Неморфологические критерии оценки состояния слизистой оболочки при опухолевых и неопухолевых заболеваниях желудка

Актуальность проблемы.

Рак желудка, несмотря на наметившуюся тенденцию к снижению уровня заболеваемости данной патологией, по-прежнему является актуальной проблемой для мирового сообщества. В России в настоящее время рак желудка по частоте занимает 2-е место среди мужчин и 3-е — среди женщин в структуре всех злокачественных новообразований и является причиной около 750 тыс. случаев смертей. в год во всем мире [Старинский В В., 2002гCurrent Opinion: Helicobacter pylori and Gastric Cancer: Highlights of an expert round-table workshop held in the U.K. in spring 1998]. Наиболее высокие показатели заболеваемости и смертности населения от рака желудка в России — в возрастной группе 40−60 лет, то есть среди наиболее работоспособной, и социально активной группы.

В настоящее время получены убедительные доказательства отсутствия случаев развития рака в гистологически неизмененной слизистой оболочке желудка^. Согласно современным представлениям, канцерогенез в желудке рассматривается как мультистадийный и многофакторный процесс эволюции от нормального состояния слизистой желудка до возникновения опухолевых^ изменений (каскад Корреа) [Соггеа Р., 1992]. Основным триггерным механизмом данного каскада является хеликобактерная инфекция. При инфицировании Helicobacter pylori (HP) отмечается воспалительная реакция в слизистой оболочке желудка с высвобождением биологически активных веществ из клеток воспалительного инфильтрата. Комбинированное воздействие факторов воспаления приводит к нарушению процессов клеточного обновления с формированием очаговой, а затем диффузной атрофии, метаплазии и диспла-зии желудочного эпителия [Blaser M.J., 1992; 2001; Соггеа Р., 1988]. Последние относят к предраковым изменениям слизистой оболочки желудка [Na-gayo Т., 1989; Morson B.S., 1990].

Риск развития рака желудка у больных атрофическим гастритом с поражением тела желудка в 5 раз выше по сравнению со здоровой популяцией, при атрофии только антрального отдела — риск возрастает в 18 раз, при наличии атрофии и в теле и в антральном отделе — риск развития рака желудка повышается в 90 раз [Sipponen Р., 1985].

Возможность предотвратить развитие рака желудка обусловлена потенциальной обратимостью предраковых изменений, что в свою очередь зависит от их ранней диагностики. Таким образом, актуальность и необходимость разработки методов ранней диагностики рака желудка непосредственно связаны, с выявлением предраковых заболеваний и предраковых изменений слизистой оболочки желудка, а также с формированием группы повышенного риска.

Использование эндоскопических и морфологических методов исследования позволяет оценить состояние слизистой оболочки желудка, выявлять ее изменения и проводить длительное динамическое наблюдение за больным. Однако визуальный осмотр слизистой оболочки позволяет выявить только макроскопически эрозивно-язвенные и рубцовые изменения, полипы и т: п., а с помощью исследования даже нескольких биоптатов с поверхностью в 2−3 мм2 нельзя оценить состояние и функцию всей слизистой желудка с поверхностью около 80 000 мм [Климов П.К., Барашкова Г. М., 1991].

Одним из наиболее перспективных направлений представляется использование в качестве скрининга предраковых состояний и изменений слизистой оболочки желудка неинвазивных методов. К настоящему времени это недостаточно, разработанное направление диагностики.

Вместе с тем, хорошо известно, что различные патологические процессы в слизистой оболочке желудка вызывают изменения его специфических физиологических функций. В первую очередь страдает синтез тканеспецифиче-ского маркера слизистой оболочки желудка — пепсиногена-пепсина. Целым рядом экспериментальных работ было показано, что изменения в системе пепсиноген-пепсин могут служить субклиничеким маркером раннего гастро-канцерогенеза, причем значительно раньше, чем изменения в структуре елизистой оболочки желудка [Farinati F. al., 1993;Varis К. et al., 2000; Калинов-скийВ.П., 1968; 2004].

Кроме того, появились методы серологического скрининга атрофии: слизистой оболочки желудка, основанные на иммуноферментном анализе. Определение в сыворотке крови уровней пепсиногена и гастрина позволяют выявлять функциональную недостаточность слизистой оболочки желудка^ а та! ше осуществить топическую диагностику атрофических изменений. В то же время критерии различных степеней выраженности атрофических изменений на основании этих показателей нуждаются в уточнении. Также спорным остается вопрос о сопряженности их с другими — клинико-биохимическими и морфологическими показателями.

