Клинико-метаболические особенности и терапия заболеваний желчевыводящих путей, ассоциированных с нарушениями липидного обмена

Актуальность исследования. Хронические заболевания желчного пузыря (ЖП) и желчевыводящих путей (ЖВП), занимающие второе место в структуре болезней желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), имеют большую медико-социальную значимость в связи с широкой распространенностью, склонностью к прогрессированию с развитием холелитиаза, высокой частотой хирургических вмешательств и частой последующей нетрудоспособностью [59]. В последнее десятилетие, как в России, так и за рубежом, отмечается устойчивая тенденция к росту заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП [65].

В этиопатогенезе хронических заболеваний ЖВП играют роль ряд факторов — генетические, нервно-рефлекторные, инфекционные, гормональные и другие [161].

Определенное место в развитии и хронизации заболеваний билиарного тракта (БТ) занимает состояние липидного обмена, изучению которого в последние годы уделяется все большее внимание [137]. ЖВП и печень представляют единую структурно-функциональную систему, которая занимает центральное место в липидном обмене. В печени происходит окисление ли-пидов в желчные кислоты, синтез эндогенного холестерина (ХС) и липопро-теинов (ЛП), регулирующих перераспределение его между тканями [145]. Функциональное состояние желчевыводящих путей (ЖВП) оказывает опосредованное через ферментативные механизмы влияние на синтетическую функцию печени [205,216]. В связи с этим весьма актуальным является вопрос взаимосвязи заболеваний билиарной системы (БС) и нарушений липидного обмена [22]. В изучении этого вопроса выявляются две тенденции — одни авторы рассматривают заболевания БС как проявления липидного дистресс-синдрома [92,135], другие — нарушения липидного обмена, как следствие развития холестаза [27,'TS, 196,216,219]. Однако в обоих случаях важное значение имеют клеточно-молекулярные взаимоотношения состояния липидного обмена и структурно-функциональных изменений БС. Перенасыщение желчи холестерином (ХС), связанное с гиперсекрецией ХС и снижением пула желчных кислот является реальной предпосылкой для развития желчнокаменной болезни (ЖКБ) [66,219].

В настоящее время установлено, что дислипидемии (ДЛП) сопровождаются нарушением структуры и функции эритроцитарных мембран [138]. Первичные нарушения в составе липидов эритроцитов, по данным ряда авторов, появляются значительно раньше, чем изменения в ЛП плазмы крови и могут явиться маркерами заболеваний [139]. Структурно-функциональное состояние эритроцитарной мембраны зависит от природы фосфолипидов (ФЛ) и входящих в их состав жирных кислот (ЖК). Информативность и значимость ФЛ и ЖК доказана многочисленными исследованиями [174]. Однако лишь единичные публикации посвящены их использованию в диагностике заболеваний ЖВП [247−254]. В реакциях распада липидов, входящих в мембранные структуры клеток желчных путей и гепатоцитов, играют роль продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ). Чрезмерная активация ПОЛ способствует реактивному повреждению митохондриальных и микросомаль-ных компонентов печени [126]. Однако вопросы хронизации патологического процесса, перехода его в другую фазу развития, обусловленные мембрано-деструкцией, процессами липопероксидации остаются открытыми. Отсутствуют четкие метаболические критерии прогноза и дифференцированной восстановительной терапии при заболеваниях БС.

Адекватная восстановительная терапия в период ремиссии заболеваний способна завершить патологический процесс, предупредить переход его в хроническую форму, на длительный срок отодвинуть рецидив, добиться стойкой ремиссии, предупредить инвалидизацию больного [73]. Актуальным является установление степени взаимосвязи характера метаболических нарушений и хронических заболеваний желчевыделительной системы (ЖВС), выявление возможных вариантов состояния липидного обмена при этих заболеваниях и разработка дифференцированных методов терапии в фазе ремиссии.

Цель работы. Изучить особенности липидного обмена, процессов ли-попероксидации у больных заболеваниями билиарной системы в период ремиссии и разработать методы дифференцированной восстановительной терапии заболеваний желчевыводящих путей, сочетанных с липидными нарушениями.

Задачи исследования:

1. Оценить липиды сыворотки крови, липидный состав мембраны эритроцитов, состояние системы «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» (ПОЛ — АОЗ) при дискинезии желчевыводящих путей, хроническом некалькулезном холецистите и желчнокаменной болезни.

2. Изучить частоту встречаемости и структуру липидных нарушений при патологии билиарной системы.

