Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Патогенетические механизмы и коррекция центральной невропатической боли (эксперементальное исследование)

Диссертация: Патогенетические механизмы и коррекция центральной невропатической боли (эксперементальное исследование)
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Кроме того, в нашей работе при исследовании влияния антагониста кальциевых каналов на ЦБС было получено еще одно доказательство того, что у крыс с центральной невропатической болью происходит гиперактивация сенситизированных нейронов в ноцицептивной системе. Как показали наши опыты, в которых для подавления нейрональной возбудимости крысам с ЦБС интратекально вводили антагонист кальциевых каналов… Читать ещё >

Патогенетические механизмы и коррекция центральной невропатической боли (эксперементальное исследование) (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Структурно-функциональная организация системы болевой чувствительности
    • 1. 2. Невропатическая боль центрального и периферического происхождения
    • 1. 3. Современные представления о патофизиологических механизмах невропатической боли
    • 1. 4. Современные подходы к лечению невропатической боли
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Тестирование физиологической боли
    • 2. 2. Методы моделирования и оценки центральных болевых синдромов
    • 2. 3. Регистрация микроциркуляции
    • 2. 4. Электрофизиологические методы исследования
    • 2. 5. Иммунологические методы исследования
    • 2. 6. Методы, используемые при изучении коррекции центральных болевых синдромов
  • ГЛАВА 3. МОДЕЛИРОВАНИЕ ЦЕНТРАЛЬНЫХ БОЛЕВЫХ СИНДРОМОВ
    • 3. 1. Модель центрального спинального болевого синдрома
    • 3. 2. Модель центрального тригеминального болевого синдрома
    • 3. 3. Модель центрального таламического болевого синдрома
  • ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕВРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ
    • 4. 1. Особенности биоэлектрической активности в структурах ноцицептивной системы у крыс с центральной невропатической болью
    • 4. 2. Характер нейрональной активности в антиноцицептивной системе у крыс с центральным болевым синдромом
    • 4. 3. Роль иммунного фактора в патогенезе центральной невропатической боли
  • ГЛАВА 5. КОРРЕКЦИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕВРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ
    • 5. 1. Аналгезия, вызванная электростимуляцией дорсального ядра шва
    • 5. 2. Антиноцицептивное влияние верапамила на центральный. болевой синдром
    • 5. 3. Участие серотониновых 5-НТЗ рецепторов в регуляции центральной невропатической боли
    • 5. 4. Аналгезия, вызванная агонистами каннабиноидных рецепторов
  • ОБСУЖДЕНИЕ
  • ВЫВОДЫ

Актуальность проблемы >

Невропатическая^ боль — это боль, возникающая вследствие прямого повреждения или заболевания соматосенсорной системы (Международная-ассоциация по изучению боли, International association for the study of pain, 2008) — В зависимости от локализации повреждения нервной системы невропатическая боль подразделяется на центральнуюи периферическую. Невропатические болевые синдромы центрального5 происхождения отличаются выраженными, стойкими и мучительными болями, резистентны к действию традиционных обезболивающих препаратовзначительно, снижают качество жизни пациентов и часто приводят к инвалидизации пациентов трудоспособного возраста, что определяет большую медицинскую.-и социально-экономическую1 значимость данной проблемы (Крыжановский Г. Н., 1980, 1997; Алексеев.В.В, Яхно Н. Н, 2001; Кукушкин М. Л., Хитров Н. К., 2004; Карлов*В:А., 2005; Данилов А. Б., Давыдов А. Б., 2007; ЯхноН. Н: и др., 2008; Кукушкин М. Л., Решетняк В. К., 2009; Bowsher D., 1996; Boivie J., 1999, 2005; Maarrawi J. et al., 2006).

Центральные болевые синдромы- (ЦБС), к которым* относятся такие синдромы, как центральная постинсультная боль, боли при рассеянном склерозе, боли вследствие травматического повреждения спинного мозга, представляют собой парадокс, который заключается в том, что клинические проявления стимулонезависимой боли в виде продолжительной спонтанной боли и стимулозависимой боли в виде гиперпатии, гипералгезии и аллодинии локализуются^ в области с частичным или полным дефицитом соматической чувствительности (Полушкина Я.Р., Яхно Н. Н., 1996, 1998; Алексеев.ВШ., Яхно Н. Н, 2001; Boivie J., 1984, 1999; Bowsher D., 1996; Maarrawi J: et al., 2006).

В последние годы наблюдается стремительный рост числа исследований в области изучения невропатической боли. Получены данные о включении в патофизиологические механизмы невропатической боли таких процессов, как периферическая и центральная сенситизации в ноцицептивной системе, спонтанная эктопическая активность, увеличение количества Na-каналов, расширение рецептивных полей нейронов, феномен взвинчивания, дефицит опиоидного, глицини ГАМКергического торможения, гиперактивность ноцицептивных нейронов на разных уровнях ноцицептивной системы, изменение нейрохимического фенотипа ноцицептивных нейронов, структурно-функциональная пластичность в нервной системе (Крыжановский Г. Н., 1980, 1997; Решетняк В. К., 1985; Игнатов Ю. Д., 1989; Калюжный Л. В., 1991; Кукушкин М. Л., 1995; Mayer D. et al., 1976; Basbaum A.I., Fields H.L., 1984; Yamaguchi Y. et al., 1987; Campbell J.N. et al., 1988; Kingery W.S. et al., 1988; Gorecki J. et al., 1989; Devor M., Wall P. D, 1990; Lombard M.C., Besson J.M., 1990; Albe-Fessard D., Rampin O., 1991; Devor M. et al., 1991; Guilbaud G., 1991; Woolf С .J., 1991; Coderre T.J. et al., 1993; Tal M. et al., 1999; Li Y. et al., 2000; Lai J. et al., 2002; Gold M.S., 2006; Noguchi K., 2006).

