Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Молекулярно-генетическое исследование подверженности к коронарному атеросклерозу

Диссертация: Молекулярно-генетическое исследование подверженности к коронарному атеросклерозу
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Выявлено гаметическое неравновесие между парами несце л ленных генов, свидетельствующее о возможном участие этих комплексов как в формировании заболевания, так и в антиатерогепных процессах. В частности, такими комбинациями у больных коронарным атеросклерозом являются пары локусов ACE-F13B, ACE-PLAT, NOS3-F13B и др. Здоровые в отношении КАС индивиды характеризуются сочетаниями генотипов АСЕ-NOS3… Читать ещё >

Молекулярно-генетическое исследование подверженности к коронарному атеросклерозу (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений, принятых в работе

Глава 1. Геномные исследования наследственной подверженности атеросклерозу (обзор литературы)

1.1. Современные подходы к изучению генетики мультифакториальных заболеваний

1.2. Структура генетической компоненты подверженности атеросклерозу

1.2.1. Этиология и патогенез атеросклероза

1.2.2. Кандидатные гены атеросклероза

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Общая характеристика материала и структура исследования

2.2. Типирование полиморфизма ДНК

2.3. Определение количественных признаков

2.4. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Взаимосвязь кандидатных генов коронарного атеросклероза с заболеванием

3.2. Анализ гаметического неравновесия между ДНК-маркерами исследованных генов

3.3. Анализ генетической дифференциации больных и здоровых жителей Томска по комплексу генов подверженности к коронарному атеросклерозу

3.4 Оценка ассоциаций полиморфных вариантов кандидатных генов атеросклероза с вариабельностью липидов крови и артериальным давлением 86 3.5. Оценка ассоциаций полиморфных вариантов комплекса генов-кандидатов подверженности с факторами риска коронарного атеросклероза

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из наиболее распространенных причин заболеваемости и смертности в современных популяциях (Чазов Е., 1997, ВоепушМе Е. е! а1., 1996). Вовлечённость в развитие сердечно-сосудистых заболеваний процесса атеросклеротического поражения сосудов не вызывает сомнений (Мясникое А., 1965, Вихерт А., 1982, Чазов Е., 1991). Патофизиология атеросклероза изучается уже более ста лет, но характер и особенности процессов, происходящих в стенке сосудов при этом, трактуются неоднозначно и продолжают оставаться предметом интенсивного изучения. Мы являемся свидетелями очередного всплеска интереса к исследованию этиологии и патогенеза этого заболевания века, связанного с возникновением новых методологий и генетических технологий, поиска новых средств его лечения и профилактики (Метелица В., 1976, Тепляков А., Гарганеева А., 1994, Николаева А. и др., 1998). На первом месте по частоте атеросклеротического поражения находится система коронарных сосудов и, в частности, нисходящая ветвь левой коронарной артерии. На сегодняшний день в возникновении и формировании атеросклероза выделяют четыре определяющих механизма: наследственная составляющая компонента, дислипидемия, изменение состояния сосудистой стенки и особенности функционирования клеточного рецепторного аппарата. Все основные определяющие атеросклероз фактора связаны друг с другом (Чазов Е., 1997).

С генетической точки зрения атеросклероз — это заболевание мультифакториальной природы. Вклад генетических факторов в этиопатогенез коронарного атеросклероза до конца не выяснен, как и композиция этих факторов. Методические возможности изучения атеросклероза на сегодняшний день очень разнообразны и включают самые современные методики молекулярной и клеточной биологии.

Одной из наиболее продуктивных современных технологий геномных исследований генетической составляющей МФЗ и атеросклероза в частности язляется анализ ассоциаций полиморфных генетических маркеров, связанных с локусами генов, вносящих вклад в развитие болезни (кандидатных генов). (Степанов В., 1995., Пузырёв В., 1997).

Исследование генетической составляющей коронарного атеросклероза проводится многими отечественными и зарубежными учёными (Дзизинский А., 1973, Давиденкова Е., 1988, Кучинский, А и др., 1992, Скобелева Н., 1997, Шадрина М. и др., 1998, Sing С. and Moll P., 1990, Jeunemaitre X. et al., 1992, Cambein F., 1994, Foy C. et al., 1997, Goyette P. et al., 1997, Fletcher О. and Kessling A., 1998). Достигнуты определённые успехи в изучении более 20 известных кандидатных генов атеросклероза (Браун М. и Голдстейн Дж.1985, Berg К. et al., 1979, Lindgren V. et al., 1985, Rajput-Williams J. et al., 1988, Jeunemaitre X. et al., 1992, O’Brien T. et al., 1995, Wang X. et al., 1996). Список возможных кандидатных генов атеросклероза довольно обширен и включает гены многих метаболических и физиологических систем. Это гены метаболизма липидов, ренин-ангиотензиновой системы, структурных белков стенки сосудов, тромбообразующих факторов и т. д. В НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН в последние годы ведутся молекулярно-генетические исследования кандидатных генов атеросклероза (Пузырёв В., 1997., Степанов В., 1998), которые продолжены в данном исследовании при значительном расширении спектра генов-кандидатов. Это относительно слабо исследованные гены, которые могут играть роль как в развитии атеросклероза, так и в экспрессии других ССЗ (гипертензия, кардиомиопатии): ген ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и ген ангиотензиногена (AGT) — ренин-ангиотензиновая система, ген конститутивной эндотелиальной синтазы окиси азота (NOS3) — система метаболизма оксида азота, ген аполипротеина А1 (АРОА1) — система метаболизма липидов, ген фактора свертывания крови 13 (F13B), и ген активатора плазминогена (PLAT) — система гемостаза, ген метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) — система метаболизм гомоцистеина.

Цель исследования — -анализ ассоциаций ДНК-маркеров кандидатных генов с коронарным атеросклерозом и патогенетически значимыми количественными признаками.

Задачи исследования:

1. Изучить взаимосвязи полиморфизма генов АСЕ, NOS3, F13, АРОА1, PLAT, AGT, MTFHR с коронарным атеросклерозом.

