Озонтерапия в комплексном лечении беременных с тромбофилическим синдромом

Актуальность проблемы.

Возможности современной медицины позволяют улучшить акушерские и перинатальные исходы беременности. К новому направлению в поиске решения проблем этиологии и патогенеза невынашивания беременности (НБ) относится иммуногенетака, исследования в области которой в последние годы дали новые результаты в понимании причин невынашивания беременности (Радзинский В.Е., Димитрова В. И., Майскова Д. Ю., 2009). В настоящее время наибольший интерес в отношении искомой проблемы вызывают генетические, тромбофилические и иммунологические факторы, которые являются наименее изученными. Под термином «тромбофилия» понимают наследственные и приобретенные нарушения гемостаза, которые предрасполагают к образованию тромбозов. Возросла роль вирусной инфекции в возникновении опосредованных нарушений в системе гемостаза, приводящих к невынашиванию беременности и бесплодию.

Важное место расстройств гемостаза в общей патологии человека предопределяется не только высокой частотой встречаемости в популяции, многообразием форм и потенциально крайне высокой опасностью геморрагических и тромботических заболеваний и синдромов, но еще и тем, что эти процессы являются неотъемлемым, значимым и часто ведущим звеном патогенеза значительной части акушерской патологии (Филева Ю.А., Попов A.A., 2009). К сожалению, исследование системы гемостаза подчас не включается в план обследования пациентки с отягощенным акушерским анамнезом, т.к. не рассматривается как возможная причина бесплодия, невынашивания и многих тяжелых осложнений беременности и родов, таких, как гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты синдром потери плода, акушерские кровотечения. Необходимость диагностики и коррекции патологии системы гемостаза очевидна, т.к. позволяет перевести некоторые акушерские осложнения из категории непредотвратимых в разряд предотвратимых и уменьшить риск материнской и младенческой смертности.

Предупреждение формирования патологического прокоагуляционного потенциала свертывающей системы крови зависит от реальной возможности влиять на дефекты различных компонентов системы гемостаза и требует дифференцированного подхода к антитромботической терапии и мониторингу ее эффективности и безопасности. Большой прогресс в лечении тромбозов был достигнут после открытия и изучения наследственных и генетических форм тромбофилии и их роли в патогенезе тромбоэмболических осложнений.

Несмотря на высокий интерес к проблеме тромбофилии, общепринятые международные стандарты по лечению пациентов с различной клинической картиной по-прежнему отсутствуют. Это связано с очень малым числом проспективных рандомизированных исследований по проблеме профилактики и лечения у пациенток с тромбофилическим синдромом, разнообразием пусковых факторов. Считается, что тромбофилии могут быть управляемы посредством применения небольших доз ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и антикоагулянтов непрямого действия, нефракционированного или низкомолекулярного гепарина, фолиевой кислоты, внутривенных введений иммуноглобулинов, в ряде случаев — глюкокортикоидами при аутоиммунных процессах.

В то же время полностью безопасность аспирина в первом и втором триместрах до сих пор не доказана. Опасения вызывает также применение аспирина в третьем триместре, т.к. его использование может приводить к торможению родовой деятельности вследствие ингибирования синтеза простагландинов, преждевременному закрытию артериального протока у плода, гиперплазии легочных сосудов и гипертензии в малом круге кровообращения (Макацария А.Д., 2007).

Неоднозначно и отношение к приему нефракционированного гепарина и низкомолекулярного гепарина во время беременности. Широкое использование этих препаратов при беременности требует оценки риска и преимуществ терапии, включая возможность кровотечения, остеопороза и гепарин-индуцированной тромбоцитопении, которая встречается по данным А. Д. Макацария (2004) в 5% случаев, чаще в легкой форме, причем эмпирически намного чаще, чем описывается в литературе. Также в ряде случаев, особенно у вирусоносителей, длительный прием глюкокортикоидов при аутоиммунном генезе тромбофилии (чаще у беременных с адреногенитальным синдромом), может вызвать хориоамнионит, что неблагоприятно сказывается на течении беременности и ведет к инфицированию плода (Коноплева Т.Н., 2005).

Далеко не всегда комплексная медикаментозная терапия приводит к желаемому результату из-за возможного развития непереносимости лекарственных средств, недостаточной эффективности используемых доз, а также вследствие возникновения побочных эффектов. Кроме того, существует категория больных, резистентных к лекарственной терапии. Все вышеперечисленные аспекты ограничивают возможность применения медикаментозных препаратов, поэтому вполне оправдано возрастающее внимание клиницистов к немедикаментозным методам лечения, и одним из них является озонотерапия.