Несмотря на большое количество исследований по невропатической боли, патогенез центральной невропатической боли и принципы ее терапии, по-прежнему, остаются малоизученными и до конца нерешенными. Распространенность ЦБС в клинике и их резистентность при лечении традиционными анальгетиками определяют проблему центральной невропатической боли как актуальную для фундаментальной биомедицинской науки, современной патофизиологии и практического здравоохранения, что требует дальнейшего изучения механизмов патогенеза и разработки принципов терапии центральной невропатической боли.

Цель настоящего исследования заключалась в создании моделей центральной невропатической боли, изучении на этих моделях механизмов возникновения и развития центральной боли и в разработке патогенетически обоснованных принципов ее коррекции.

Задачи исследования.

1. Разработать экспериментальные модели центральной невропатической боли: модель центрального спинального болевого синдрома, модель центрального тригеминального болевого синдрома, модель центрального таламического болевого синдрома, модель аллодинии.

2. Исследовать особенности биоэлектрической активности в спинальных и супраспинальных структурах ноцицептивной системы у крыс с центральной невропатической болью.

3. Проанализировать характер нейрональной активности в ключевой структуре антиноцицептивной системы — дорсальном ядре шва (ДЯШ) — у крыс с ЦБС.

4. Изучить участие антител к возбуждающим и тормозным нейромедиаторам в патогенезе центральной невропатической боли.

5. Изучить влияние нейроэлектро стимуляции антиноцицептивной системы на ЦБС.

6. Исследовать влияние блокатора кальциевых каналов верапамила на ЦБС.

7. Определить участие серотониновых 5-НТЗ рецепторов в коррекции ЦБС.

8. Проанализировать влияние агонистов каннабиноидных рецепторов на развитие центральной невропатической боли.

Научная новизна исследования.

Значительная часть результатов, приведенных в данной работе, носит приоритетный характер. На основе теории генераторных и системных механизмов нейропатологических расстройств путем нарушения тормозных процессов в центральных структурах ноцицептивной системы разработаны новые модели центральной невропатической боли. На созданных моделях изучены патогенетические механизмы центральной невропатической боли.

Выявлено, что в период развития ЦБС повышается возбудимость и реактивность нейронов в структурах ноцицептивной системы, происходит дизрегуляция во взаимодействии между антиноцицептивной и ноцицептивной системами, возникает недостаточность контроля со стороны антиноцицептивной системы.

Доказано, что степень нарушения торможения в структурах ноцицептивной системы определяет клиническую характеристику ЦБС. При слабом нарушении тормозных механизмов возникает стимулозависимая боль в виде аллодинии. При выраженном нарушении торможения появляются спонтанные пароксизмы боли.

Впервые исследована роль антител к нейромедиаторам в развитии центральной невропатической боли и получены доказательства, что антитела к возбуждающему медиатору глутамату обладают антиноцицептивным эффектом в отношении центральной невропатической боли, а антитела к тормозному медиатору ГАМК оказывают проноцицептивное влияние.

Исследования по разработке новых патогенетически обоснованных путей коррекции центральной невропатической боли показали, что электростимуляция ключевой структуры антиноцицептивной системы ДЯШ, у крыс с ИБС вызывает подавление аллодинии и спонтанных приступов боли.

Впервые получены данные, что агонисты каннабиноидных рецепторов эффективно подавляют аллодинию и спонтанные приступы боли у животных с ЦБС, что дает возможность разрабатывать новое направление патогенетически обоснованного лечения центральной невропатической боли.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Данные, полученные в настоящем исследовании, позволили расширить представления о механизмах развития ЦБС и сформулировать теоретическое положение о том, что патогенетической основой развития центральной невропатической боли является' формирование в структурах регуляции болевой чувствительности патологической алгической системы (ПАС).

Развитие ЦБС происходит в условиях дефицита тормозных влияний со стороны антиноцицептивной системы мозга, что подтверждается подавлением клинических проявлений ЦБС при нейроэлектрической и нейрохимической активации структуры антиноцицептивной системы ДЯШ.

Локализация нарушения торможения в ноцицептивной системе влияет на соматотопическую проекцию центральной невропатической боли, а выраженность снижения тормозных процессов на характер клинической симптоматики. При минимальном нарушении торможения в ноцицептивной системе развиваются болевые реакции в виде гипералгезии и аллодинии, при более выраженном нарушении торможения появляется боль в виде спонтанных приступов.

В работе показано, что нейроиммунные механизмы принимают участие в патогенезе центральной невропатической боли, модулируя активность возбуждающих и тормозных нейромедиаторов.

Созданные экспериментальные модели центральной невропатической боли (модель центрального спинального болевого синдрома, модель центрального тригеминального болевого синдрома, модель центрального таламического болевого синдрома и модель аллодинии) перспективны для дальнейшего изучения базисных механизмов патологической боли и поиска новых средств терапии центральной невропатической боли.