2. Оценить генетическую дифференциацию населения Томской области по кандидатным генам атеросклероза. 1.

3. Проанализировать гаметическое неравновесие между всеми рассматриваемыми локусами в трёх изученных выборках.

4. Оценить ассоциации и вклад исследованных локусов по отдельности и в комплексе в вариабельность количественных параметров липидного обмена, артериального давления и индекса массы тела.

Научная новизна работы:

В результате проведённого исследования накоплена новая информация в области изучения генома человека. Получены новые данные о роли конкретных генетических локусов в этиопатогенезе КАС и количественных факторов риска. Все исследуемые в работе ДНК-маркеры, кроме I/D полиморфизма гена АСЕ ранее не изучались у жителей России, а многие из них (АРОА1, F13B и PLAT) не изучались в мире на предмет ассоциации с КАС. В процессе анализа полученных данных охарактеризован генофонд двух популяций Томской области (городской и сельской) по совокупности исследованных ДНК-маркёров.

Практическим результатом работы явилась возможность выявлять генетические маркеры, ассоциированные с заболеванием и/или его факторами риска, а также возможность более глубокого понимания механизмов патогенеза болезни. Полученные данные могут быть использованы в качестве дополнительных критериев (наряду с клиническими) при формировании групп риска сердечно-сосудистой патологии.

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Полиморфизм Т174М гена AGT достоверно ассоциирует с КАС у жителей т.Томска.

2. Генофонд больных и здоровых лиц дифференцирован по генам подверженности к КАС.

3. В группе больных КАС наблюдается гаметическое неравновесие генов АСЕ и F13B, АСЕ и PLAT и NOS3 и ИЗВ. В контрольной группе наблюдается гаметическое неравновесие между парами генов NOS3 — АСЕ и NOS3 -АРОА1.

4. Alu-полиморфизм гена АСЕ и Alu-полиморфизм гена F13B в группе больных КАС ассоциирует с вариабельностью уровня холестерина в составе липопротеинов низкой плотности.

5. Значительная доля вариабельности патогенетически значимых количественных признаков определяется сочетаниями генов подверженности. Композиция генов АСЕ, AGT, MTHFR и F13B определяет уровень атерогенных фракций липидов. Сочетания генов NOS3, АРОА1, AGT и PLAT ассоциированы с антиатерогенными фракциями липидов. Уровень систолического и диастолического давления в значительной степени зависит от генного «ансамбля» F13B-AGT, а индекс массы тела — от комплексов ACE-PLAT и ACT-AGT-MTHFR.

Выводы.

1. Полиморфизм ТГ74М гена AGT ассоциирован с коронарным атеросклерозом и является генетическим маркером данного заболевания у жителей г. Томска.

2. Обнаружен значимый вклад инсерционно-делеционного полиморфизма генов АСЕ (Р- 0,002) и F13B (Р<0,041) в вариабельность уровня холестерина в составе липопрогеинов низкой плотности.

3. Показано, что генофонд больных атеросклерозом и здоровых лиц из той же популяции по генам подверженности КАС значительно различается. Коэффициент генной дифференциации больных и здоровых составил 7,25%, что превышает уровень генной дифференциации по этим же генам городского и сельского населения (4,48%).

4. Выявлено гаметическое неравновесие между парами несце л ленных генов, свидетельствующее о возможном участие этих комплексов как в формировании заболевания, так и в антиатерогепных процессах. В частности, такими комбинациями у больных коронарным атеросклерозом являются пары локусов ACE-F13B, ACE-PLAT, NOS3-F13B и др. Здоровые в отношении КАС индивиды характеризуются сочетаниями генотипов АСЕ-NOS3, NOS3-APOA1, F13B-AGT.