В целом ряде экспериментальных и клинических исследований установлены иммуномодулирующий, бактерицидный, вирусолитический, фунгицидный, цитотоксический эффекты озона. В основу патогенетической комплексной озонотерапии может быть положена коррекция антиоксидантной защиты как ключевого механизма, способствующего восстановлению гомеостаза. Наряду с этим отмечен сосудорасширяющий эффект окислительной терапии, связанный с выделением эндотелиоцитами «эндотелиальных факторов расслабления сосудов», к которым относится оксид азота.

Исследованиями установлено, что направленность лечебного действия озона зависит от режима и дозы, причем низкодозированная озонотерапия способствует улучшению микроциркуляции (Дуткевич И.Г., Марченко A.B., 1993). В связи с этим, нами проведена работа по выявлению особенностей воздействия озонотерапии при тромбофилических нарушениях у беременных на измененные факторы системы гемостаза.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Разработать и научно обосновать метод озонотерапии в комплексном лечении нарушений системы гемостаза, для профилактики коагулопатических осложнений и снижения медикаментозной нагрузки в коррекции гемостазиологических нарушений у беременных с тромбофилическим синдромом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить клинико-анамнестический статус, данные лабораторной диагностики (в том числе — состояние системы гемостаза), ультразвукового исследования и допплерометрии у беременных, страдающих тромбофилическими нарушениями.

2. Изучить течение беременности и родов при тромбофилических состояниях, динамику и изменение системы гемостаза, состояние фето-плацентарного комплекса при коррекции медикаментозными средствами.

3. Изучить течение беременности и родов при тромбофилических состояниях, динамику и изменение системы гемостаза, состояние фето-плацентарного комплекса при коррекции медикаментозными средствами в сочетании с озонотерапией.

4. Сравнить состояние системы гемостаза и особенности течения беременности и родов у женщин с тромбофилическим синдромом под влиянием медикаментозной терапии и комплексной терапии в сочетании с озоном.

5. Разработать объективные и информативные критерии оценки эффективности озонои антикоагулянтной терапии.

6. Разработать и обосновать оптимальную схему, сроки и условия применения озонотерапии в составе комплексной терапии тромбофилических нарушений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые с целью повышения эффективности лечения беременных, страдающих тромбофилическими нарушениями, для коррекции клинического состояния и нарушений в системе гемостаза в комплексном лечении использована озонотерапия. Впервые на фоне применения озонотерапии изучена возможность снижения объема и дозировок медикаментозной терапии у беременных, страдающих тромбофилическими нарушениями.

Подтверждена взаимосвязь нарушений гемостаза и наличия отягощенного гинекологического анамнеза у беременных с тромбофилией. Определено повышение титра бактериальной обсемененности и достоверное превышение уровней иммуноглобулинов класса G к хроническим активным эндотелиотропным вирусным инфекциям у беременных, страдающих тромбофилиями. Установлено достоверное изменение состава периферической крови у беременных с тромбофилиями: увеличение уровня СОЭ, количества лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Определены нарушения функционирования гепатобилиарной системы у беременных с тромбофилиями, проявляющиеся в снижении содержания билирубина и повышении ACT.

Подтверждены характерные нарушения гемостаза у беременных с тромбофилиями: снижение уровня АЧТВ-Люпус нечувствительного, тромбинового времени, РФМК, показателей агрегации тромбоцитовповышение количества РФМК, показателя ХИа-зависимого фибринолиза, D-димеров, активности фактора VIII активности фактора Виллебрандта. Установлено достоверное повышение уровня гомоцистеина, определяющего недостаточность фолатного цикла и синтеза метионина.

У беременных с тромбофилиями выявлены изменения гормонального статуса и показателей ультразвукового исследования, что характерно для проявлений фето-плацентарной недостаточности (низкий уровень прогестерона, показатели скринингового исследования — на нижней границе нормыпризнаки отслойки хориона, угрозы прерывания беременности).

Подтверждена целесообразность озонотерапии в лечении осложнений гестационного периода, связанных с тромбофилическими нарушениями. Установлено, что под влиянием озона поддаются коррекции базисные звенья патогенеза и важнейшие клинические проявления заболеваний. Выявлена способность озонотерапии улучшать макрои микрогемоциркуляцию, вследствие чего нормализуется гормонопродуцирующая функция плаценты, уменьшается гиперкоагуляционная активность крови, усиливается функциональная активность печени.