Экспериментально обоснована целесообразность активации антиноцицептивной системы с целью коррекции ЦБС. В работе показано, что нейроэлектрическая и нейрохимическая активация антиноцицептивной системы оказывает тормозное влияние на активность ПАС и подавляет центральную невропатическую боль.

Показано, что агонисты каннабиноидных рецепторов и серотониновых 5НТ-3 рецепторов подавляют аллодинию и спонтанные приступы боли у животных с ЦБС, что определяет практическую значимость этих данных при поиске новых анальгетических средств для терапии резистентной к традиционным анальгетикам центральной невропатической боли.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Патогенетической основой развития центральной невропатической боли, является формирование в структурах регуляции болевой чувствительности ПАС, характеризующейся недостаточностью антиноцицептивного тормозного контроля, повышением возбудимости и реактивности ноцицептивных нейронов как в первичных, так и в вышележащих центрах, включая кору головного мозга.

2. Нарушение тормозных процессов в центральных структурах ноцицептивной системы является условием развития клинических симптомов центральной невропатической боли в виде аллодинии и спонтанных приступов боли. Локализация нарушения торможения в ноцицептивной системе влияет на соматотопическую проекцию центральной невропатической боли, а степень нарушения торможения определяет симптоматику центральной невропатической боли.

3. Патогенетически обоснованным методом коррекции центрального невропатического болевого синдрома является восстановление нарушенной регуляции во взаимодействии ноцицептивной и антиноцицептивной систем путем активации антиноцицептивной системы.

4. Агонисты каннабиноидных рецепторов эффективно подавляют экспериментальный ЦБС и могут быть использованы при разработке новых перспективных анальгетиков для включения в комплексную патогенетическую терапию центральной невропатической боли.

Внедрение результатов работы. Результаты настоящей работы используются при чтении курса лекций «Хронические болевые синдромы» на кафедре общей патологии и патофизиологии Российской медицинской академии последипломного образования.

Апробация работы.

Основные результаты и положения работы представлены, доложены и обсуждены на Всесоюзном симпозиуме «Нейрональные механизмы боли» (Ленинград, 1973), Всесоюзных съездах патофизиологов (Ташкент, 1976; Москва, 1982; Кишенев, 1989), Всесоюзных конференциях «Физиология и биохимия медиаторных процессов» (Москва, 1980, 1985, 1990), симпозиуме «Системно-антисистемная регуляция в норме и патологии» (Киев, 1983), симпозиуме «Вазои нейроактивные пептиды в регуляции патофизиологических процессов» (Берлин, 1985), Всесоюзных конференциях по нейронаукам (Киев, 1988, 1990), Constituent Congress International society for Pathophysiology (Moscow, 1991), Всесоюзной конференции «Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств» (Новгород, 1991), Научно-практических конференциях Российской ассоциации по изучению боли с международным участием (Москва, 1993; Санкт-Петербург, 1995; Новосибирск, 1999; Москва, 2001; Нижний.

Новгород, 2003; Самара, 2005; Новосибирск, 2007; Казань, 2008), The International symposium «Physiological and biochemical basis of brain activity» (St. Petersburg, 1994), Российских конгрессах по патофизиологии с международным участием (Москва, 1996, 2000, 2004), 7th International symposium «The Pain Clinic» (Turkey, Istanbul, 1996), XXXIII International Congress of Physiological Sciences (St. Petersburg, 1997), II Congress of the European Federation of IASP Chapters «Pain in Europe» (Spain, Barcelona, 1997), 8th World Congress «The Pain Clinic» (Spain, Barcelona, 1998), III International Congress of Pathophysiology (Finland, Lahti, 1998), VI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999), Всероссийских конференциях «Нейроиммунопатология» (Москва, 1999, 2002, 2006, 2008), 4th International Congress of Pathophysiology (Hungary, Budapest, 2002), Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность (Москва, 2004), конференции «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2005)), The 5th International Congress of Pathophysiology (China, Beijing, 2006), 5th Congress of the European Federation of IASP Chapter (Turkey, Istanbul, 2006), International symposium «Interaction of the nervous and immune systems in health and disease» (St. Petersburg, 2007), Всероссийской конференции «Нейроиммунология», «Нейроимидж» и научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2007), 3-ем съезде фармакологов России «Фармакология практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), 12th Word Congress on Pain (UK, Glasgow, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 67 работ, из них 34 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ВЫВОДЫ.

1. На основе теории генераторных и системных механизмов нейропатологических расстройств созданы новые экспериментальные модели центральной невропатической боли: модель центрального болевого синдрома спинального происхождения, модель центрального болевого синдрома тригеминального происхождения, модель центрального болевого синдрома таламического происхождения, модель механической аллодинии.

2. Патогенетической основой развития центральной невропатической боли является формирование в структурах регуляции болевой чувствительности патологической алгической системы, характеризующейся недостаточностью антиноцицептивного тормозного контроля, повышением возбудимости и реактивности ноцицептивных нейронов как в первичных, так и в вышележащих центрах, включая кору головного мозга.

3. Нарушение тормозных процессов в центральных структурах ноцицептивной системы является условием для развития клинических симптомов центральной невропатической боли в виде аллодинии и спонтанных приступов боли, что подтверждается возникновением аллодинии и спонтанных приступов боли при создании дефицита торможения в структурах ноцицептивной системы и их подавлением при нейроэлектрической и нейрохимической активации антиноцицептивной системы. Локализация нарушения торможения в ноцицептивной системе влияет на соматотопическую проекцию центральной невропатической боли, а степень нарушения торможения определяет симптоматику центральной невропатической боли.

