Влияние комбинированного применения циклофосфана и эмоксипина на степень эндотоксикоза и рост холангиоцеллюлярного рака РС-1 и меланомы В-16 в эксперименте

В настоящее время большое значение в патогенезе многих заболеваний придается активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижению защитной функции антиоксидантной системы (АОС) организма (Яльченко Н.А., Лагутин В. Д., 1997; Залесский В. Н., Великая Н. В., 2003; Марышева В. В., Шабанов П. Д., 2005). Нарушение сбалансированного функционирования этих систем отмечено при инфекционных, воспалительных, сердечнососудистых заболеваниях, старении, стрессе (Владимиров Ю.А., 1989; НаШ-wel В, Gutteridge М.С., 1989; Ланкин В. З., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н., 2001; Зарубина И. В., Нурманбетова Ф. И., Шабанов П. Д., 2005). Ряд исследований посвящен изучению состояния оксидантной и антиоксидантной систем при онкологических заболеваниях, однако клинические данные не многочисленны. Одни авторы отмечают, что нарушение АОС у онкологических больных приводит к излишней активации ПОЛ и реализации мембранодеструктивного эффекта (Яльченко Н.А., Лагутин В. Д., 1997; Белшський Б. Т., Фецич Т. Г., Тимочко М. Ф., 1992; Fukusumi К., 1986), другие придерживаются мнения об угнетении процессов ПОЛ (Михевич О.Д., Горожанская Э. Г., 1994). В нормальных условиях процессы ПОЛ протекают на низком уровне, благодаря многокомпонентной системе биоантиоксидантов (Касьянова Е.В., 1993). Смещение прооксидантно-оксидантного равновесия характеризует синдром эндогенной интоксикации, который прогрессирует по мере роста злокачественной опухоли, усиливая явления «опухолевого токсикоза» (Барабай В.А., Бездробная Л. К., 1992; Кормош Н. Г., Лактионов К. П., Чеснокова А. А., 2000; Зильбер Л. А., 2005).

В связи с этим представляется важным изучение возможности коррекции нарушений, возникающих у онкологических больных, препаратами с ан-тиоксидантным типом действия (Морозкина Т.С., Суколинский В. Н., Стрельников А. В., 1991; Моругова Т. В., Лазарева Д. Н., 2000; Шарипов Ф. К., Баленков Ю. О., Киреев Г. В., 2005). Но внедрению антиоксидантных препаратов в клиническую практику препятствует то, что до настоящего времени остается окончательно не исследованным взаимодействие этих препаратов с элементами современной общепринятой схемы комплексного лечения онкологических больных (Бурлакова Е.Б., 1998). А, учитывая то, что практически для каждого онкологического больного на определенном этапе его лечения обсуждается вопрос о возможности использования противоопухолевой химиотерапии (Блохин Н.Н., Переводчикова Н. И., 1984), изучение особенностей комбинированного применения противоопухолевых препаратов и анти-оксидантов является важной задачей.

Достаточно давно известно, что большинство противоопухолевых препаратов различных групп обладают низкой избирательностью воздействия (Fulda S., Susin S.A. Kroemer G., 1998), то есть, оказывая терапевтическое влияние на клетки опухоли, они параллельно повреждают клетки нормальных тканей организма (Борисов В.И., Русаков И. Г., Богданова Н. В., 1986; Городецкий В. М., 1998). Однако до настоящего времени остается открытым вопрос поиска средств неспецифического воздействия для предупреждения, уменьшения или же устранения нарушений в органах и системах организма возникающих в результате противоопухолевой химиотерапии (Акимов А.А., Гершанович M. JL, Стуков А. Н., Филов В. А., 1997; Сакаева Д. Д., 2004; Рать-кин А.В., Саратиков А. С., Чучалин B.C. и соавт., 2005).

Установлено, что реализация токсических эффектов противоопухолевых препаратов сопровождается активацией процессов ПОЛ в органах и тканях организма (Halliwell В., Gutteridge М.С., 1989). В связи с этим представляется обоснованным изучение возможности применения препаратов с анти-оксидантным типом действия для коррекции побочных эффектов противоопухолевой химиотерапии. В этом плане, представляет большой интерес возможность использования отечественного синтетического препарата с мощным антиоксидантным действием, не имеющего аналогов в мире, производного 3-оксипиридина — эмоксипина.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучить воздействие производного 3-оксипиридина — эмоксипина, применяемого на фоне моделирования курса противоопухолевой химиотерапии циклофосфаном, на некоторые показатели эндотоксикоза и характеристики опухоли в условиях роста холангиоцеллюлярного рака РС-1 и мелано-мы В-16.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучение воздействия а-токоферола ацетата в дозах 9,5- 19 и 47,5 мг/кг, и эмоксипина в дозах 3,4- 6,8- 17 и 25 мг/кг на показатели эндогенной интоксикации в крови и тканях организма в условиях роста штамма холангиоцеллюлярного рака PC-1.

2. Исследование влияния а-токоферола ацетата и эмоксипина на некоторые показатели эндотоксикоза и характеристики опухоли на фоне моделирования курса химиотерапии циклофосфаном в условиях роста холангиоцеллюлярного рака PC-1.

3. Исследование влияния эмоксипина на острую токсичность циклофосфа-на.

4. Оценка влияния комбинации эмоксипина и циклофосфана на степень метастазирования перевиваемой опухоли мышей меланома В-16.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ Изучено влияние эмоксипина в сравнении с а-токоферола ацетатом в изомолярных дозах на степень эндогенной интоксикации и некоторые морфологические характеристики экспериментального холангиоцеллюлярного рака РС-1, показано, что эмоксипин в большей степени ограничивает развитие эндогенной интоксикации и снижает антиокислительную защиту опухолевой ткани.