5. В формирование патогенетически значимых количественных признаков вовлечены определённые генные «ансамбли». Так, комбинация генов АСЕ-AGT-MTHFR-F13 вносит существенный вклад в формирование уровеня атерогенных фракций липидов (общего холестерина и холестерина в составе тшпопротеинов низкой плотности). Генный комплекс NOS3-APOA1-AGT-PLAT вовлечён в формирование уровня антиатерогенных фракций липидов. Сочетания генов F13B-AGT принимают участие в формировании уровеня артериального давления крови, а генные комплексы АСЕ-РЕАТ и ACT-AGT-MTHFR — в формировании индекса массы тела.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Н. Труды XIV Всесоюзного съезда терапевтов.-М., 1958.- С. 19−27
  2. А., Эйзен С. Статистический анализ,— М.: Мир, 1982, — С. 164−194
  3. И., Васильева Е., Варламова И. и др. Взаимосвязь между уровнями тканевого активатора плазминогена и фактора Виллебранда в норме и у больных ИБС // Кардиология.-1996.-Т.36.-М5.-С.27−29
  4. Болезни органов кровообращения / Под ред. Е. И. Чазова лд • Медицина, 1997.-С.226−238
  5. П. Клиническая генетика,— М.: Медицина, 1997.- С.135−146.
  6. М., Голдстейн Дж. Как рецепторы липопротеинов низкой плотности влияют на обмен холестерола и развитие атеросклероза //В мире науки.-1985.-14 1.-С.27−37.
  7. Е. Кривчеикова Р. Нарушение окислительного дезаминирования биогенных аминов в сердечной мышце при экспериментальном атеросклерозе // Вопр. мед. химии.- 1979." № 2.- С. 198−204
  8. А. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия.-1998.- Т.63.-Вып. 7. -С.867−869
  9. . Анализ генетических данных,— М.: Мир, 1995.- С.85−131
  10. Ю.Вихерт А. Атеросклероз: руководство по кардиологии / Под ред.
  11. Е., Мамедова Р., Ельчинова Г., Брусинцева О. Генетическая структура популяций и особенности территориального распределенияаутосомно-рецессивных заболеваний в Кировской области /У Генетика.-1994.~T.3Q.~N 1 .-С. 107−11I
  12. Е., Шафран М., Векслер Б. к др. Особенности перекисиого окисления липидов у лиц с повышенным генетическим риском развития агсросклерогичсских сердечно-сосудистых заболеваний // Клиническая медицина .- 1988.- J4 G. ¦ 54−58
  13. А., Пузырёв В. Наследственность и атеросклероз, — Новосибирск: Наука, 1977, — 175с
  14. Т. Окись азота (N0) повышает чувствительность и снижает десенситизацию нейрона к возбуждающему действию глутямо гп // Доклады Акадкмии Наук.-1997.-Т.352.-М 4.-С.552−556
  15. Л. Популяционная биометрия,— М.: Наука, 1991.-270с
  16. Л. Генетика атеросклероза // Кардиология.-!969.-Т.9.-NI 1 .-С. 137 146
  17. А., Ковалёв Ю., Шварц Ю. и др. Структурные особенности генов АРОВ и АРОСЗ у больных ишемической болезнью сердца .// Карднология.-1992.-T.32.-N3.-С.32−34
  18. T., Staessen J., Wang J. и др. Полиморфизм (типа вставка/отсутствие вставки) гена ангиотензинпревращающего фермента и риск сердечно-сосудистых и почечных заболеваний // Кардиология.~ 1998.-T.38.-N9.-C.61−75
  19. Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование.- М.: Мир, 1984.-480с
  20. А., Якобсон Г. Генетика гипертензивных состояний человека: ренин-ангиотензин-альдостероновая система /'/' Вестник PAMH.-1997.-N 7.~1. С. 5 9−6 5
  21. В., Мазур FL Эпидемиология и профилактика ишемической болезни сердца,— М.: Медицина, 1976.-С43−53.
  22. А. Гипертоническая болезнь и атеросклероз.- М.: Медицина, 1965
  23. А., Грацианский Н., Олферьев А. и др. /У Кардиология -1989.-N 9.С. 16−21.
  24. А., Николаева Е., Попова JI. и др. Динамика адаптационных индексов, перикиспое окисление липидов и антиоксидантная защита при нестабильной стенокардии /7 Кардиология.- 1998.- T.38.-N7.-C. 16−20
  25. Н., Шестов Д. Апопротеины плазмы крови и их полиморфизм как маркеры и предикторы атеросклероза // Кардиология.- 1995.- N 4.-C.4I-48.
  26. Перова Н. У/ Кардиология.- 1989.-N 6.-С.5−9
  27. В., Степанов В. Патологическая анатомия генома человека,-Новос-ибирск: Наука, 1997, — С. 70−98
  28. И., Игнатова J1., Буркадзе Н. Атеросклероз. В кн.:Очерки близнецовых исследований.-М.:Медицина, 1980.-С.89−115
  29. В., Пузырёв В., Лемза С. и др. Взаимосвязь структурных вариантов гена аполипротеина В с ишемической болезнью сердца и уровнем липидов плазмы крови // Генетика.-1995.- T.4L- N 3.-С.405−409
  30. В., Пузырёв В., Марусин A.B. Рестрикций! ihый полиморфизм локуса АРОВ у г.Томска // Генетика.- 1997, — Т.33, — N7.~C.I001−1004
  31. В., Пузырёв В., Цымбалюк И. Роль полиморфизма генов аполипротеина В и липазы липопротеинов в изменчивости уровня липидов плазмы крови // Вестник РАМН.-1998.-N 10.-C.3~5
  32. Стокле Ж.-К., Мюлле Б., Андрианцитохайана Р., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов (обзор) /У Биохимия. -1998, — Т.63.-Вып.7.-С.976−983
  33. В., Алфимова М. Наследуемость психологических признаков в семьях больных шизофренией и их использование для оценки риска заболевания /7 Генетика.-1994.-Т.30.-К5.-С.695−701
  34. ., Аларсон Л., Биллиар Т. Индуцибельная синтаза окиси азота в печени: регуляция и функции (обзор) // Биохимия.-1998, — Т.63.-Вып.7,-С.905−923
  35. Ф., Мотульски А. Генетика человека .- М.: Мир, 1990.-Т. 1.-С.219−222
  36. Л. К вопросу взаимоотношений между гуморальными липидными показателями и клиническими проявлениями коронарного атеросклероза по данным длительного наблюдения.- Достижения современной кардиологии, М.: Медицина, 1970, — С. 144 446
  37. М., Сломинский П., Жидко Н. и др. Анализ полиморфизма гена иотензиногена у больных ишемической болезнью сердца и в случайнойвыборке из московской популяции /У Генетика,-1998.-Г.34.-N 2, — С.290−294