4. У животных со спонтанными приступами боли и у животных с аллодинией отмечается гиперактивность нейронов в ноцицептивной системе, характеризующаяся снижением порога и увеличением амплитуды вызванных потенциалов в дорсальных рогах спинного мозга и сенсомоторной коре головного мозга, появлением деполяризационных волн в комплексе ВП в спинном мозге и синхронных постразрядов волн в комплексе ВП в сенсомоторной коре. Для животных со спонтанными приступами боли характерно наличие спонтанных эпилептиформных разрядов в сенсомоторной коре головного мозга.

5. Антитела к нейромедиаторам оказывают иммуномодулирующее влияние на центральную невропатическую боль. Антитела к тормозным нейромедиаторам серотонину и ГАМК обладают проноцицептивным эффектом, а антитела к возбуждающему нейромедиатору глутамату обладают антиноцицептивным эффектом.

6. Одним из основных принципов коррекции центральной невропатической боли является восстановление нарушенного баланса во взаимодействии антиноцицептивной и ноцицептивной систем путем активации антиноцицептивной системы.

7. Электростимуляция дорсального ядра шва подавляет центральный болевой синдром у животных.

8. Агонист серотониновых рецепторов 5НТ-3 квипазин снижает выраженность аллодинии и спонтанных приступов боли у животных с центральным болевым синдромом.

9. Агонисты каннабиноидных рецепторов анандамид, WIN55,212−2 и HU210 эффективно купируют экспериментальный центральный болевой синдром, подавляя патологическую алгическую систему, и могут быть использованы при разработке новых перспективных анальгетиков для включения в комплексную патогенетическую терапию центральных невропатических болевых синдромов.

Заключение

.

Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о том, что системное и интратекальное введение лигандов каннабиноидных рецепторов животным’с центральным невропатическим болевым синдромом приводит к подавлению как механической аллодинии, так и спонтанных приступов боли. Наблюдаемое нами одновременное подавление агонистами каннабиноидных рецепторов стимулозависимой (аллодиния) и стимулонезависимой боли (спонтанные приступы боли) хорошо согласуется с даннымисвидетельствующими о том, чтоканнабиноиды могут взаимодействовать как с пре-, так и с постсинаптическими каннабиноидными рецепторами, одновременно влияя и на секрецию нейромедиаторов из центральных терминалей первичных афферентов, и на активность постсинаптических нейронов дорсального рога (Hohmann A.G. et al., 1998, 1999; Chapman V., 2001; Morisset V., Urban I. 2001). Учитывая также, что при развитии невропатической боли наблюдается ир-регуляция каннабиноидных рецепторов в структурах центральной нервной системы (Siegling A. et al., 2001; Lim G. et al., 2003), можно думать, что использование средств, активирующих каннабиноидергическую систему, будет вполне оправданным.

ОБСУЖДЕНИЕ.

Данные, полученные в настоящем исследовании, позволяют обсудить широкий круг вопросов, связанных с патогенезом центральной" невропатической боли, с особенностями развития отдельных симптомовобратить особое внимание на нейропатофизиологические и нейроиммунопатологические механизмы развития центральных невропатических болевых синдромов, а также обсудить принципы патогенетически обоснованных путей контроля и модуляции невропатической боли центрального происхождения.

Несмотря на стремительный рост числа исследований, посвященных изучению невропатической боли, до последнего времени ни* экспериментаторы, ни клиницисты, не уделяли достаточного внимания изучению патогенетических механизмов" развития< невропатическойболи центрального происхождения.

Центральная невропатическая боль, которая наблюдается^ при ишемическом, травматическом или ином повреждениихпинного1 и головного-мозга, при рассеянном склерозе, сирингомиелии, носит крайне мучительный характер с ощущением жжения, стягивания, характеризуется комбинацией позитивных и негативных чувствительных, двигательных и вегетативных нарушений. Негативные сенсорные симптомы (потеря чувствительности) проявляются в понижении чувствительности к уколу, к температурным стимулам, а позитивные включают жалобы больного на боль разного-типа (спонтанную, постоянную, стреляющую, сдавливающую или жгучую), парестезию, дизестезию, гипералгезию и, аллодинию (Крыжановский Г. Н., 1980, 1997; Яхно Н. Н., 1994; Полушкина. Я.Р., Яхно Н.Н.- 1998, Алексеев-В.В., Яхно Н. Н, 2001; Торопина Г. Г и др., 2003; Кукушкин M. JL, Хитров Н. К., 2004; Кукушкин M. JL, 2005, 2006; Карлов В. А., 2005; Данилов А. Б.,.

Давыдов А.Б., 2007; Boivie J., 1984, 1999; Bowsher D., 1996; Maarrawi J. et al., 2006).). Патологическая симптоматика ЦБС характеризуются наличием не только стимулонезависимой спонтанной или постоянной боли, но и наличием стимулозависимой боли парадоксального характера — аллодинии, когда в зоне соответствующей поражению соматосенсорной системы в ЦНС в ответ на неболевой стимул возникает боль.