3. Изучить клинико-метаболические взаимосвязи при заболеваниях желчевыводящей системы в период ремиссии и определить типы нарушений липидного обмена.

4. Разработать методы восстановительной терапии с использованием немедикаментозных факторов (энтеросорбентов, эссенциальных фосфолипи-дов, бальнео-, пелоидотерапии) больных заболеваниями билиарной системы.

5. Оценить клинико-метаболическую эффективность восстановительной терапии больных заболеваниями билиарной системы при различных вариантах липидных нарушений.

6. Разработать алгоритм дифференцированной восстановительной терапии, основанной на клинико-метаболических особенностях заболеваний желчевыводящих путей в период ремиссии.

Научная новизна исследования.

Впервые с использованием системного подхода определены особенности липидного гомеостаза при заболеваниях БС в период ремиссии. Получены новые знания о характере взаимосвязей изменений липидов сыворотки крови, модификации ФЛ эритроцитарных мембран, модуляции системы.

ПОЛ-АОЗ при заболеваниях БС. Впервые по характеру и тяжести метаболических поломок, с использованием кластерного анализа выделено 3 варианта метаболических дефектов липидного гомеостаза.

Установлены закономерности ответной реакции организма на воздействие различных немедикаментозных факторов (диетотерапии с включением энтеросорбента, эссенциальных фосфолипидов, бальнеои пелоидотерапии) при различных вариантах нарушений липидного обмена. Доказана возможность коррекции липидных нарушений у больных с заболеваниями БС с использованием природных лечебных факторов и средств сорбционного и мем-бранотропного действия (хитамин, эссенциале — форте). Разработан алгоритм дифференцированной восстановительной терапии при заболеваниях БС, сопровождающихся нарушениями липидного обмена.

Практическая значимость.

Выявленные клинико-метаболические варианты при заболеваниях ЖВП могут быть использованы как диагностические критерии прогноза течения патологического процесса в БС. Разработаны и внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений дифференцированные комплексы восстановительного лечения в зависимости от варианта нарушения липидного обмена для больных, страдающих заболеваниями БС.

Внедрение в практику.

Разработанные по материалам диссертации лечебно-профилактические методики внедрены в практику санаториев «Изумрудный», «Жемчужина», «Строитель». Разработаны и внедрены в лечебно-профилактические учреждения Приморского края 3 методических документа, получен патент на изобретение № 2 262 341 «Способ восстановительного лечения больных хроническим холециститом».

Теоретические знания и методические рекомендации включены в лекционный материал для курсантов учебно-методического центра НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения, ординаторов по специальности «Внутренние болезни», «Восстановительная медицина. лечебная физкультура, спортивная медицина, курортология и физиотерапия». Материалы используются в работе школ-семинаров «Новые диагностические и терапевтические технологии в липидологии».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных заболеваниями билиарной системы в период ремиссии ведущие метаболические дефекты обусловлены состоянием липидного гомеостаза.

2. Заболевания билиарной системы сопровождаются тремя вариантами липидных нарушений, отличающихся по характеру и степени изменения сывороточных липидов, фосфолипидов и жирных кислот эритроцитов, дисбалансом системы ПОЛ-АОЗ, что определяет тактику восстановительного лечения.

3. Дифференцированная восстановительная терапия дискинезии желче-выводящих путей, хронического некалькулезного холецистита и желчнокаменной болезни, сочетанных с липидными нарушениями, на основе использования бальнео-, пелоидотерапии, средств сорбционного, мембранотропного действия, способствует нормализации содержания липидов в сыворотке крови, модификации состава жирных кислот, нормализации процессов пероксидации.

Апробация результатов исследования.

Материалы диссертации представлены на рабочем совещании «Безопасность месторождения и проявлений минеральных вод Приморского края» (Владивосток, 2001) — научно-практической конференции «Биологически активные добавки в профилактической и клинической медицине» (Улан-Удэ, 2003) — итоговой научной конференции НИИ медицинских проблем Севера «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (Красноярск, 2003) — Российском научном форуме «Кардиология 2003» (Москва, 2003), 6-ой Международной Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых ВГМУ (Владивосток, 2004, 2005) — XII.

Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток. 2005) — XIV научно-практической конференции «Проблемы развития медицинской реабилитации на Дальнем Востоке. (Хабаровск, 2005) — 1-ом съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 работ, из них 8 статей в периодических научных изданиях, 7 тезисов докладов, 3 методических рекомендаций, патент РФ на изобретение № 2 262 341 «Способ восстановительного лечения больных хроническим холециститом».