Изучение этих вопросов позволит более четко выделять пациентов, нуждающихся в углубленном обследовании и сформировать группы повышенного риска по развитию рака желудка, не прибегая к инвазивным методам.

Все эти положения обусловливают актуальность настоящего исследования.

Цель работы.

Совершенствование неморфологических методов диагностики предопу-холевых изменений слизистой оболочки желудка путем определения характера и сопряженности изменений уровней пецсиногенов I и П и их соотношения, уровня гастрина-17 в сыворотке крови, содержание пепсина I в желудочном соке и слизистой оболочке желудка при различных степенях ее атрофии.

Задачи исследования.

1. Изучить распространенность атрофических изменений слизистой оболочки в теле и антральном отделе желудка в зависимости от инфицированно-dir Helicobacter pylori и характера заболевания.

2. Изучить особенности энзиматической активности тканеспецифиче-ского маркера пепсина I, как прекурсора предопухолевых изменений^ в желудочном соке, слизистой оболочке желудка и сыворотке крови человека в сопряженности со степенью выраженности атрофии слизистой оболочки желудка, инфицированностыо Helicobacter pylori.

3. Выявить взаимосвязь между показателями пепсиногена I и пепсиногена II и уровнями постпрандиального гастрина-17 сыворотки крови при различной локализации и выраженности атрофических изменений слизистой оболочки желудка, в сопоставлении с инфицированностыо Helicobacter pylori.

4. Определить диагностическую ценность уровней пепсиногена I, пепсиногена П и их соотношения и постпрандиального гастрина-17 ъ сыворотке крови как неморфологических критериев в комплексной оценке состояния слизистой желудка с целью выделения групп повышенного риска по раку желудка.

Научная новизна".

Впервые в комплексной оценке состояния слизистой оболочки проведено исследование пепсинобразующей и гастринсекретирующей функции желудка в зависимости от наличия и степени выраженности атрофии и характера заболевания у HP-позитивных и HP-негативных пациентов.

В процессе исследования установлена взаимосвязь между уровнями пепсиногенов I и П, их соотношением и уровнем постпрандиального гастри-на-17 в сыворотке крови и наличием, локализацией и степенью выраженности атрофии, а также их корреляция с уровнями пепсина I в слизистой оболочке тела желудка и желудочном соке. Определены уровни пепсиногена I и П, их соотношения и гастрина-17 в сыворотке крови, соответствующие различным степеням атрофии тела и антрального отдела желудка. Впервые на к" т' основании выделенных показателей определен уровень пепсиногена I и гаст-рина-1.7, соответствующий умеренной и выраженной атрофии слизистой оболочке желудка, выявление которого требует отнесения больного в группу повышенного риска по раку желудка и определяет показания для детального эндоскопического исследования с множественной биопсией.

Личный вклад автора.

Личное участие автора в полученных результатах осуществлялось на всех этапах работы. Диссертантом определены основные направления диссертационного исследования, собраны и обобщены данные специальной литературы. Проведено полное клиническое обследование больных, проанализированы его результаты. Выполнена экспериментальная часть исследования: лично автором производился забор образцов крови обследованных больных, при непосредственном участии диссертанта выполнялось иммунологическое исследование крови, расчет и обработка полученных результатов. Статистически обработаны и проанализированы все полученные данные.

Практическая значимость.

Полученные данные позволяют использовать неморфологический метод определения пепсиногена I и гастрина-17 в сыворотке крови для оценки функционального состояния желудка и скрининговой диагностики атрофии в теле и в антральном отделе желудка, а также выделить группу лиц с низкими уровнями пепсиногена и гастрина, имеющих повышенный риск по предопу-холевым и опухолевым изменениям слизистой оболочки желудка и нуждающихся в более детальном обследовании.

Предложен новый неморфологический метод скрининга предопухоле-вых состояний и изменений слизистой оболочки желудка, который отличается высокой чувствительностью и специфичностью, а также простотой и доступностью исполнения в практике как амбулаторной, так и стационарной сети.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Изменения в системе пепсиноген-пепсин-гастрин-17 отражают особенности морфофункционального состояния слизистой оболочки при неопухолевых и опухолевых заболеваниях желудка.