Отличительной особенностью центральных невропатических болевых синдромов является их устойчивость к действию традиционных аналгетиков. До настоящего времени лечение центральных болевых синдромов опирается в большей степени на общие принципы лечения невропатической боли и эмпирический опыт. Из аналитического обзора N.B. Finnerup и коллег, посвященного анализу и алгоритму современного лечения невропатической боли и проведенного на основе опубликованных в печати данных рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых клинических исследований терапии периферических и центральных невропатических болей, наглядно видно, что число исследований по лечению невропатической боли периферического происхождения антидепрессантами, антиконвульсантами, опиоидами, каннабиноидами и местными анестетиками почти в 25 раз превосходит число аналогичных исследований, посвященных центральной невропатической боли (FinnerupN.B. et al., 2005).

В настоящее время изучение базисных патогенетических механизмов развития центральных невропатических болевых синдромов затруднено в связи с тем, что отсутствуют экспериментальные модели невропатической боли центрального происхождения, а изучение фундаментальных механизмов невропатической боли проводится исключительно на моделях невропатической боли периферического генеза (Кукушкин М.Л., 1995; Wall P.D. et al., 1979; Bennet G.J., Xie Y. K, 1988; Seltzer Z., Shir Y., 1990; Kim S.H., Chung J.M., 1992; Vos B.P. et al., 1994; Yezierski R. P., 1998; Benbouzid M. et al., 2008; Yaksh T.L., 1989; Hao J-X. et al., 1991; Sherman S. E, Loomis C.W., 1994; Sorkin L.S., Puig S., 1996; Rice A.S. et al, 2008).

В связи с этим, одной из основных задач нашего исследования явилась разработка моделей центральной невропатической боли, которые бы дали экспериментаторам возможность изучать базисные патогенетические механизмы развития и коррекции центральной невропатической боли.

В результате проведенной работы по моделированию невропатической боли центрального происхождения на крысах и хомячках нами были созданы новые модели центральной невропатической боли с характерными поведенческими признаками в виде спонтанных приступов боли и аллодинии, сопровождающиеся нарушением микроциркуляции и изменениями биоэлектрической активности ноцицептивной и антиноцицептивной систем ЦНС:

1. Модель центрального спинального болевого синдрома, вызванная путем нарушения тормозных процессов в дорсальных рогах люмбо-сакрального отдела спинного мозга с помощью конвульсантовстолбнячного токсина и пенициллина.

2. Модель механической аллодинии, вызванная путем нарушения тормозных процессов в дорсальных рогах спинного мозга с помощью минимальных доз пенициллина.

3. Модель центрального тригеминального болевого синдрома, вызванная путем нарушения тормозных процессов в каудальном ядре спинального тракта тригеминального нерва с помощью столбнячного токсина и пенициллина.

4. Модель центрального таламического болевого синдрома, вызванная путем нарушения тормозных процессов в желатинозном ядре таламуса с помощью столбнячного токсина.

Моделирование проводилось на основе теорий дизрегуляционной патологии нервной системы и генераторных и системных механизмов нейропатологических расстройств (Крыжановский Г. Н., 1980, 1997, 2002, 2009). Генератор патологически усиленного возбуждения в ноцицептивной системе создавали путем локального нарушения тормозных процессов с помощью введения в структуры ЦНС конвульсантов. Для всех моделей были характерны поведенческие реакции, свидетельствующие о развитии болевого синдрома. В первую очередь к этим реакциям относились аутотомия и аллодиния, возникающие у экспериментальных животных после введения конвульсантов. Аутотомия — это феномен самоповреждения, когда животное интенсивно вылизывает, выкусывает и выгрызает ткани в зоне болевой проекции. В настоящее время, признается, что аутотомия, возникающаяу животных после повреждения нервной' системы, обусловлена болью, и этот феномен используются в экспериментальных исследованиях для характеристики невропатической боли (Крыжановский Г. Н. и др: 1991; Wall P.D. et al., 1979). В-. наших опытах у крыс с ЦБС аутотомия" носила характер спонтанных приступов, сопровождалась, вокализацией. Разработанная методика количественной оценки этой поведенческой болевой реакции" позволяла проводить количественный анализ выраженности болевого синдрома. Другим характерным симптомом болевого синдрома' пр№ моделировании ЦБС у животных было появление аллодинической реакции в ответ на неболевое механическое раздражение, для которой также была разработана методика количественной оценки. Адекватность созданных моделей клиническим аналогам центральной невропатической боли была доказана путем разработки моделей на разных видах животных, использования различных конвульсантов для нарушения торможения, исследования нейрональных и вегетативных нарушений, изучения-фармакологической чувствительности моделей.

Проведенные микроциркуляторные исследования показали, что у крыс и хомячков с моделями ЦБС отмечаются системные нарушения* в микроциркуляторной системе, выражающиеся в замедлении кровотока в венулах, агрегации эритроцитов, плазматизации, увеличении сократительной активности лимфатических микрососудов, повышении дегрануляции тучных клеток и усилении венулярной проницаемости. Отмеченные нарушения аналогичны тем, которые наблюдались другими исследователями у экспериментальных животных с периферической невропатической болью (Кукушкин M. JL и др., 1992; Кукушкин M. JL, 1995) или у животных, подвергшихся электроболевому воздействию (Горизонтова. М.П., 1985). Микроциркуляторные изменения, выраженные в резком расширении капилляров — и лимфатических узлов, скоплениях лейкоцитов4 в окружности венул, образовании* эндотелиальных пузырей, отделяющихся в просвет капилляров, деструкции цптоплазматических мембран, везикуляции. и фрагментации эритроцитовтакже обнаружены в легочной тканикрыс и мышей при нарушении механизмов торможения в ЦНС путем воздействия? СТ (Крыжановский Г. Н. и др., 1973). Системные микроциркуляторные нарушения* были показаны при-клинических исследованиях тригеминальной невралгии, болях цервикалыюго генеза (Карлов В. А. и др., 1984).