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, содержащего 267 источников отечественных и иностранных авторов. Текст работы иллюстрирован 53 таблицами, 1 рисунком, 1 схемой.

выводы.

1. Установлено, что в период ремиссии у больных с заболеваниями билиарной системы ведущими метаболическими нарушениями являются дисбаланс сывороточных липидов, перераспределение клеточных ФЛ и входящих в их состав ЖК, нарушение процессов липоперокси-дации.

2. Установлены три варианта липидных нарушений, специфичность метаболических дефектов которых определяется тяжестью нарушений липидного метаболизма и функциональным состоянием желчевыводящих путей.

3. У больных дискинезией желчевыводящих путей и хроническим некалькулезным холециститом молодого возраста с превалированием дисфункции билиарной системы, липидные нарушения проявляются высокой долей сфингомиелина, изменением соотношения фосфоти-дилхолина/фосфотидилсерина, низкой ненасыщенностью эритроцитарных жирных кислот на фоне нормальных уровней сывороточных липидов и сбалансированной системы ПОЛ-АОЗ.

4. У больных хроническим некалькулезным холециститом средней степени тяжести вариант липидных нарушений характеризуется легкой степенью гиперхолестеринемии, повышением уровня ХС ЛПНП, высокой долей фосфотидилсерина, снижением уровня сфингомиелина, коэффициента фосфотидилхолин/фосфотидилэтаноламин, низкой ненасыщенностью мембраны эритроцитов.

5. У больных желчнокаменной болезнью вариант липидных нарушений определяется выраженной гиперхолестеринемией, повышенным уровнем ХС ЛПНП, повышенным содержанием апоВ на фоне увеличения доли фосфотидилсерина, фосфотидилэтаноламина и снижения уровней сфингомиелина, фосфотидилхолина, ненасыщенности жирных кислот, коррелирующих с недостаточностью антиоксидантной защиты.

6. V больных с ДЖВП н ХНХ в стадии ремиссии, имеющих первый вариант лкпилных нарушений, оптимальный липндмодулирующнй эффект оказывает диетотерапия с включением природного гттеросор-бента (хитамин) и комплексное применение диетотерапии, бальнеотерапии и пелоидотерапии. При ХНХ, сопровождающемся вторым вариантом липидных нарушений, лнлидмодулнруюшнй эффект достигается прн применении эесенцнальных фосфолипидов н комплексного применения диетотерапии, энтеросорбента (хитамин), бальнео-н иедоидотерапии, У больных ЖК’Б. сопровождающейся третьим вариантом нарушений липидного гомеостаза, гнполипндемнческнй и мембранотролнын эффекты достигаются при назначении эссенци-альных фосфолипидов.

7, Разработанный алгоритм восстановительной терапии заболеваний желчевыводяшнх путей в сочетании с нарушениями липидного обмена позволяет своевременно проводить адекватную дифференцированную терапию.

П РА КТИ Ч ЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦП И.

1. На этапе восстановительного лечения больным с патологией желчевыводящих путей необходимо проводить исследование липидного спектра крови, процессов липоперокекдации.

2. Больным заболеваниями желчевыводящих путей в стадии ремиссии с целью коррекции липидных нарушений могут быть рекомендованы дифференцированные методы восстановительной терапии.

3. Больным ДЖВП и ХНХ легкой степени тяжести с целью коррекции липидного обмена целесообразно:

• в амбулатории-пол нклнн ических условиях назначение диетотерапии с включением сорбента хитамин по 0,6 г 3 раза в сутки за 30 минут ДО еды, курс лечения — 21 день;

• н санаторно-курортных учреждениях назначение днеплера-нин (стол № 5 по Пеюнеру), внутренний прием углекислой гндрокарбонатной машиево-кальцневой воды (Шмаковскнй тип) и электрофорез грязевого отстоя на правое подреберье, курс лечения 21 деиь.

Больным ХНХ средней степени тяжести в период ремиссии показаны:

• комплекс, включающий диетотерапию, сорбент хитамнн по 0,6 г 3 раза в сутки, внутренний прием минеральной воды Шмаковского типа, электрофорез грязевого отстоя на правое подреберье, курс лечения 21 день;

• Эссе] шиалиные фосфолнпнды — эссениналс-форте по I таб. 3 pita вдень, курс 30 дней,.