2. Тактика лечения пациентов с предраковыми изменениями слизистой оболочки желудка зависит от степени выраженности и локализации этих изменений, а также от степени угнетения пепсиногенобразующей функции желудка.

3, Больные со сниженными уровнями пепсиногена I и гастрина-17 в сыворотке крови нуждаются" в проведении эндоскопического исследования с множественной биопсией для уточнения степени выраженности и распространенности атрофии слизистой оболочки желудка, как. предракового изменения.

4. Выделенная группа"лиц с низкими уровнямшпепсиногена I и гастри-на-17 в сыворотке крови требует динамического наблюдения как группа повышенного риска развития рака желудка^ которое может быть осуществлено также с помощью неморфологических методов.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на 5-ом Научном СлавяноБалтийском форуме «Санкт-Петербург — Гастро 2003», 7-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург — Гастро 2005″, на конференции „Проблемы укрепления здоровьями профилактики“ заболеваний» (ГОУВПО «СПбГМА им. И. ИМечникова» Росздрава, 2005).

Внедрение в практику.

Основные положения и результаты исследования нашли применение в практической работе клиник пропедевтики внутренних болезнейс курсами^ гастроэнтерологии и эндоскопии, хирургических болезней № 1 Клинической больницы имПетра Великого, консультативно-диагностической поликлиники ГУН «НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», и клиниках Российской военно-медицинской академии им. С. М. Кирова.

Данные диссертации используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии и эндоскопии СПбГМА им. И. И. Мечникова.

Комитетом по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга утверждены методические рекомендации: «Количественное определение пепсина в желудочном соке и слизистой оболочке желудка» (2002 г.), «Способ определения гетерофазного протеолиза в пищеводе» (2003 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, две главы результатов собственных исследований, обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 51 таблицами и 30 рисунками.

Список литературы

содержит 150 источников (47 отечественных и 103 иностранных).

ВЫВОДЫ.

1. Наличие, распространенность и степень выраженности атрофических изменений слизистой оболочки желудка зависит от характера заболевания и инфицирования Helicobacter pylori. У HP-негативных пациентов с хроническим тастритом, язвенной болезнью с локализацией язвы в желудке и раком желудка наблюдались более выраженные и распространенные атрофические изменения слизистой оболочки, что коррелирует с более выраженным снижением уровня пепсина I в слизистой оболочке желудка и желудочном соке.

2. Уровень пепсиногена-пепсина в слизистой оболочке желудка л желудочном соке у больных с язвенной болезнью с локализацией язвы в двенадцатиперстной кишке не зависит от степени выраженности атрофических изменений слизистой оболочки желудка.

3. Снижение содержания пепсиногена I и гастрина-17 в сыворотке крови пропорционально степени выраженности атрофии в теле и антральном отделе желудка.

4. Снижение содержания в сыворотке крови пепсиногена I ниже 55 мкг/л, соотношения пепсиногена I к пепсиногену II ниже 5 в сочетании с уровнем постпрандиального гастрина-17 ниже 6 мкг/л (р<0,05) свидетельствует о наличии у больного атрофических изменений слизистой оболочки желудка умеренной или выраженной степени, что является показанием для проведения эндоскопического исследования с множественной биопсией для исключения опухолевой трансформации слизистой оболочки желудка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При проведении комплексного обследование пациентов с клиническими синдромами язвенной и неязвенной диспепсии при первичном обращении целесообразно определять содержание пепсиногенов I и IT, гастрина-17 в сыворотке крови для скрининга атрофических изменений слизистой оболочки желудка наряду с проведением эндоскопического и гистологического исследования.

2. Выявление низких уровней сывороточного пепсиногена I, соотношения пепсиногена I и пепсиногена II, гастрина-17 требует проведения эндоскопического исследования с множественной биопсией для уточнения степени выраженности и распространенности атрофии, и выделения группы повышенного риска по развитию раку желудка.

3. Для динамического наблюдения за больными с предраковыми изменениями слизистой оболочки желудка, относящимися к группе повышенного риска по развитию рака желудка целесообразно определять сывороточные уровни пепсиногенов I и II, гастрина-17 с помощью неморфологической методики.