Клинико-лабораторные особенности внутрибольничного инвазивного аспергиллеза

Проблема внутрибольничных инфекций — одна из наиболее актуальных в современном здравоохранении. По данным НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, ежегодное количество нозокомиальных инфекций в РФ составляет не менее 2—2,5 миллионов случаев, а ежегодные экономические потери — более 5 миллиардов рублей [Роспотребнадзор, 2006, hppt://www.rospotrebnadzor.ru/docs/doclad/]. В последние десятилетия отмечается рост внутрибольничных инфекций, вызванных микромицетами, что обусловлено увеличением числа иммуноскомпрометированных пациентов и совершенствованием методов диагностики. По результатам аутопсий, выполненных в стационарах в период с 1978 по 1992 гг., частота инвазивных внутрибольничных микозов увеличилась с 0,4% до 3,1% [Groll А.Н. et al., 1996]. Ежегодные отчеты Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention (отдела по контролю за внутрибольничными инфекциями в США) свидетельствуют, что в 80-х годах XX века частота внутрибольничных микозов увеличилась с 2,0 до 3,8 на 1000 больных [Consuelo M. et al., 1993; hppt://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/nnis.html]. В странах Европы доля микромицетов, как возбудителей внутрибольничных инфекций, в отделениях реанимации и интенсивной терапии достигает 19% [Vincent J. et al., 2009]. В нашей стране проблема внутрибольничной микотической инфекции остается неизученной.

Инвазивный аспергиллез (ИА) является одной из наиболее частых мшсотических инфекций, характеризуется тяжелым течением и высокой легальностью. Увеличение числа больных внутрибольничным ИА приводит к увеличению срока пребывания больных в стационаре, увеличению стоимости лечения и повышению показателя летальности. Изучена распространенность впутрибольничного ИА в стационарах Франции — 62,5% [Comillet A. et al., 2006]. Распространенность внутрибольничного ИА в России остается неизвестной.

Исследования, посвященные ИА, показали, что к группе высокого риска относят больных с длительной нейтропенией (на фоне цитостатической терапии), реципиентов трансплантатов костного мозга и других органов и тканей [Hoenigl М. et al., 2010], ВИЧ-инфицированных, а также больных первичными иммунодефицитами [Meersseman W. et al., 2004]. Отмечены случаи внутрибольничного ИА у больных отделений хирургической реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), а также патологии новорожденных. Помимо этого, описаны случаи внутрибольничного^ ИА у пациентов травматологических и ожоговых отделений [Lass-Florl С., 2009]. Детальный анализ фоновых заболеваний и факторов риска внутрибольничного инвазивного аспергиллеза не проводили.

Основными возбудителями инвазивного аспергиллеза являются А. fumigatus, A. flavus, A. niger, другие виды (A. teireus, A. nidulans и пр.) встречаются реже [Denning D.W., 2007]. При этом соотношение видов возбудителей зависит от популяции пациентов. Анализ опубликованных случаев внутрибольничного ИА показал, что A. fumigatus являлся возбудителем у 43% больных, второй по частоте возбудитель — A. flavus (28%) [Vonberg R., Gastmeier P., 2006]. Подобные исследования в РФ не проводили.

Известно, что у более 85% больных отмечают поражение легких, у 5−10% больных — поражение придаточных пазух носа (ППН). Описаны клинические поражения других органов. Отмечено, что наиболее низкая выживаемость среди больных диссеминированным ИА (до 100%) и поражением центральной нервной системы (ЦНС) (80−90%) [Nivoix Y. et al., 2008]. По данным зарубежных исследователей общая выживаемость в течение года больных внутрибольничным ИА составляет 45% [Vonberg R., Gastmeier P., 2006]. Однако, влияние тактики лечения, а также других факторов на показатели выживаемости больных не были проанализированы.

Таким образом, многие аспекты данной проблемы требуют изучения.

Цель работы: оптимизация диагностики и лечения внутрибольничного инвазивного аспергиллеза у больных в многопрофильных стационарах.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие основные задачи:

1. определить распространенность внутрибольничного инвазивного аспергиллеза в многопрофильных стационарах;

2. определить факторы риска внутрибольничного инвазивного аспергиллеза у разных категорий больных;

3. изучить спектр возбудителей внутрибольничного инвазивного аспергиллеза;

4. провести сравнительный анализ клинических проявлений внутрибольничного и внебольничного инвазивного аспергиллеза;

5. определить эффективность различных вариантов антифунгальной^ терапии у больных внутрибольничным инвазивным аспергиллезом.