Больным ЖКБ на этапе восстановительного лечения рекомендуется назначение эссснциальных фосфолнпндов — эссекцналс — форте курсом 30 дней.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Заболевания ЖВП являются одними из самых распространенных заболеваний пищеварительной системы [243]. ДЖВП, ХНХ, ЖКБ рассматриваются как стадии единого патологического процесса — холелитиаза. Частота обнаружения ЖКБ среди взрослого населения Европы составляет 10−15%. Отмечается устойчивая тенденция к росту распространенности ЖКБ и среди детей. Этот факт позволяет прогнозировать в ближайшее десятилетие дальнейшее увеличение количества больных ЖКБ [106]. В связи с этим своевременная профилактика и адекватное восстановительное лечение позволяют предупредить прогрессирование патологического процесса.

Развитие диагностических технологий, и медицинской науки в целом, позволило уточнить некоторые взгляды на вопросы этиопатогенеза заболеваний БС. На протяжении всего времени изучения патогенетических аспектов заболеваний БС рассматривался вопрос о роли нарушений липидного метаболизма в их развитии [76]. Доказано, что в формировании ЖКБ имеет значение состояние холестеринового обмена. В исследованиях ряда авторов установлено, что ГХС является ФР развития ЖКБ. В настоящее время вопрос о связи высокой концентрации ХС в сыворотке крови и частотой образования желчных камней остается предметом дискуссии. Важную роль в патогенезе заболеваний ЖВП имеют нарушения процессов ПОЛ и АОЗ [82]. Важное значение отводится клеточно-молекулярным аспектам взаимоотношений заболеваний БС и нарушений липидного обмена [17−22−24−27−76]. Представляют несомненный интерес работы, касающиеся исследования липидной компоненты клеток крови. О глубине нарушения липидного обмена можно судить по уровню ФЛ и входящих в их состав ЖК, как основным компонентам клеточных мембран. Исследования разных авторов указывают о преимуществе в анализе ФЛ и ЖК эритроцитов перед сывороткой крови [137- 138- 169−177]. Основные ЖК эритроцитов отражают их состав в ФЛ других клеток и тканей, что дает основание к их исследованию для оценки состояния метаболических процессов в организме при разных патологических состояниях. Полученные новые знания диктуют необходимость дальнейшего изучения интимных механизмов развития патологических отклонений метаболизма липидов и процессов липопе-роксидации для разработки адресной метаболической коррекции.

В настоящее время при назначении восстановительного лечения при заболеваниях БС не уделяется должного внимания достижению полной метаболической ремиссии, в том числе и коррекции липидного обмена, что нередко является причиной прогрессирования основного и развития сопутствующего заболеваний [73]. Стратегия восстановительной терапии заболеваний БС не включает мероприятия по профилактике различных вариантов липидных нарушений, которые в свою очередь влияют на тяжесть и течение основного заболевания. Такое положение свидетельствует о необходимости разработки дифференцированных патогенетически обоснованных подходов к восстановительному лечению больных заболеваниями БС.

В настоящем исследовании, выполняемом в рамках программных исследований НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения «Липотропные технологии восстановительного терапии», предпринята попытка установить особенности метаболического статуса у больных хроническими заболеваниями БС в период ремиссии и разработать с учетом клинико-метаболических особенностей дифференцированные методы восстановительного лечения.

Методологической основой изучения клинико-метаболических особенностей заболеваний Б С в период ремиссии явились системный подход и системный анализ. В настоящей работе выявление скрытых взаимосвязей проводились на основе системного анализа с использованием алгоритма обработки биомедицинской информации [164- 170]. Анализ полученных при обследовании пациентов клинико-анамнестических, лабораторных, функциональных данных проводился в нескольких основных этапов: предварительный анализ для выявления статистических зависимостей между параметрами и определения информативных признаков;

У факторный анализ, выявление главных компонент (переменных), редукция данных, определение структуры взаимосвязей между переменнымикластерный анализ, классификация объектов и моделирование типов нарушений (метаболических дефектов), выявление статистических зависимостей между признаками;

У дополнительное исследование внутренних и внешних параметровобоснование лечебно-профилактических мероприятий с учетом выявленных типов метаболических нарушений.

Если в период обострения заболеваний клнннко-лабораторные и функциональные тесты патологически изменяются, то в период ремиссии большинство показателен соответствуют значениям нормы, В настоящем исследовании для изучения связей между признаками, определяющими метаболический статус в период ремиссии заболеваний БС, проведен факторный анализ. Полученные при обследовании больных данные были сконцентрированы методом главных компонент факторного анализа и выражены черсч незначительное число существенно более емких внутренних характеристик системы,.