  38. Aalto-Setala К., Kontula К., Sane Т. et al. DNA polymorphisms of APOA1/C3 and insulin genes in familial hypertriglyceridemia and coronary heart disease /У Atlieroscierosis.-1987.-V.66.-P. 145−152
  39. Arbustini E., Grasso M., Fasani R. et al. Angiotensin converting enzyme gene deletion allele is independently and strongly associated with coronary atherosclerosis and myocardial infarction // Brit. Heart J.- 1995.-V.74.-P.584−591
  40. Arngrimsson R., Purandare S., Connor M., et al. Angiotensinogen: a candidate gene involved in preeclampsia? (Letter) //Nature Genet.-1993.-V. 4.-P. 114−115
  41. Assma.nn G., Coleman R., Funke H., Frossard P. Lack of association significant manifestation of atherosclerosis // Am.jTTum.Genet.-1986.-V.39.-A89
  42. Barbir M., Wile D., Trayner I. et al. High prevalence of hypertriglyceridaeraia and apolipoprotein abnormalities in coronary artery disease // Br.Heart. J.-1988.-V. 60 .-N5 ,-P .397−403.
  43. Barley J., Blackwood A., Carter N. et al. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism: association with etnic origin // J.Hypertens.-1994 -v 12.-P.955−957
  44. Batzer M., Arcot S., Phinney J. et al. Genetic variation of recent Alu insertions in human populations // J. Mol. EvoL- 1996.-V.42.-P .22−29
  45. Bohn M., Bakk.cn. A., Erikssen J., Berg K. The apoli protein B signal peptide insertion/ deletion polymorphism in not associated with myocardial infarction in Norway // Clin Genet.- 1994.-V.45.-P.255−259
  46. Bennett C., Schrader A., Morris B. Cross-sectional analysis of Met235— >Thr variant of angiotensinogen gene in severe, familial hypertension // Biochem. biophvs. Res. Common.-!953.-v .197.-N2.-P.833−839
  47. Berg K., Dalilen G. Borresen A. Lp (a+) phenotvpes, other lipoprotein parameters, and a family history of coronary heart disease in middle-aged males// Clin. Genet.-I979.-V.16.- P.347−352
  48. Berge K., Bohn M., Berg K. DNA polymorphism at the locus for angiotensinogen ?-converting enzyme in Norwegian patients with myocardial infarction and controls // Clin.Genet.-1994.-V.46.-P. 102−104
  49. Bloch K., Wolfram J., Brown D. et al. Three members of the nitric oxide synthase II gene family (NOS2A, NGS2B, and NOS2C) colocalize to human chromosome 17 /'/ Genomics.-1995.-27.-P.526−530
  50. Bloem L. Manatunga A., Tewksbury D., Pratt J. The serum angiotensinogen concentration and variants of the angiotensinogen gene in white and black children // J. Clio. Invest.-1995.-V.95.-P.948−953
  51. Board P. Genetic polymorphism of the B subunit of human coagulation factor XT!!: resolution of type 2//Am. J. Hum. Genet-1980.-V.32.-P.348−353
  52. Boerwinkle E., Ellsworth D., Hallman M., Biddinger A. Genetic analysis of atherosclerosis: a research paradigm for the common chronic diseases// Hum.
  53. Mol. Genet -1996.-V. 5 Review.-P.1405−1410jis.Boiinardeax A. Nadaud 5., Charm A. et al. Lack of evidence for linkage of the endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension // Circulation.-! 995.-V.91 .-P.96−102
  54. Booth D., Tan S-Y., Booth S. et ai. Hereditary hepatic and systemic amyloidosis caused by a new deletion/insertion mutation in the apolipoprotein Al gene // J. Clin.Invest.-l 996.-V.97.-P.2714−2721
  55. Botstein D., White D., Skolnick M. et al. Construction of a genetic linkage map in man using restriction fragment length polymorphisms // Am. J. Hum. Genet-1980.-V.32.-P.314−331
  56. Brattstrom L., Englimd E., Brun A. Does Down syndrome support homocysteine theory of atherosclerosis? /7 Lancet-1987, — V. l .-P.391−392
  57. Brattstr6m L., Wilcken D., Ohrvik J., Brudin L. Common methyl enetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease The result of a meta-analysis // Circulation.- 1998. -V. 98. -P.2520−2526
  58. Brenman J., Chao D, Xia H. et al. Nitric synthase complexed with dystrophin and absent from skeletal muscle sarcolemma in Duchemie muscular dystrophy // Cell.-1995.-V.82.-P.743−752
  59. Brulhart M.-C., Dussoix Ph., Ruiz J. et al. The (Ala-Val) mutation of methylenetetrahydrofolate reductase as a genetic risk factor for vascular disease in non-insulin-dependent diabetic patients // Am. J. Hum. Genet.-1997.-V.60.-P.228−229
  60. Cambein F. The angiotensin-converting enzyme (ACE) genetic polymorphism: its relationship with plasma ACE level and myocardial infarction // Clin. Genet. -1994.-V.46.-P.94−101
  61. Carew T., Hayes S., Koschinsky T. A mechanism by which high density lipoproteins may slow the atherogenic process // Lancet.-1976.-V. 1 ,-B 7971.-P.1315−1318
  62. Caulfield M., Lavender P., Newell-Price J. et al. Linkage of the angiotensinogen gene locus to human essential hypertension in African Caribbeans // J. Clin, invest. -1995, — V.96:-P. 687−692
  63. Caulfield M., Lavender P., Farrall M. et al. Linkage oi the angiotensinogen gene to essential hypertension//New Eng. J. Med.-1994,-V. 330.-P. 1629−1633
  64. Crosbie R., Straub V., Yun H-Y. et al. mdx muscle pathology is independent of nNOS perturbation /7 Hum. Mol. Genet.-1998.-V.7.-N.5.~P.823~829
  65. Cybulsky M., Fries J., Williams A. et.al. The human VCAM1 gene is assigned to chromosome 1 p31 -p32 // Cytogenet. Cell Genet.-1991 .-V.58.-P. 1852
  66. Cybulsky M., Fries J., Williams A., et.al. Gene structure, chromosomal location, and basis for alternative mRNA splicing of the human VCAM1 gene // Proc. Nat. Acad. Sci.-1991.-V. 8.-P.7859−7863