Поскольку моделирование ЦБС проводилось на животных разных видов — на крысах обоего пола (беспородных и линии Wistar) и на хомячках, и при этом модели ЦБС на всех животных характеризовались. аналогичными болевыми поведенческими реакциями, можно говорить о том, что возникновение центральной невропатической боли у животных не связано с видовыми особенностями строения структур ноцицептивной системы (дорсальных рогов спинного мозги или каудального ядра). В этом плане наши экспериментальные данные согласуются с клиническими исследованиями и выводами, полученнымина основании эпидемиологических исследований распространенности невропатической боли и свидетельствующими, что возникновение невропатической боли не зависит от пола и возраста пациентов (Яхно Н.Н. и др., 2008).

В настоящее время описан ряд моделей аллодинии на животных (Yaksh T.L., 1989; Нао J-X. et al., 1991; Sherman S. E, Loomis C.W., 1994; Sorkin L.S., Puig S., 1996), вызванных введением различных веществ в спинной мозг, однако возникающая при этом аллодиния носит билатеральный характер, распространяется достаточно широко по поверхности тела и не имеет четкого соматотопического соответствия с уровнем повреждения в ноцицептивной системе. Представленная в настоящей работе модель механической аллодинии лишена указанных недостатков, ее отличают следующие особенности: четко ограниченные унилатеральные зоны, в которых тестируется аллодиния, и четкая топографическая связь зоны аллодинии с участком спинного мозга с нарушенным торможением.

Как уже было сказано, возникновение спонтанных приступов боли и аллодинии после нарушения тормозных процессов в ЦНС у животных было общим характерным свойством для всех моделей ЦБС. В то же время для каждой модель степень выраженности и длительность спонтанных приступов боли и аллодинии были индивидуальны.

Анализируя данные по моделированию, мььпришли к заключению, что нарушение торможения в ноцицептивной системе ЦНС является достаточным условием для возникновения центральной невропатической боли, при этом на возникновение тех или иных симптомов центральной невропатической боли влияет степень нарушения тормозных процессов в ЦНС. При минимальном нарушении торможения, вызванном низкой дозой конвульсанта, у подопытных животных развиваются стимулозависимые болевые реакции в виде гипералгезии и аллодинии, при более выраженном нарушении торможения, вызванном конвульсантом, появляется стимулозависимая боль в виде спонтанных приступов.

Из представленных в литературе. данных о механизмах развития невропатической боли центрального генеза создается впечатление, что основную роль в развитии центральных болевых синдромов играют нарушения тормозных процессов на уровне таламической обработки импульсации: либо нарушения во взаимодействии специфических латеральных ядер таламуса и неспецифических медиальных ядер таламуса (Head Н., Holmes G., 1911), либо в цепочке латеральные ядра — таламическое ретикулярное ядро — медиальные ядра (Cesaro P. et al., 1991), либо в термосенсорной таламической системе (Craig A.D., 1998, 1999). Наши данные расширяют эти представления, поскольку на моделях ЦБС нами показана роль нарушения торможения в развитии центральной невропатической боли как на уровне первого звена обработки и формирования ноцицептивного потока импульсации, так и на супраспинальных уровнях ноцицептивной системы.

Представленные модели центральных болевых синдромов, созданные путем нарушениятормозных процессов в ЦНС и сопровождающиеся аллодинией и спонтанными приступами боли, а также системным нарушением микроциркуляции, являются адекватными, биологическими моделями центральной" невропатической боли и открывают новые возможности для изучения невропатической боли, поскольку могут быть использованы для, изучения механизмов развития' и коррекции^ невропатической боли центрального происхождения.

В электрофизиологических исследованиях на моделях спинального и тригеминального ЦБС были выявлены особенности нейрональной активности в структурах ноцицептивной и антиноцицептивных систем, позволившие определить нейропатофизиологические процессы развития центральной невропатической боли. В результате проведенных электрофизиологических опытов на крысах с ЦБС, вызванным интраспинальным на уровне L4-L6 сегментов введением-пенициллина, было обнаружено снижение порога возникновения ВП и увеличение амплитуды ВП в ипсилатеральных дорсальных рогах L4-L6 спинного мозга при стимуляции нерва на стороне синдрома. ВП в пуле нейронов в IV-V пластинах дорсальных рогов на стороне аппликации появлялся при стимуляции силой тока, которая в норме не вызывала ответа, что говорит о снижении порога. ВП, зарегистрированные при увеличении силы стимулирующего тока, превосходили по амплитуде и длительности ответы на такую же стимуляцию до аппликации пластины. Кроме того, после аппликации конвульсанта в комплексе ВП появлялся негативный компонент N2, сливающийся с N1 негативным компонентом, что отражало длительное возбуждение регистрируемого пула нейронов. Когда у животного в свободном поведении наблюдалось максимальное развитие болевого синдрома, амплитуда и длительность N1 и N2 компонентов комплекса ВП еще больше увеличивались. Обращало на себя внимание значительное увеличение амплитуды и длительности всего комплекса ВП, что говорит о гиперактивации нейронов дорсальных рогов и синхронизации их активности. Отмеченное усиление биоэлектрической активности в дорсальных рогах спинного мозга отражает не только повышение активности сенситизированных нейронов, но и нарушение баланса тормозных и возбуждающих процессов с преобладанием последних (в результате подавления торможения в данной структуре) и, согласно представлениям Г. Н. Крыжановского (1980, 1997, 2002), свидетельствует о формировании в исследуемой структуре генератора’патологически усиленного возбуждения, который является универсальным патогенетическим механизмом патологической боли.