Среди множества факторов, изучаемых в настоящем исследовании, выявлены первичные, которые удовлетворительно воспроизводят корреляции между наблюдаемыми переменными Выделены 2 главных фактора, каждый из которых включает совокупность параметров. Существенный вклад внесла первая главная компонента (14,74%). Ведущими параметрами 1-го фактора явились ОХС (весовой коэффициент =0,7 151 601), ХС ЛПНП (весовой коэффициент =0,8 217 308). И, А (весовой коэффициент =0,824 565). Во 2-ом факторе наиболее высокий положительный вес соответствовал коэффициенту соотношения МДА/АОА — параметру, характеризующему состояние системы ПОЛ-АОЗ (весовой коэффициент =0,81 403 171). Полученные данные свидетельствуют, что в период ремиссии в метаболическом статусе больных с патологией БС высоко значимыми факторами являются показатели липидного обмена и системы ПОЛ-АОЗ.

Выявленная значимость состояния липидного обмена и процессов ли-попероксидации при заболеваниях БС предопределила дальнейшее изучение особенностей формирования различных вариантов липидных нарушений и уточнение механизмов взаимосвязей с тяжестью патологического процесса.

На следующем этапе анализа данных для выделения специфических особенностей формирования ДЛП с целью установления мишеней лечебных мероприятий проанализирована частота встречаемости метаболических нарушений в группах больных. Результаты анализировались в сравнении с контрольной группой, которую составили больные ИБС.

Анализ индивидуальных липидограмм показал, что практически у каждого второго больного с патологией БС встречаются различные изменения показателей липидного спектра сыворотки крови. Часто встречаемыми изменениями липидного спектра крови у больных с патологией БС, также как и у больных ИБС, явились повышение уровней ОХС, ХС ЛПНП, апоВ. При заболеваниях БС у большинства больных выявлена умеренная ГХС, которая сочеталась с увеличением содержания ХС ЛПНП, накоплением апоВ на фоне нормального уровня ТГ, ЛПОНП и увеличением содержания ХС ЛПВП. Повышение содержания ОХС в крови больных патологией БС (62%) может быть обусловлено нарушением поступления в клетки ПНЖК в составе эфи-ров ХС ЛПНП, что приводит к их дефициту в клетках. При этом в крови накапливаются ЛПНП [174]. Подтверждением этого явилось увеличение в крови обследованных больных содержания апоВ в результате накопления количества непоглощенных ЛПНП. Данный эффект указывает на имеющуюся блокаду активного транспорта ПНЖК в клетки крови, что является следствием угнетения апоВ-100 рецепторного эндоцитоза [196−201−202]. Гипоальфа-холестеринемия при патологии БС встречалась у 40% больных, тогда как у больных ИБС низкий уровень ХС ЛПВП определялся в 59% случаев. В целом у больных патологией БС частота нарушений в виде повышения содержания ОХС, ТГ, апоВ на фоне снижения ХС ЛПВП была ниже в сравнении с больными ИБС.

Тиннрованне в соответствии с классификацией Фредрнксоня выявленных в сыворотке крови липидных нарушений показали, что при заболеваниях БС изменения липидного спектра крови в большинстве случаев (73,8%) соответствуют Е1а типу. ГТрн данном тине ДЛП умеренная ГХС сочеталась с увеличением содержания ХС в ЛПНП на фоне нормальною уровня ТГ. У больных со Па типом ДЛП нормальным значениям соответствовал и уровень ХС в ЛПВП. Сочетание нормальных значений ХС ЛПВП с высоким уровнем ХС ЛПНП указывает на частичную или полную блокаду в гспатоцнтах синтеза ЛХАТ, замедление ЛХАТ-реакцин, что препятствует образованию эфнров ХС ЛПВП [91−92]. Известно, что ЛПВП синтезируются в печени и в стенке гонкой кишки. При дефиците ЛПВП ХС быстро накапливается н периферических тканях. ЛПВП выполняют функцию захвата свободного ХС. образующегося в плазме крови в процессе гидролитического расщепления ЛПОНП и ЛИГИ! Функцией ЛПВП является захват избытка свободного ХС с поверхности периферических клеток н доставка его в печень. Печеночная клетка обладает исключительной способностью расщеплять ХС. превращая его в желчные кислоты, часть ХС может в неизменном виде жскретнровать-ся с желчью и ЖП, а затем в кишечник (92−115]. При наличии заболеваний БС снижается и выработка печенью ЛПНП, что можно рассматривать как ФР развития атеросклероза. Остальные типы ДЛП у больных с патологией БС встречались значительно реже [24−26−29−68-&4- 118].