Установлено влияние озонотерапии в комплексном лечении на улучшение реологических свойств крови, системы коагуляционного гемостаза, которая под действием комплексной терапии, включающей озон, умеренно сдвигается в сторону снижения свертывающей способности крови, что предотвращает внутрисосудистое свертывание крови.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Изучены некоторые механизмы формирования акушерских осложнений, связанных с патологией системы гемостаза.

Для коррекции клинического состояния при нарушениях в системе гемостаза у беременных с тромбофилией в комплексном лечении использована озонотерапия. Благодаря применению озонотерапии, снижены объемы и дозировки медикаментозной терапии у беременных, страдающих тромбофилическими нарушениями.

Проведено обследование беременных с тромбофилиями, при котором выявлено повышение титра бактериальной обсемененности и достоверное превышение уровней иммуноглобулинов класса в к хроническим активным эндотелиотропным вирусным инфекциям, достоверное изменение состава периферической крови (повышение уровня СОЭ, количества лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов), нарушения функционирования гепатобилиарной системы, проявляющиеся снижением содержания билирубина и повышением ACT. При обследовании подтверждены характерные нарушения гемостаза у беременных с тромбофилиями и повышение уровня гомоцистеина, определяющего недостаточность фолатного цикла и синтеза метионина. При гормональном и ультразвуковом исследовании выявлены признаки фето-плацентарной недостаточности. Благодаря проведенным исследованиям, озонотерапия применена в комплексном лечении осложнений гестационного периода, связанных с тромбофилическими нарушениями, в том числе — для коррекции патологических проявлений гормонопродуцирующей функции плаценты. В работе установлено влияние озонотерапии на уменьшение гиперкоагуляционной активности крови, усиление функциональной активности печени.

Улучшение реологических свойств крови и функционирования системы коагуляционного гемостаза предотвращает риск возникновения внутрисосудистого свертывания крови.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Результаты проведенного исследования могут быть использованы в практической работе врачей акушеров-гинекологов. Доказан терапевтический эффект медицинского озона, разработаны схемы, сроки и условия его применения в комплексной терапии тромбофилических состояний.

Результаты исследования позволяют значительно повысить эффективность комплексной терапии при нарушениях в системе гемостаза, позволяют снизить объем медикаментозной нагрузки и уменьшить дозировки лекарственных препаратов, использовать комплексное применение медикаментозной терапии и воздействия озона при резистентых состояниях.

На основании полученных данных выработан дифференцированный подход к использованию озонотерапии его низких доз для коррекции гемостазиологических нарушений при тромбоцитопатиях (пениях) т. е. при аутоиммнных тромбофилических состояниях.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез определяется наличием у женщин тромбофилического синдрома, нарушениями системы гемостаза и наличием песистирующих вирусных инфекций.

2. Развитие тромбофилических нарушений напрямую связано с повышением титра бактериальной обсемененности, повышением уровней иммуноглобулинов класса в к хроническим активным эндотелиотропным вирусным инфекциям, изменениями состава периферической крови, нарушениями функции гепатобилиарной системы, нарушениями системы гемостаза, повышением уровня гомоцистеина.

3. При развитии тромбофилии у беременных развивается фето-плацентарная недостаточность, подтверждаемая данными гормональных, ультразвуковых исследований и допплерометрическим контролем.

4. В комплексной терапии тромбофилических нарушений озонотерапия способствует снижению медикаментозной нагрузки, улучшает макрои микрогемоциркуляцию, благодаря чему нормализуется гормонопродуцирующая функция плаценты, уменьшается гиперкоагуляционная активность крови, что предотвращает риск внутрисосудистого свертывания кровиусиливается функциональная активность печени.

5. Комплексная терапия, включающая медикаментозные препараты и воздействие озона, в большей мере, чем курсовая медикаментозная терапия, способствует коррекции базисных звеньев патогенеза и важнейших клинических проявлений тромбофилии у беременных.

ВНЕДРЕНИЕ РАБОТЫ.