  67. Dedondcr-Dccoopman E., Fievet-Desreumaux C., Campos E. Plasma levels of
  68. VLDL- + LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides and apoproteins B and A-T in a healthy population—influence of several risk factors // Atherosclerosis.-1980. V. 37. -N4. -P.559−568.
  69. Diaz M., Frei B., Vita L. et al. Antioxidants and atherosclerotic heart disease /7 New Eng. J. Med.-1997, — V.337.-P.408−416
  70. Engbersen A., Franken D., Boers G. et al. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia // Am. J. Hum. Genet.-1V 56, — P.142−150.
  71. Engelman J., Zhang X., Galbiati F. et al. Molecular genetics of the caveolin gene family: implications for human cancer, diabetes, Alzheimer disease, and muscular dystrophy // Am. J. Hum. Genet.- 1998.-V.63.-P. 1578−1587
  72. Fl etcher ()." Kesslina A. MTHFR association with arteriosclerotic vascular disease? // Hum. Genet -1998.-V.103.-P.11−21
  73. Foy C., McCormack L., Knowler W. et al. The angiotensin-I converting enzyme (ACE) gene I/D polymorphism and ACE levels in Pima Indians /7 Med. C," .1996, — V.33.-P.336−337
  74. Foy C., Rice G. Ossei-Geraing et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) gene polymorphisms in patients characterised by coronary angiography /7 Hum. Genet.1997.-V. 100.-P .420−425
  75. Franchis R. de, Mancini F., D’Angelo A. et al. Elevated total plasma homocysteineand 677 C~>T mutation of the 5,10- methylenetetrahydrofolate reductase gene in thrombotic vascular disease //' Am. J. Hum. Genet.-1996, — V.59.-P.262−264
  76. Friedlander Y., Austin M., Newman B. et al. Heritability of longitudinal changes in coronary-heart-disease risk factor in women twins // Am. J. Hum. Genet.-1997.-V.60.-P.1502−1512
  77. Friend S., Bernards R., Rogelj S. et al. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma // Natura.-l 986,1. V.323.-P.643−646
  78. Glomset J. The plasma bacithin: cholesterol alyltransferase reaction // The Lipid Res.-1968.-V.9.-N I.-P. 155−167
  79. Goyette P., Sumner J., Milos R. et al. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification /7 Nature Genet.-1994.-V.7, — P. 195−200
  80. Goyette P., Christensen B., Rosenblatt D., Rozen R. Severe and mild mutations in cis for the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, and description of five novel mutations in MTHFR // Am. J. Hum. Genet.-1996.-V. 59.-P.1268−1275
  81. Goyette P., Pai A. Milos R. et al. Gene structure of human and mouse methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) // Mammalian Genome.-1998.1. V.9.-P.652−656
  82. Goyetle P., Sumner I, Muos R. et ai. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification // Nature Genet.-1994.-V.7.-P. 195−200
  83. Gsalandri V., Franceschini G., Sirtori C. et al. AI (Milano) apoprotein identification of the complete kindred and evidence of a dominant genetic transmission//Am. J. Hum. Genet.-1983.-V.37.-P. 1083−1097
  84. Hallcr H., Hanefeld M., Leonhard W. Pathophysiologic und Klinik der Strengen des Fettstoff-Wechsels // Dtsch. Gesundh.-Wes.-1971.-Bd 26.-N 37.-S.1721
  85. Hamsten A., Walldins G., Dahlen G. et ai. Serum lipoproteins and apolipoproteins in young male survivors of myocardial infarction 7/ Atherosclerosis.- 1986.-V.59.-P.223−235
  86. Harker L., Slichter S., Scott C., Ross R. Homocystinemia: vascular injury and arterial thrombosis //'New Eng. J. Med.-1974. -V.291 .-P.537−543
  87. Hashiguchi T., Saito M., Morishita E. et al. Two genetic defects in a patient with complete deficiency of the beta-suunit tor coagulation factor XIII // Blood,-1993.-V.82.-P. 145−150
  88. Hata A., Namikawa C., Sasaki M. et al. Angiolensinogen as a risk factor for essential hypertension in Japan//'J. Clin. In vest.-1994.-V. 93.-P. 1285−1287
  89. Hegele R., Brunt J., Connelly P. A polymorphism of the angiotensinogen gene associated with variation in blood pressure in a genetic isolate // Circulation .-! 994 .-V.90.-P.2207−2212
  90. Heijer M., Koster T., Blora H. et al. Hypergomocysteinemia as a risk factor for deep- vein thrombosis //New Eng. J. Med.-l 996.-V.334.-N 12, — P.759−762
  91. Heinecke J., Lusis A. Paraoxonase-gene polymorphisms associated with coronary heart disease: support for the oxidative damage hypothesis? // Am. J. Hum. Genet.-1998.-V. 62.-P. 20−24
  92. Hersog R" Lutz S., Blin N. et al. Complete nucleotide sequence of the gene for human cofactor II and mapping to chromosomal band 22ql 1 /7 Biochemistry.-1991.-V.30.-P. 1350−1357
  93. Hill W. Estim^ — of linkeage disequilibrium in randomly mating populations // Heredity.-1974.-V.33,~N 2.-P.229−239
  94. Hing S., Day A., Linton S. et al. Assignment of complement components C4 binding protein (C4BP) and factor II (EH) to human chromosome lq, using cDNA probes // An n. Hum.Genet.-1988 .-V. 52.-P. 117−122
  95. O.Huang W., Sasaki J., Matsunaga A. et al. A novel homozygous missense mutation in the Apo A-I gene with Apo A-I deficiency .// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-1998.-V.18.-P.389−396
  96. I.Huang P., Huang Z., Mashimo PL et al. Hypertension in mice genefor endothelial nitric oxide synthase // Nature.-1995.-V.337.-P.239−242
  97. Jcuneniaitre X., Ledru P., Battaglia S. et al. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and angiographic extent and severity of coronary artery disease: the CORGENE study// Hum. Genet.-1997.-V.99.-P.66−73
  98. Jeunemaitre X., Lifton R., Hunt S. et al. Absence of linkage between the angiotensin converting enzyme locus and human essential hypertension // Nat.Genet.- 1992 .-V. 1 .-P.72−75.