Анализ состава эритроцнтарных ФЛ н входящих в нх состав ЖК показал, что у больных с заболеваниями БС изменения липидного спектра сыворотки крови сопровождались перераспределением мембранных ФЛ и ЖК, Изменения в составе эрнтроцитарных ФЛ при заболеваниях БС характеризовались выраженным снижением доли ФХ н СМ, увеличением ФЭ и ФС. Преобладающими изменениями в составе ЖК явились возрастание уровней от~ дельных представителей насыщенных ЖК (пальмитиновой 16:0. стеариновой 18:0), суммарного содержания едб полнненасыщенных (ПНЖК), снижением кислот нзо — н антензостроення, суммарного уровня саЗ ПНЖК (преимущественно за счет низкого относительного содержания ДГК). В целом структурное состояние клеточных мембран при заболеваниях БС меняется в сторону увеличения плотности упаковки фосфолипидного бислоя, снижения общей ненасыщенности мембран, о чем свидетельствует низкий уровень интегрального показателя ИН и соотношения соЗ/соб.

Патогенетическая суть выявленного эффекта может быть обусловлена тем, что на фоне снижения доли соЗ ЖК поддержание стабильного уровня текучести и функционирования мембран у больных с патологией БС осуществляется через повышенный синтез докозапентаеновой соб ЖК. Подтверждением этому явился анализ показателей превращений ЖК. Показатель 18:2/22:5со6, характеризующий суммарную активность элонгаз и десатураз в ряду соб ЖК, свидетельствует об активации метаболических процессов соб ЖК — его величина в 2 раза снизилась по сравнению со значениями у здоровых лиц (р<0,001). У больных ИБС уровень данного критерия, напротив, увеличивался, что указывает на угнетение метаболических процессов в ряду соб ЖК при ССЗ. С другой стороны, снижение ненасыщенности мембранных липидов у мужчин с патологией БС свидетельствует об имеющем место дефиците в клетках ПНЖК и подтверждает предположение о блокаде их активного транспорта в клетки крови.

Усиление свободнорадикального окисления липидов является одним из факторов в патогенезе этой группы заболеваний. Радикалы кислорода способны приводить к чрезмерной активации ПОЛ и как следствие к реактивному повреждению митохондриальных и микросомальных компонентов печени. Продукты ПОЛ играют важную роль в реакциях распада липидов, входящих в мембранные структуры клеток желчных путей и гепатоцитов, способствуют хронизации патологического процесса и переходу его в другую фазу развития. Результаты настоящего исследования показали различный уровень ПОЛ и активности АОЗ у больных патологией БС. Состояние процессов ПОЛ на стационарном уровне находилось у 22,2% обследованных. Интенсификация ПОЛ, выраженная повышенным содержанием в крови МДА.

10,03+0,31 нмоль/гНв при норме 8,07±0,17- р<0,001) наблюдалась в 22,6% случаев. Основная часть больных (55,2%) имела сниженные относительно нормы значения этого показателя (6,32±0,16 нмоль/гНв).

Следует обратить внимание на то, что у больных с исходно повышенными значениями МДА отсутствовала компенсаторная реакция системы АОЗ в ответ на интенсификацию пероксидации. Уровень АОА в этой подгруппе был значительно снижен (41,58±2,37% при норме 56,95±2,02%- р<0,001). У лиц с исходно пониженными значениями МДА установлено некоторое снижение АОА (49,73±2,84%- р<0,05), что может быть обусловлено более низким стационарным уровнем функционирования системы ПОЛ-АОЗ в этой подгруппе больных. Такое состояние системы ПОЛ-АОЗ создает условия для срыва адаптации и в дальнейшем обострения заболевания.

О компенсаторных процессах в системе ПОЛ-АОЗ свидетельствует коэффициент МДА/АОА. Данный коэффициент у обследованных больных значительно превышал нормальные значения, что указывает на выраженную недостаточность АОЗ. Так, у больных с высокой интенсивностью процессов пероксидации коэффициент МДА/АОА увеличился до 0,24±0,01 (р<0,001). Выявленное снижение защитной функции АОЗ можно рассматривать как фактор прогрессирования патологического процесса. У больных с исходно пониженным и нормальным уровнем ПОЛ компенсаторная реакция АОЗ обеспечивала адекватный ответ, о чем свидетельствовали нормальные значения показателя МДА/АОА.