Впервые исследовано комбинированное применение эмоксипина на фоне противоопухолевой химиотерапии циклофосфаном экспериментальной опухоли. В ходе проведенных исследований обнаружена способность эмок-сипина, при комбинированном применении с циклофосфаном, ограничивать активность процессов перекисного окисления липидов в организме на фоне роста опухоли и снижать уровень интоксикации. Кроме того, выявлено, что использование эмоксипина на фоне моделирования противоопухолевой химиотерапии циклофосфаном приводит к усилению процессов ПОЛ и снижению антиокислительной активности в опухолевой ткани.

Показано, что комбинация циклофосфана с эмоксипином обладала более выраженным дезинтоксикационным действием, чем циклофосфана с а-токоферола ацетатом в изомолярных дозах.

Изучено влияние эмоксипина в режиме монотерапии и при его комбинации с циклофосфаном на процессы роста и неоангиогенеза в опухоли, установлено, что применение эмоксипина снижало плотность кровеносных сосудов в периферической зоне холангиоцеллюлярного рака РС-1 и приводило к развитию дистрофических изменений в ткани опухоли.

На модели меланомы В-16 установлена антиметастатическая активность эмоксипина, как в режиме монотерапии, так и при комбинации с циклофосфаном.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Полученные результаты позволяют патогенетически обосновать возможность использования эмоксипина для коррекции токсических проявлений у онкологических больных получающих противоопухолевую химиотерапию и являются экспериментальной основой для более углубленного изучения механизмов противоопухолевой активности эмоксипина.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: 1. Моделирование химиотерапии циклофосфаном приводит к снижению некоторых показателей эндогенной интоксикации у животных опухоленосителей и уменьшает плотность кровеносных сосудов в периферической зоне холангиоцеллюлярного рака PC-1.

2. Производное 3-оксипиридина — эмоксипин, применяемый на фоне моделирования химиотерапии циклофосфаном, оказывает на фоне роста холангиоцеллюлярного рака РС-1 более выраженное нормализующее действие на уровень интоксикации, чем а-токоферола ацетат в изомолярных дозах.

3. В комбинации с циклофосфаном, эмоксипин приводит к более выраженному ограничению активности процессов ПОЛ в организме опухолено-сителя, чем при монотерапии циклофосфаном, а также снижает выраженность токсических проявлений противоопухолевой химиотерапии.

4. Применение эмоксипина приводит к снижению числа новообразованных сосудов в опухолевой ткани и ограничению роста экспериментальной опухоли. Эмоксипин проявляет антиметастатическую активность на модели меланома В-16 режиме монотерапии и при комбинации с циклофосфаном.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты работы и основные положения, полученные в результате собственных исследований, доложены на научных конференциях Мордовского государственного университета «ХХХП-ХХХШ Огаревские чтения» (г. Саранск, 2003;2004), на пятой Международной научной конференции «Циклы» (г. Ставрополь, 2003), IX-X научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского госуниверситета (г. Саранск, 2004;2005), XI Научно-практической конференции для молодых ученых и соискателей Пензенского института усовершенствования врачей (г. Пенза, 2004), III Международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (г. Пенза, 2005), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти профессора Я. В. Костина «Общество, здоровье, лекарство» (г.

Саранск, 2005), VI Всероссийском съезде онкологов «Современные технологии в онкологии» (г. Ростов-на-Дону, 2005).

По теме диссертационного исследования опубликовано 11 работ, зарегистрировано 2 рационализаторских предложения.

ВЫВОДЫ.

1. Эмоксипин (3,4 мг/кг- 6,8 мг/кг- 17 мг/кг) по сравнению с а-токоферола ацетатом в изомолярных дозах в большей степени снижает уровень эндогенной интоксикации, стимулирует антиоксидантную защиту ткани печени, почек и сердца опухоленосителя.

2. Комбинированное применение эмоксипина (17 мг/кг, 25 мг/кг) при моделировании противоопухолевой химиотерапии циклофосфаном на фоне роста холангиоцеллюлярного рака РС-1 приводит к более выраженному снижению показателей интоксикации, ограничению активности процессов перекисного окисления липидов в тканях печени и почек и степени лейкопении, а также к росту содержания малонового диальдегида и угнетению антиокислительной активности ткани опухоли, чем при комбинированном применении циклофосфана и а-токоферола в изомолярных дозах.

3. Эмоксипин (17 мг/кг, 25 мг/кг) проявляет противоопухолевый эффект в условиях роста холангиоцеллюлярного рака РС-1 в эксперименте и повышает индекс торможения роста опухоли циклофосфаном (20 мг/кг) при комбинированном применении.

4. В условиях роста холангиоцеллюлярного рака РС-1 эмоксипин (3,4 мг/кг, 6,8 мг/кг, 17 мг/кг, 25 мг/кг) снижает количество новообразованных сосудов в краевой зоне опухоли.

5. В условиях роста меланомы В-16, в присутствии первичного опухолевого узла в эксперименте, эмоксипин (25 мг/кг) ингибирует метастазирование и рост первичной опухоли, повышает антиметастатическую и противоопухолевую активность циклофосфана (20 мг/кг) при комбинированном применении.

6. Эмоксипин (17 мг/кг) при внутримышечном введении не влияет на острую токсичность циклофосфана.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Целесообразно продолжение изучения влияния производных 3-оксипиридина на показатели эндотоксикоза и опухолевую прогрессию с использованием других моделей опухолевого роста и расширением арсенала применяемых цитостатических препаратов с целью разработки методических рекомендаций для практического внедрения в план комплексной терапии онкологических больныха также дальнейшее клиническое исследование применения эмоксипина у больных злокачественными новообразованиями с целью ограничения процессов метастазирования и повышения противоопухолевой активности химиотерапии.