  99. Jeunemaitre X., Soubrier P. Kotelevtsev Y. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen // Cell.- 1992.-V. 71.-P. 7−20
  100. Jin L., Underhill P., Oefner P., Cavalli-Sforza L. Si sterna tic search for polymorphisms in the human genome using denaturing high pressure liquid chromatography (DHPLC)// Am. J. Hum. Genet.-1995.-V. 57.-A26
  101. Johansson L., I Iedner IJ., Nilsson I. A family with thromboembolic disease associated with deficient fibrinolytic activity in vessel wall // Acta. Med. Scand.-1978.-V.203 .-P .477−480
  102. Kang S.-S., Wong P., Susmano A. et al. Thermolabile methylenetetrahydrofoiaie reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease. // Am. J. Hum. Genet.-1991.- V.48.- P.536−545
  103. Kang S.-S., Zhou J., Wong P. et al. Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase /7 Am. J. Hum. Genet.- 1988.-V.43, — P.414−421
  104. W.B. Артериальное давление как фактор риска сердечнососудистых заболеваний /7 JAMA.-1996.-V.275.-N24.-Р.1571−1576
  105. Karathanasis S., McPherson J., Zannis V., Breslow J. Linkage of human apolipoproteins A-I and C-III genes // Nature.-I983.-V.304.-P.371--373
  106. Karathanasis S., Norum R., Zannis V., Breslow J. An inherited polymorphism in the human apolipoprotein A-I gene locus related to the development of atherosclerosis // Nature.-1983.-V.301 .-P.718−720
  107. Katsuya Т., Koike G., Yee T. et al. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease // Lancet.- 1995.- ?. 345." P. 1600−1603
  108. Kim H., Krege J., Kluckman K. et al. Genetic control of blood pressure and theangiotensinogen locus /7 Proc. Nat. Acad. Sci.-1995.-V.92, — P .2735−2739
  109. Kluijtmans L., Wendel U., Stevens E. et al. Identification of four novel mutationsin severe m ethyl en etetrahyd rofo late reductase deficiency // Europ. J. Hum. Genet. -1998. -V. 6. -P .257−265
  110. Knoll A., Schunkert H., Reichwald K. et al. Human renin binding protein: complete genomic sequence and association of an intronic T/C polymorphism with the prorenin level in males // Hum. Mol. Genet.- 1997.-V.6.-N 9.-P.1527−1534
  111. Kuivenhoven J., Jukema J., Zwinderman A. The role of a common variant of the cholesteryl, ester transfer protein of-ne in the progression of coronary atherosclerosis /7 New.Engl.J.Med.-1998.-V.338.-N 2.-P.86−93
  112. Kunkel L. Smith K., Beyer S. et al. Analysis of human Y-chromosomc specific reiterated DNA in chromosome variants //' Proc. Nat. Acad. Sci USA.-1977.-V.74.-P. 1245−1249.
  113. Ladias I, Kwiterovich P., Smith H. et al. Apolipoprotein Al Baltimore (arg (10)-to-leu), a new APOA1 variant /7 Hum. Genet.- 1990.-V. 84.-P. 439−445
  114. Lawn R. Wade D., Hammer R. et al. Atherogenesis in transgenic mice expressing human apolipoproteinia)// Natura.-1992.-V.360.-P.670−672
  115. Lechin M., Quinones M., Omran A. et al. Angiotensin-! converting enzyme genotypes and left ventricular Hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation.- 1995.- V. 92.-N. 7, — P. 1808−1812
  116. Lee E. Population genetics of the angiotensin-con verting enzyme in Chinese /7 Br
  117. J Clin Pharmacol.- 1994.- V.37.-N2.-P.212−214t
  118. Lee C, Gregg A., OBrien W. Localization of the neuronal from of nitric oxide sunthase to mouse chromosome 5 // Mammalian Genome.-1995.-V.6.-P.56−57
  119. Legnani C., Palareti G., Grauso F. Hyperhomocyst (e)inemia and a Common
  120. Methylenetetrahydrofolate Reductase Mutation (Ala223Val MTHFR) in Patients «With Inherited Thrombophilic Coagulation Defects // Arteriosclerosis,
  121. Ludwig M., Wohn K., Schleuning, W.D. et al. Allelic dimorphism in the human tissue-type plasminogen activator (TPA) gene as a result of an Alu insertion/deletion event/7 Hum. Genet.- 1992, — V.88.-P.388−392
  122. Lusclier T. The endothelium and cardiovascular disease a complex relation if New Eng. J. Med.-1994.-V.330.-P.l081−1083
  123. Maciejko J., Holmes D., Kottke B. et al.// New.Engl.J.Med.- 1983.-V.309,-P.385−389.
  124. Mandrup-Poulsen T., Owerbach I)., Mollensen S. et al. DNA sequences flanking the insulin gene on chromosome 11 confer risk of atherosclerosis // Lancet1984, — V.I.-P. 250−254
  125. Marenberg M., Risch N., Berkman L, et al. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins // N. Engl. J. Med.-1994.-V.330.-N 15.-P. 1041−1046
  126. Matsunaga T., Hiasa Y., Yanagi H. et al. Apolipoprotein A-l deficiency due to a codon 84 nonsense mutation of the apolipoprotein A-I gene // Proc. Nat. Acad. Sei.» 1991.-V. 88, — P. 2793−2797
  127. McCully K., Ragsdale B. Production of arteriosclerosis by hnmo^-^inuria // Am J. Path.- 1970.-V.61.-P.1−12
  128. Mckusick V. Genetics and the nature of essential hypertension // Circulation.-1960.-V.22.-P.857−863
  129. Menard J., Amrani A., Savoie F., Bouhnik J. Angiotensinogen: an attractive and underrated participant iny-.-- tension and inflammation // Hypertension.-1991 .-V.18.-P.705−706
  130. Miettinen II., Korpela K., Hamalainen L., Kontula K. Polymorphism of the apoliprotein and angiotensin converting enzyme genes in young North Karelian patients with coronary heart disease.// Hum Genet.-l 994.-V.94.-P. 189−192
  131. Miller G., Miller N. Plasma high density lipoprotein concentration and development of ischemic heart disease // Lancet.-1975.-V.I.- N 7938.-P.16−19
  132. Monaco A., Neve R., Colletti-Feener C. et al. Isolation of candidate cDNAs for portions of the Duchenne muscular dystrophy gene // Nature.-1986.-V.323.~P.646~ 650
