантител к АМРА-глутаматным рецепторам и хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией могут свидетельствовать о возможном развитии тяжелого течении заболевания с развитием фармакорезистентности, а минимальные — о возможном развитии ремиссии.

5.Определение титра аутоантител к АМРА — глутаматным рецепторам и уровня хемокина RANTES являются дополнительными, надежными методами для адекватной оценки прогноза течения заболевания.