Аналогичные изменения биоэлектрической активности в дорсальных рогах спинного мозга мы наблюдали и на модели механической аллодинии: снижение порога возникновения ипсилатерального ВП в ответ на стимуляцию тканей задней лапы на стороне аппликации пенициллина, а также увеличение амплитуды и длительности ВП, достигавшие максимума в промежуток времени, соответствовавший наивысшему развитию аллодинии в свободном поведении. Эти данные являются доказательством повышенной возбудимости и реактивности нейронов в ноцицептивной системе при развитии аллодинии у животных.

Кроме того, в нашей работе при исследовании влияния антагониста кальциевых каналов на ЦБС было получено еще одно доказательство того, что у крыс с центральной невропатической болью происходит гиперактивация сенситизированных нейронов в ноцицептивной системе. Как показали наши опыты, в которых для подавления нейрональной возбудимости крысам с ЦБС интратекально вводили антагонист кальциевых каналов верапамил, после введения верапамила выраженность болевого синдрома у крыс снижалась. Известно, что антагонисты кальциевых каналов могут быть мало эффективны в подавлении кальциевых токов в нейрональных мембранах в условиях нормы, но их эффект может проявляться при деполяризации мембраны нейронов. Так, на нейронах коры мозга показано что верапамил, который не влиял на высвобождение медиаторов в нормальных условиях, при деполяризации и активации кальциевых каналов блокировал в низких дозах высвобождение медиатора (Middlenis D. N., 1985). Очевидно, по этой причине некоторые авторы не обнаружили обезболивающего влияния блокатора кальциевых каналов верапамила, исследуя эффекты верапамила в условиях нормы в физиологическом тесте Hot Plate (Guerrero-Minoz F. et al., 1981; Kavatiers M., 1987), в то время как другие, исследуя влияние верапамила на патологическую боль, выявили антиноцицептивный эффект верапамила (Del Pozo Е. L. et al. 1987). В работе M.JI.Кукушкина на модели периферической невропатической боли показано, что системное введение верапамила предотвращало развитие болевого синдрома у крыс и предотвращало снижение порогов и амплитуды ВП в коре головного мозга при стимуляции пораженной лапы (Кукушкин M.JI., 1995). По мнению автора, предотвращение синдрома связано с блокированием усиленного входа ионов кальция в нейроны дорсальных рогов, которое имеет место при повреждении периферических нервов.

Таким образом, характер нарушений биоэлектрической активности в дорсальных рогах спинного мозга, а именно, снижение порога возникновения ВП, увеличение амплитуды N1 компонента ВП, появление в комплекса ВП компонета N2, отсутствие в комплекса ВП компонента Р, подтверждает, что универсальным нейропатофизиологическим механизмом развития центральной невропатической боли после нарушения торможения в структурах ноцицептивной системы является формирование гиперактивных пулов нейронов с самоподдерживающимся возбуждением в этих структурах. Этот процесс свойственен для нейропатофизиологического механизма развития как аллодинии, так и для спонтанных приступов боли.

Совокупность отмеченных изменений, согласно теории академика Крыжановского (1980, 1997), отражает формирование в дорсальных рогах спинного мозга генератора патологически усиленного возбуждения, представляющего собой агрегат гиперактивных нейронов с ослабленным тормозным контролем, способный длительно продуцировать поток импульсов.

Повышение возбудимости пула нейронов в ноцицептивной системе характерно и в случае развития других видов невропатической боли, что подтверждает универсальность этого механизма развития невропатической боли. Так, R. Melzack и J. D. Loeser, рассматривая патогенез фантомных болей у больных параплегиями (phantom body pain in paraplegics), пришли к выводу, что в основе фантомного болевого синдрома лежит возникновение на разных уровнях спинного и головного мозга гиперактивных пулов нейронов, действующих как «generating pattern mechanism» (Loeser J.D. et al., 1968; Melzack R., Loeser J. D, 1978). При частичной деафферентации спинного мозга, возникающей вследствие дорсальной ризотомии, в деафферентированных сегментах регистрировалась патологическая активность (bursts, epileptiform discharges) (Albe-Fessard D. et al.,. 1979, 1991; Lombard M.C., Besson J. M: 1990; Albe-Fessard D. et all, 1991; RinaldrP: C. et all, 1991). Очаги этой активности авторы обозначили как «quasiepileptic foci» (Lombard М.С., Besson J. M, 1990) и «irritative foci» (Albe-Fessard D. et al., 1991): Повышеннаяэлектрическая! активность была зарегистрирована в= таламических структурах и у больных с невропатическойболью (Tasker R.R. et-ab, 1987; GoreckrJt et al-, 1989; HyraymaT. et al., 1989;:Lenz F.A. et all, .1989;: Tasker R. Rl et al., 1987). G центральной сенситизацией нейронов связывают возникновение аллодинии и вторичнойгипералгезиипри периферической? невропатической боли, (Крыжановский Г. Н. и др., 1992, 1993; КукушкинМШ1, 1995; Woolf С.J., 1991, Lombards MIC., Besson? JtMl 1990; Guilbaud G., 1991):