Научная новизна:

1. Впервые определено, что более двух третей случаев инвазивного аспергиллеза (69,5%) развивается в период пребывания в многопрофильном стационаре, преимущественно у мужчин моложе 40 лет (медиана возраста -37 лет). Внебольничный ИА развивается у мужчин старше 40 лет (медиана возраста — 48 лет).

2. Установлено, что внутрибольничный ИА развивается преимущественно у гематологических больных, получающих цитостатическую полихимиотерапию (наиболее часто после 4 курса), в период агранулоцитоза и лимфоцитопении, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток (ТКСК). Внебольничный ИА развивается чаще у гематологических больных в период первого курса полихимиотерапии (ПХТ) и пациентов с хроническими заболеваниями легких.

3. Основными возбудителями внутрибольничного ИА являются А. fumigatus -42,8%, А. niger — 42,8%, А. Аал>т — 14,3%. А. (ит^а1т достоверно чаще является причиной внебольничного ИА (71%). Возбудителями внебольничного ИА были также A. niger (31,6%), A. flavus (13%), А. ochraceus (5,3%), A. nidulans (2,6%), A. versicolor (2,6%).

4. При внутрибольничном ИА наиболее часто поражаются легкие (94%), придаточные пазухи носа (8,6%) и центральная нервная система (3,7%). Диагностировали поражение двух и более органов у 11,2% больных внутрибольничным ИА и 3,6% внебольничным ИА (р=0,045).

5. Выявлено, что общая выживаемость в течение 12 месяцев у больных внутрибольничным ИА составляет 44%, у больных внебольничным ИА -63,5% (р=0,015). Неблагоприятными прогностическими факторами являются печеночная недостаточность, сопутствующая бактериальная и вирусная инфекции, а также диссеминированный ИА.

Практическая значимость работы:

1. Выявлены пациенты с высокой вероятностью развития внутрибольничного ИА: гематологические больные с длительным (>21 дня) агранулоцитозом и/или лимфоцитопенией, после цитостатической полихимиотерапии (ПХТ) (наиболее часто после 4 курса), реципиенты алло-ТКСК, больные, получающие глюкокортикостероиды (20 мг/сутки в расчете на преднизолон) более 10 дней. Этим пациентам показана первичная профилактика ИА, а также раннее проведение диагностических мероприятий.

2. Определены клинические признаки внутрибольничного и внебольничного ИА: рефрактерное к применению* антибиотиков повышение температуры тела выше 38,5°С (96,3% vs. 83%), кашель (60,4% vs. 72%) и одышка (48,7% vs. 61%). Кровохарканье (4,8% vs. 25,6%, р=0,007), бронхообструктивный (4,3% vs. 23,2%, р=0,014) и локальный болевой синдромы (12,3% vs. 28%, р=0,04) наиболее характерны для внебольничного ИА.

3. Установлено, что при внутрибольничном ИА чаще развивается диссеминация патологического процесса. Два и более органа были поражены у 11,2% больных внутрибольничным ИА и у 3,6% -внебольничным ИА (р=0,001).

4. Средняя продолжительность лечения внутрибольничного ИА — 65 дней, внебольничного ИА — 107 дней (р=0,0001). При внутрибольничном ИА чаще последовательно использовали два и более антимикотика, а также комбинированную антимикотическую терапию.

5. Общая выживаемость больных внутрибольничным ИА в течение трех месяцев — 78%, шести месяцев — 64%, 12 месяцев — 44%. Достоверно улучшают показатели выживаемости использование вориконазола (р=0,023), хирургическое удаление очага поражения (р=0,007) и использование антимикотиков для вторичной профилактики (р=0,0005). Для успешного лечения внутрибольничного ИА необходима коррекция печеночной недостаточности (р=0,04), сопутствующей бактериальной (р=0,006) и вирусной инфекций (р=0,001), а также предупреждение диссеминации ИА (р=0,01).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Внутрибольничный ИА составляет 69,5% всех случаев инвазивного аспергиллеза.

2. Наиболее часто внутрибольничный ИА возникает у гематологических больных, получающих или недавно завершивших курс полихимиотерапевтического лечения (96%), в период агранулоцитоза (88%) и лимфоцитопении (75%), а также у реципиентов алло-ТКСК (31,5%).

3. Возбудителями внутрибольничного ИА являются А. /ипп^Шия (42,8%), А. niger (42,8%) и А. А^т (14,3%). А. /ипи^айм достоверно чаще является причиной внебольничного ИА (71%).

4. Основными клиническими формами внутрибольничного ИА являются поражение легких (94%), придаточных пазух носа (8,6%), центральной нервной системы (3,7%). Поражение других органов составляет не более.