  133. Morgan L., Pipkin F., Kaisheker N. DNA polymorphisms and linkage disequilibrium in the angiotensinogen gene // Hum.Genet.-1996.-V.98.-P.194−198
  134. Morise T., Takeuchi Y., Takeda R. Rapid detection and prevalence of the variants of the angiotensinogen gene in patients with essential hypertension. // J.mtem.Med.-1995.-V.237, — P. 175−180
  135. Monta H., Kurihara H., Tsubaki S. et ai. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and ischemic stroke in Japanese // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.-l998.- V.18. -P. 1465−1469
  136. Morita H., Taguchi J., Kurihara H. et al. Genetic polymoiphism of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary artery disease // Circulation.-1997.-V.95.-P.2032~2036
  137. Mornet E., Muller F., i -envoise-Furct A. et al. Screening of the C677T mutation on the methylenetetrahydrolblate reductase gene in French patients with neural tube defects // Hum. Genet.-1997,-V. 100.-P.512−514
  138. Motulsky A. Niitiitioriiil ecogenetics: homocysteine-related arteriosclerotic vascular disease, neural tube defects, and folic acid (Editorial) // Am. J. Hum.
  139. Genet.-1996.-V.58.-P. 17−20loi.Munke M., Kraits J.P., Oiiura T. et al. The gene for CBS maps to the subteiomeric region of human chromosome 21 q and proximal mouse chromosome 17 // Am.J.Hum.Genet.-l988.-V.42.-P.550−559
  140. Nakaia K., Kobayashi K., Yanagi II. et al. Autosomal dominant hypoalphalipoproteinemia due to a completely defective apolipoprotein A-l gene/7 Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1993.-V.196.~P. 950−955
  141. Nei M. Molecular population genetics and evolution.- New York, 1975.-P. 175 210
  142. Ng D., Leiter L., Vezina C. et al. Apolipoprotein A-I Q-2.X causing isolated apolipoprotein A-I deficiency in a family with analphalipoproteinemia// I. Clin. Invest- 1994.-V.93.-P. 223−229
  143. Nichols W., Dwulet F., Benson M. et al. Apolipoprotein AI in Iowa type hereditary amyloidosis (FAP type IV)// Clin. Res. 1987. -V.35.-P. 595A only
  144. Nichols W., Dwulet F., Liepnieks J., Benson M. Variant apolipoprotein AI as a major constituent of a human here^+^ry amyloid /7 Biochem. Biophys. Res. Commun. -1988.-V. 156.-P. 762−768
  145. Orita M. Suzuki Y. Sekiva T., Havashi K- Raoid and sensitive detection ofj ' J Xpoint mutations and DNA polymorphisms using the polymerase chain reaction 11 Genomics.-1989.-V.5.-P.874−879
  146. Ou C., Stevenson R., Brown V. et al. 5,10 niethyleiietetrahydrofolats reductase genetic polymorphism as a risk factor for neural tube defects.// Am. J. Med. Genet- 1996.-V.63.-P. 610−614
  147. Papapetrou C, Lynch S., Burn J., Edwards Y. Methylenetetrahydrofolate reductase and neural tube defects. (Letter) // Lancet.- 1996, — V.348.- N 58 only
  148. Pearson P. Personal communication // Leiden, the N^therlands-l987.-N.9
  149. Pepe G., Vanegas O., Giusti B. et al. Heterogeneity in world distribution of the thermolabile C677T mutation in 5,10- meyhylenetetrahydrofolate reductasa i! Am. J. Hum. Genet.-1998, — V.63.-P.917−920
  150. Rajput-Williams J., Eyre J., Nanjee M. et. al. Plasma lipoprotein lipids in relation to Mspl polymorphism of APOA2 gene in Caucasian men lack of association with plasma triglycerides concentrat //' Ahterosclerosis.-1989.~V.77.-Nl.-P.31−36
  151. Rail S., Weisgraber K., Mahiey R. et al. Abnormal iecithinxholesterol acyltransferase activation by a human apolipoprotein A-I variant in which a single lysine residue is deleted // J. Biol. Chem.- 1984.-V.- 259.-P. 10 063−10 070
  152. Reymer P., Gagne E., Grocnemc) er B., et. al, A lipoprotein lipase mutation (Asp291Ser) is associated with reduced HDL cholesterol levels in premature atherosclerosis //' Nature Genetics.- 1995.-V. 10.-P.28−33.
  153. Riordan J., Rommens J., Kcrem B. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA //' Science.-1989.-V.245,-P. 1066−1073
  154. Rodriguez de Coroba S., Rev-Campos J., Dykes D. et al. Coagulation factor XIII B subunit is encorded by a gene linked to the regulator of complement activation (RCA) gene cluster in man /7 Immunogenetics .-1988.-V.28.-P.452−454
  155. Romling R., von Eckardstein A., Funke H. et al. A nonsense mutation in the apolipoprotein A-I gene is associated with high-density lipoprotein deficiency and periorbital xanthelasmas//Arteriosclerosis Thromb.- 1994. -V.14.-P. 1915−1922
  156. Rotter J., Bu X., Cantor R. et ai Multilocus genetic determinants of LDL particle size in coronary artery disease families II Am.J.Hum.Genet -1996.-V.58.-P.585 594
  157. Rotwein P., Yokoyama S., Didier D. et al. Genetic analysis of the hypervariabie region flanking the human insulin gene // Am. J. Hum. Genet.-1986.-V.39.-P.291 299
  158. Royer-Pakora B., Kunkel L., Monaco A. et al. Cloning the gene for an inheriieu human disorder -Chronic granulamatous disease on the basis of its chromosomal location //Natura.-1986.-V.322.~P.32−38
  159. Rutledge D." KuL’I"." P., Browe C., Ross E. Polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene in essential hypertensive patients /7 Biochem.Molec.Biol.int. 1995 V.35.-N3.-P.661 -668.
  160. Saito M., Asakura IL, Yoshida T. et al. A familial factor XIII subunit B deficiency /7 Brit. J.Haemat.-l 990.-V.74.-P .290−294
  161. Sanghera D., Aston C., Saha N. Kamboh M. DNA polymorphisms in two paraoxonase genes (PON1 and PON2) are associated with the risk of coronaryheart disease.// Am. J. Hum. Genet.-. 998.-V. 62.-P. 36−44