Проведенный анализ полученной информации с использованием различных статистических приемов показал, что патология БС характеризуется активацией процессов ПОЛ, что приводит к увеличению уровня ОХС и ХС ЛПНП, сопровождаясь снижением ХС ЛПВП, активности антирадикальной защиты, угнетением апоВ-100 рецепторного эндоцитоза, приводящим к блокаде поступления в клетки ПНЖК. Указанные изменения реализуются на фоне формирования у больных структурно-функциональных дефектов, выраженных перераспределением полярных ФЛ в эритроцитах в сторону сниженил их холнноыых фракций, возрастанием ФС и ФЭ, увеличением способности к элонгации и десатурацин лннолсвой кислоты до ее ддннноцепочеч-ных метаболитов.

Надо отметить, что доля каждого дефекта может быть различной у индивидуума и определяться влиянием множества факторов. Для выделения наиболее часто встречающихся сочетаний липидных нарушений у больных с патологией ВС проведен кластерный анализ. Классификация объектов позволила выделить три варианта метаболических нарушений, существенно отличающиеся по тяжести.

Первый вариант характеризуется лнпидными нарушениями на уровне клеточных липидоввысоким относительным содержанием СМ, снижением соотношения ФХ/ФС, сниженной ненасыщенностью состава эритроцитарных ЖК, прн этом содержание сывороточных липидов сохраняется нормальным, а система ПОЛ-ЛОЗ сбалансированной. Такой вариант можно рассматривать как наиболее легкий, прн котором компенсаторные системы организма, участвующие в лнпогснеэе и лицолнзе, обеспечивают стабильность метаболизма липидов и сохраняют нормальным уровень липидов в сыворотке,.

Второй вариант метаболических нарушений характеризуется умеренными изменениями липидов сыворотки крови (легкая степень ГХС, ХС ЛПНП) н изменениями клеточных липидов (высокое относительное содержание ФС, появление молекулярных видов ФЛ с низким уровнем ненасыщенных ЖК) на фоне сбалансированной липопероксидации.

Третий вариант проявляется тяжелыми лннидиыми нарушениями в виде выраженной ГХС, атерогенного изменения уровня ХС ЛПНП, апоВ при недостаточности АОЗ, а также метаболическими дефектами липидной компоненты клеточной мембраны (низкий уровень нснасыщенностн ЖК, снижение доли ФХ н увеличение ФЭ), По характеру и тяжести метаболических поломок, установленные методом кластерного анализа" варианты липидных нарушений, можно определить как компенсированный (1-й вариант), субком-пенсированный (2-й вариант) и Скомпенсированный (3-й вариант). f lu следующем этиле исследования представлялось важным установить особенности клинического статуса больных, имеющих различные варианты Липидных нарушений. Для выявления скрытых факторов, позволяющих дифференцировать соматический статус больных в каждом кластере, был проведен факторный анализ, Полученные данные позволили определить, что 1-й вариант метаболических нарушений характерен для больных ДЖВП н ХНХ молодого возраста с превалированием дисфункции БС. Второй вариант метаболических нарушений характерен для больных ХНХ среднего возраста при преобладании в клиническом течении заболевания воспалительного процесса. Третий вариант метаболических нарушений встречается преимущественно у больных ЖКБ при высоком вкладе факторов, характеризующих мс-зенхимально-воспалнтельный, холееппическнй синдром н re м остатн чес кую функцию печени.

Получены при выполнении исследования знания о метаболическич нарушениях при заболеваниях БС соответствуют разрабатываемой в настоящее время нокцшр липидного дистресс-синдрома (ЛДС). В последние годы появились исследования, в которых ряд заболеваний, в практическом смысле далеко отстоящих друг от друга (обл итерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей н органов брюшной полости, липогенный панкреатит, чолестероз ЖП. ЖКБ, жировой гепзтоз н Др.), рассматриваются с позиции липидного дистресс-синдрома" при этом патологический процесс не огранн-чнвается только конкретным органом-мишенью [97,117- И 8- 126]. Результаты собственных исследований, данные других авторов свидетельствуют, что лн-пидные нарушения являются системной патологической реакцией организма. ЛДС характеризуется дисбалансом плазменных липидов, перераспределением клеточных ФЛ и входящих в кх состав ЖК, что является существенным фактором деструкции мембраны, нарушения се барьерных функций, проницаемости, процессов активного переноса веществ, трансмсмбрзнных градиентов.