1,5% (плеврит — 0,5%, эндофтальмит — 0,5%, эндокардит — 0,5%). Сочетанное поражение двух и более органов развивается у 11,2% больных внутрибольничным ИА. 5. Общая выживаемость больных внутрибольничным ИА в течение 12 месяцев составила 44%. Использование новых методов диагностики и лечения за последние 5 лет позволило улучшить показатели выживаемости больных внутрибольничным ИА на 14%.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автор самостоятельно осуществлял обследование и лечение больных инвазивным аспергиллезом, проводил забор крови и других биосубстратов для микологического исследования, осуществлял дальнейшее динамическое наблюдение. Автор самостоятельно провел аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, выполнил статистический анализ полученных данных, сформулировал выводы и практические рекомендации.

Апробация работы.

Результаты работы были представлены и обсуждены на Научно-практических конференциях по медицинской микологии: XI Кашкинские чтения «Микозы и микоаллергозы» (Санкт-Петербург, 2008) — XII Кашкинские чтения «Микозы и микоаллергозы. Новые возможности в диагностике и лечении» (Санкт-Петербург, 2009) — XIII Кашкинские чтения «Микозы и микоаллергозы. Нозокомиальные грибковые инфекции» (Санкт-Петербург, 2010) — Международной научно-практической конференции «4th Advances against aspergillosis» (Рим, Италия, 2010).

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 журнальные статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов исследования.

Результаты научной работы внедрены в практическую работу микологической клиники НИИ медицинской микологии им. П. Н. Кашкина, Ленинградской областной клинической больницы, городской больницы № 31, Института детской гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой СПбГМУ им. ак. И. П. Павлова. Результаты научного исследования внедрены в педагогический процесс кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии, кафедры лабораторной микологии и патоморфологии микозов ГОУ ДПО СПбМАПО.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 31 отечественных и 173 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 17 таблицами и 17 рисунками.

Выводы:

1. Внутрибольничный инвазивный аспергиллез составляет 69,5% всех случаев инвазивного аспергиллез, развивается преимущественно у мужчин до 40 лет (медиана — 37 лет). Внебольничный ИА развивается у мужчин старшего возраста (медиана — 48 лет).

2. Основные факторы риска развития внутрибольничного инвазивного аспергиллеза: цитостатическая полихимиотерапия (96%), длительные (более 21 дня) агранулоцитоз (88%) и лимфоцитопения (75%), а также алло-ТКСК (31,5%).

3. Основные возбудители внутрибольничного ИА А.^лтщаЫз (42,8%), А. т&ег (42,8%), А. Аамт (14,3%). При внутрибольничном ИА А. fumigatus является возбудителем заболевания достоверно реже, чем при внебольничном ИА (42,8% уб. 71%, р=0,002).

4. При внутрибольничном ИА выявляли поражение легких (94%), придаточных пазух носа (8,6%), ЦНС (3,7%), плеврит (0,5%), эндофтальмит (0,5%), эндокардит (0,5%). Поражение двух и более органов диагностировали у 11,2% больных.

5. Общая выживаемость больных внутрибольничным ИА в течение 12 месяцев составила 44%, внебольничным ИА — 63,5%. Достоверно улучшают показатели выживаемости использование вориконазола (р=0,02), хирургическое удаление очага поражения (р=0,007) и использование антимикотиков для вторичной профилактики (р=0,0005).

Практические рекомендации:

1. Больным с факторами риска инвазивного аспергиллеза, показано мониторирование уровня галактоманнана в сыворотке крови методом «Platelia Aspergillus» (два раза в неделю). При положительном тесте и/или наличии клинических признаков, необходимо КТ в режиме высокого разрешения органов грудной клетки и придаточных пазух носа.

2. Забор патологического материала для серологического и микологического исследования следует производить до применения антимикотиков. В ходе диагностики внутрибольничного инвазивного аспергиллеза необходимо дополнительное инструментальное обследование с целью выявления возможных очагов диссеминации (МРТ, УЗИ, ЭХОКГ и пр.).

3. Для стартовой терапии следует применять вориконазол в дозе 12 мг/кг в первые сутки, затем 8 мг/кг/сутки. Улучшению общей выживаемости больных внутрибольничным ИА способствуют лечение печеночной недостаточности, сопутствующей бактериальной и вирусной инфекции, контроль факторов риска.

4. Достоверно улучшает выживаемость больных внутрибольничным инвазивным аспергиллезом хирургическое удаление патологического очага в легких и придаточных пазухах носа.

5. У больных, после разрешения внутрибольничного инвазивного аспергиллеза, при повторных эпизодах иммуносупрессии и агранулоцитоза необходимо использовать антифунгальные препараты для вторичной профилактики инвазивного аспергиллеза.