Разработанный метод лечения применяется в МБУЗ «Роддом» г. Ессентуки, санатории-профилактории «Шахтер», «Жемчужина Кавказа» г. Ессентуки.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации представлены на VII ЮжноРоссийском форуме «Кавказская здравница» в 2010 году, на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 90-летию Пятигорского Государственного НИИ курортологии, 27−28 мая 2010 г., на Всероссийском научном форуме «Мать и дитя — 2010», октябрь, 2010 г., на VIII ЮжноРоссийском форуме «Кавказская здравница» в 2011 году.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них одна в журнале, рецензируемом ВАК РФ.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, характеристики больных, методов их обследования и лечения, клинико-инструментальной характеристики больных, материалов собственных исследований и сравнительной эффективности лечения), обсуждения результатов лечения, выводов, рекомендаций для внедрения в практику,.

выводы.

1. Медикаментозная терапия тромбофилии у беременных вызывает достоверное повышение количества РФМК (на 216,1%, р<0,05), снижение уровня Э-димеров, количества тромбоцитов (на 9,4%), повышение тромбинового времени (на 44,5%), определяет тенденцию к удлинению АЧТВ-Люпус нечувствительного.

2. Включение озонотерапии в комплексное лечение тромбофилии у беременных способствует достоверному снижению количества РФМК (на 25,5%, р<0,05), снижению уровня Б-димеров, показателя ХНа-зависимого фибринолиза (на 39,7%), активности фактора Виллебрандта (на 18,1%), удлинению АЧТВ-Люпус нечувствительного (на 19,3%), увеличению количества тромбоцитов (на 47,6%).

3. Применение низких доз озонотерапии в лечении тромбофилических осложнений у беременных патогенетически обосновано, способствует коррекции гемостаза путем активации системы фибринолиза, снижает уровень гипоксии в месте плацентации путем нормализации маточно-плацентарного кровотока, что проявлялось в увеличение показателей индекса резистентности и систоло-диастолического отношения почти до нормальных значений: индекс резистентности артерии пуповины повысился по сравнению с исходным значением показателя на 21,9% (р<0,05) — систоло-диастолическое отношение артерии пуповины повысился по сравнению с исходным значением показателя на 30,5% (р<0,05).

4. Низкие дозы озонотерапии в комплексной терапии тромбофилических осложнений у беременных оказывают умеренное гипокоагуляционное действие, избавляют от необходимости использования лекарственных препаратов, способствующих снижению свертываемости крови (аспирин, антикоагулянты и др.), что позволяет значительно снизить медикаментозную нагрузку на плод.

5. Озонотерапия в комплексном лечении тромбофилии у беременных при приобретенных формах тромбоцитопатий и тромбоцитопений, протекающих с изменениями адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов, значительно воздействует на функциональную активность тромбоцитов, что способствует коррекции гемостаза и предотвращает возникновение кровоточивости.

6. Комплексное лечение тромбофилий с использованием озонотерапии способствует значительному уменьшению частоты возникновения случаев фетоплацентарной недостаточности у беременных (9,38% против 30% после использования только медикаментозного лечения, р<0,05), способствует донашиванию беременности до срока родоразрешения, уменьшает риск рождения маловесных детей с нарушенными адаптационными возможностями.

7. Диагностика наследственной или приобретенной патологии гемостаза у беременных женщин, своевременная коррекция изменений гемостаза позволяет перевести акушерские осложнения из категории непредотвратимых в разряд предотвратимых, уменьшить риск материнской и младенческой смертности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Исследование гемостаза у беременных женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом является необходимым аспектом диагностики для исключения тромбофилических нарушений. Своевременное выявление тромбофилий позволяет предотвратить многие акушерские осложнения при применении медикаментозной коррекции и низкодозированной озонотерапии у беременных.

2. При проведении патогенетической профилактики эндотелиальных повреждений и плацентарных расстройств у беременных с хроническими вирусными инфекциями и тромбофилиями наиболее эффективно введение низкомолекулярных гепаринов в сочетании с низкими дозами озонотерапии.

3. Применение озона в комплексной терапии тромбофилии у беременных способствует улучшению оксигенации крови, улучшению кровоснабжения плаценты, плода, определяет нормализацию гормонопродуцирующей функции фетоплацентарного комплекса. Основной методикой является внутривенное введение озонированного физраствора в количестве 200 мл с концентрацией озона 4−7 мкг/мл через день в количестве 5−7 процедур в зависимости от патологии гемостаза.

4. Для применения озонотерапии во время беременности характерна простота применения, высокая эффективность, хорошая переносимость, практически полное отсутствие побочных действий. Частота проведения повторных курсов озонотерапии зависит от течения беременности, наличия сопутствующей патологии и может составлять 1−3 цикла за период вынашивания беременности.