Выявленные кл и няко-м ета бол нчес ки е особенности заболеваний БС в период ремиссии явились обоснованием для принципов выбора нефармако-логнческнх технологий восстановительной терапии. У больных с дисфункциональными расстройствами БС и ХНХ патогагетически ориентированной является прокннетнческая. сорбцноино-детокснкацнонная и противовоспалительная терапия, направленная на снижение уровня ГХС, увеличение ХС ЛПВП и резерва анткрадикзльной защиты путем повышения активности лн-политнческнх ферментов гепатоцитов к захвату ЛПНП, усилением синтеза ЛПВП и восстановления коллоидального равновесия желчи в ЖП 1205−20б-207]. При ЖКБ и ХКХ патогенетически ориентированной является комплексная детокенкацнонная и мембраностабнлнзнрующая терапия, направленная на снижение ГХС, повышение уровня ЛВП и ингибирование процессов ПОЛ путем коррекции функционально-структурных нарушений ЖВП и концентрационной функции ЖП.

Восстановительное лечение основывалось на использовании немедикаментозных методов и включало диетотерапию в комплексе препаратом сорбпионного действия (хнтамин), эссенциальиых фосфолнпидоа (эссенциале-форте), внутренний прием углекислой гндрокарбонатной магннево-кальцешй воды Шмзкоаского месторождения, пелоидотерапию.

Изучена ответная реакция организма на воздействие четырех комплексов восстановительного лечения. Анализ клнннко-метабол и ческой эффективности после проведенной терапии показал, что при 1-м варианте нарушений оптимальный метаболический эффект достигается после курсового применения комплекса диетотерапии, бальнеои пелоидотерапии (I комплекс), а также на фоне диетотерапии с включением энтеросорбента Хита-мин (2 комплекс) Эффективность при применении хшамнна достигается, вероятно, посредством снижения функциональной нагрузки на геплтоцнт, восстановления эитерогепатичесхой циркуляции желчных кислот, модификации липидного VI аминокислотного содержимого кишечника [ IS4- ] 87]. Возможность коррекции 1 варианта метаболических нарушений при курсовом примеиенни двух комплексов позволяет рекомендовать использование комплекса, включающий днето-. бальнеои пелоидотерапию, лечебно-профилактическим учреждениям санаторного типаВ поликлинических условиях, где организация такового лечения часто затруднительна, целесообразно назначение препаратов сорбцнпнного действия, в частности хитолшна.

При 2-й варианте липидных нарушений наиболее эффективным оказалось восстановительное лечение, включающее диетотерапию, энтеросорбент (хитамин), бальнеои пелоидотерапию {3 комплекс). Клиннко-метаболнческнй эффект данного комплекса, вероятно, реализуется посредством про кн неп" чес кош и противовоспалительного действия, обеспечивающего мембраностабнлнзнрующнй эффект, повышение ферментативной активности ггматоцнтов и регресс холестаза. При J-.H варианте липидных нарушений н наличии органо-структурных изменений ЕС и печени оптимальный метаболический эффект достигается при использовании ЭФЛ (4 комплекс). Высокий метаболический эффект при использовании Эссенцыале-форте обеспечивается способностью препарата восстанавливать структурно-функциональную целостность мембран гепатоцитов и субклеточных структур, что обусловливает и повышение резерва антирадикальной защиты [186−245].

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о роли липидного обмена и системы ПОЛ-АОЗ в формировании метаболического статуса больных заболеваниями БС в период ремиссии. Характер липидных нарушений (вариант) в крови больных ассоциируется с нозологической формой, тяжестью патологического процесса, возрастом, В связи с этим на этапе восстановительной терапии заболеваний БС в период ремиссии представляются обоснованными активная диагностика состояния липидного обмена и проведение необходимой лнпотропной терапии.

Использование дифференцированного подхода к проведению лнпотропной восстановительной терапии способствовало модуляции липидного дисбаланса, повышению неспецнфической резистентности, восстановлению нарушенных функций БС, достижению стойкой клинико-метаболнческой ремиссии в 97% случаев. Полученные результаты явились основой для разработки алгоритма дифференцированной лнпотропной терапии при заболеваниях БС (схема).

У больных с первый вариантом нарушений липидного обмена, характерного для дисфункции ЖШ1 наибольшая метаболическая эффективность достигается при использовании комплексного восстановительного лечения, состоящего из диетотерапии, больнее)-, пелоидотерапии, а также при назначении диетотерапии в комплексе с хитам ином,.

У больных вторым вариантом нарушений липидного обмена, характерного для ХНХ, наиболее эффективен комплекс, обладающий противовоспалительным действием, состоящий нз диетотерапии, бальнсо-, пелоидотерапии и сорбента хнтзмннэ.

У больных третьим вариантом нарушений липидного обмена, характерного для ЖКБ, наибольший метаболический эффект достигается при применении эссенциальных фосфолипндов.