  162. Schaefer E., Heaton W., Wetzel M., Brewer H. et al. Plasma apolipoprotein A-I, absence associated with a marked reduction of high density lipoproteins and premature coronary artery disease // Arteriosclerosis.- 1982. -V.2.-P. 16−26
  163. Schneider J., Rees D., Liu Y.-T., Clegg J. Wordwide distribution of a common meyhylenetetrahydrofolate reductasa mutation // Am. J. Hum. Genet.-1998. -V.62.- P. 1258−1260.
  164. Schunkert II. Llense II., Holmer S. Et al. Association between a deletion polymorphism of the n-converting-enzyme gene and left ventricularhypertrophy // New Eng. J. Med.-1994.-V. 330.-P.1634−1638
  165. Sing C.F., Moll P.P., Genetics of atherosclerocis // Annu. Rev. Genet.-1990. -V.24.-P.171−188
  166. Sohda S., Arinami T., Hamada H. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and pre-cclampsia. // J. Med. Genet.-1997.-V.34.-P.525−526
  167. Stead N., Bauer K., Kinney T. et a! Venous thrombosis in a family with defective release of vascular plasminogen activator and elevated plasma factor
  168. Vill/von Willebrand’s factor/7 Am. J. Med.-1983, — V. 74.-P.33−39
  169. Stein G., Stein O. Cholesterol removal in isolated cell and in tissue culture //
  170. Triangle.-1976.- V. 15.-P.63−69
  171. Stepanov V., Puzyrev V., Karpov R., Kutmin A. Genetic markers in coronary artery disease in a russian population// Human Biology.- 1998.-V.70.-N1 .-P.47−57
  172. Stevenson R., Schwartz C., Du Y.--Z., Adams M. Differences in methylenetetraliydrofolate reductase genotype frequencies, between whites and blacks. (Letter)//Am. J. Hum. Genet.-1997.-V, 60.-P.229−230
  173. Stoneking M., Fontius I, Clifford S. Alu et al. insertion polymorphisms and human evolution: evidence for a larger population size in Africa /7 Genome Research.-1997.-V.7.-P. 1061−1071
  174. Strobl W., Jabs FI.-U., Haydc M. et al. Apolinoprotein A-I (glul98-to-lys): a mutant of the major apolipoprotein of high-density lipoproteins occurring in a family with di slipoproteinemia // Pediat. Res.-1988.-V. 24.-P. 222−228
  175. Tang Z., Sc.he.rer P., Okamoto T. et al Molecular cloning of caveolin-3, a novel member of the caveolin gene family expressed predominantly in muscle /7 J. Biol. Chem.-1996.-V. 271.-P. 2255−2261
  176. Thompson E., Deeb S., Walker D., Motylsky A. The detection of linkage disequilibrium between closely linked markers: RFLPs at the Al C3 apolipoprotein genes // Am. j. Hum. Genet.-1988.-V.42.-N 1.-P.113−124
  177. Tsai J., Wang II., Perrella M. et al, Induction of cyclin. A gene expression by homocysteine in vascular smooth muscle cells // J.Clin. Invest.-1996.-V.97.-P.46−153 211 .Tiwari J., Terasaki P. YLA and disease associaations. New York: Springer, 1985
  178. Uterm.ann G., Steinmetz A., Paetzold R. Apolipoprotein AI (Marburg): studies of two kindreds with a mutant of human apolipoprotein Al // Hum. Genet- 1982.-V.61.-P. 329−337
  179. Walker W., Whelton P., Saito IL. Hermann J. Relation between blood pressure and renin, renin substrat, angiotensin II, aldosterone and urinary sodium and potassium in 574 ambulatory subjects // Hypertension.-1979.- V.l.- P.287−291
  180. Wang X., Sim A., Badenhop R. et al. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism, of the endothelial nitric oxide synthase gene // Nat.Med.- 1996.-V.2.-N1.-P.41−45
  181. Ward K., Hata A., Jeunemaitre X. et al. A molecular variant of angiotensinogen associated with preeclampsia //Nat. Genet.-1993.-V.4.-P.59−61
  182. Webb G., Coggan M., Ichinose A., Board P. Localization of the coagulation factor XIIIB subunit gene (FOB) to chromosome bands lq31−32.1 and restriction fragment length, polymorphism at the locus //1 luni.Genet.-1989.-V.81.-P. 157−160
  183. Welch G., Loscalzo J. Homocystein and atherothrombosis // New Eng. J. Med.-1998.- V.338.-N.15. -P. 1042−1050.
  184. SIS** A TT T1 *, 1 t A 11 1 Til T i t A J «1 i? J ' C 12Z4. wnneneaa /-v., uranagner r., iviius j. et ai.? genetic uoieva m j, iO-methylenetetrahydrofolate reduct:. in neural tube defects // Q. J. Med.-1995.-V.88.-P.763−766
  185. Wilcken D., Wang X., Sim A. and MeCredie R. Distribution in healthy and coronary populations of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)
  186. C677T mutation // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biulugy.-1996.-V.16.-P.878−882
  187. Wilcox J., Subramanian R. Sundcil C. et al. Expression of multiple isoforms of nitric oxide synthase in normal and atherosclerotic vessels // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.- 1997, — V.17.-N11.-P.4279−4488.
  188. Yang-Feng T., Opdenakker G., Volckaert G., Francke U. Mapping of the human tissue-type plasminogen activator (PLAT) gene to chromosome 8 (8pl2-ql 1.2) /7 Cytogenet. Cell Genet.-1985.-V.40.-P. 784
  189. Yang-Feng T., Opdenakker G., Volckaert G., Francke U. Human tissue-type plasminogen activator gene located near chromosomal breakpoint in myeloproliferative disorder // Am. J. Hum. Genet.-1986.-V. 39.-P. 79−87
  190. Yoshimura M» Yasue H., Nakayama M. et al. A missense Glu298Asp variant in endothelial nitric oxide synthase gene in associated with coronary spasm in the Japanese // H urn. Genet-1998.-V. 103.-P.65−69.
  191. Yui Y, Aoyama T., Morishita H. et al. Serum prostacyclin stabilizing factor to apolipoprotein A-1 (ApoA-I) a novel function of ApoA-I /7 J.Clin.Invest-1988.-V.82.-P.803−807
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!