Дальнейший анализ нейропатофизиологических механизмов7 развития центральной: невропатической* болибыл проведенпри исследованиибиоэлектрической! активности— всупраспинальном отделе ноцицептивной' системы- — сенсомоторной коре головногомозгана моделях аллодинии, спинального и тригеминального. ЦБС. Как показалиисследованияу животных, с различными^ моделями: центральной— невропатической боли в контралатеральной по отношению к болевому синдрому сенсомоторнойкоре былизарегистрированы, изменения биоэлектрической активности, при этом были обнаружены изменениякак общие: для различных видов невропатической боли, так и характерные толькодляопределенных симптомов-. Общими были изменения биоэлектрической^ активности, свидетельствующие оповышении возбудимости нейронов, сенсомоторгой коры, атакже об увеличении их реактивности к соматическим раздражениям. Так, у животных с центральной невропатической! болью (модель, аллодинии, модель спинального ЦБС, модель тригеминального ЦБС) в контралатеральнойпо отношению к пораженной стороне сенсомоторнош коребыло отмечено снижение порога возникновения ВП и увеличение их.

X i амплитуды. Кроме того, у животных с центральной невропатической болью регистрировали ВП с пик-волновыми постразрядами в виде групп синхронизированных высокоамплитудных острых волн. Эти изменения — возникали как у крыс с аллодинией, так и у крыс со спинальным и тригеминальным ЦБС. Повышение амплитуды ранних компонентов соматосенсорных ВП, возникновение которых связывают с приходом афферентации по путям из вентробазального комплекса таламуса (Гусельников В.И., 1976; Зенков JI.P., Ронкин М. А., 1991; Albe-Fessard D. et al., 1991), и высокоамплитудных поздних постразрядов, которые связывают с t тонической гиперактивацией неспецифических ретикулярных структур мозга (Гусельников В.И., 1976), указывает на вовлечение специфических структур мозга (вентробазального комплекса таламуса) и неспецифических ретикулярных структур мозга в нейропатофизиологические механизмы развития центральной невропатической боли.

В то же время проведенные электрофизиологические исследованияшо изучению биоэлектрических реакций в сенсомоторной коре у крыс с аллодинией и у крыс со спонтанными приступами, боли позволили также выявить ряд отличий в. изменении нейрональной активности при развитии этих симптомов. У животных с развернутой картиной синдрома, включающей спонтанные приступы боли и аллодинию, было обнаружено появление эпилептиформных разрядов в фоновой нейрональной активности сенсомоторной коры, а также появление ВП в сенсомоторной коре при ритмической стимуляции из источника, не связанного с нарушенной зоной мозга. У животных с аллодинией, но без спонтанных приступов боли, не регистрировались эпилептиформные разряды в фоновой нейрональной активности сенсомоторной коры. В этой связи представляют интерес клинические данные о том, что у больных с тригеминальной невралгией с пароксизмальным болевым синдромом, но не с постоянной болью, в фоновой электроэнцефалограмме регистрируются вспышки заостренных колебаний, превышающих амплитуду фоновой активности, билатерально-синхронные волны, комплексы быстрая волна-медленная волна (Мейзеров Е. Е., 1997, Крыжановский Г. Н. и др., 1997). Отсутствие пароксизмальной активности у крыс с аллодинией коррелирует с отсутствием у этих животных пароксизмов боли, в то время как наличие пароксизмальных волн в ЭКоГ у 1 крыс с ЦБС коррелирует с появлением у них пароксизмов боли. Очевидно, развитие парокзимальной активности в супраспинальных отделах ноцицептивной системы обуславливает появление спонтанных приступов боли.

Следует обратить внимание еще на один полученный нами факт. У животных со спонтанными приступами боли, ноне с аллодинией, в I сенсомоторной коре, в зоне представительства задней конечности пораженной стороны, было отмечено появление соматосенсорных ВП в ответ на ритмическую стимуляцию передней лапы. Это может отражать более глубокие нейрональные пластические изменения, происходящие при развитии ЦБС, которые заключаютсяв том, что нейроны, ранее не реагировавшие на предъявляемый раздражитель, по мере развития синдрома начинают отвечать на этот стимул спайковыми разрядами.

Полученные в электрофизиологических исследованиях результаты являются доказательством того, что наблюдающиеся у животных с центральной невропатической болью изменения’электрической активности нейронов дорсальных рогов обусловливают не только сенситизацию отдельных нейронов (Treede R. D., Magerl W., 1995; Jensen Т. S. 2002), но и лежат в основе формирования гиперактивного пула нейронов с самоподдерживающимся возбуждением. Мощная и длительная деполяризационная волна свидетельствует о том, что агрегат расторможенных гпперактивных нейронов действует как сетевой генератор усиленного самоподдерживающегося возбуждения.

Возникший в дорсальных рогах агрегат нейронов продуцирует импульсацию, которая по восходящим трактам достигает высших отделов системы болевой чувствительности и изменяет их состояние. Пластические перестройки в сенсомоторной коре начинают осуществляться при формировании генератора в первичных реле передачи ноцицептивной импульсации и их выраженность зависит от мощности генератора патологически усиленного возбуждения, т. е. чем мощнее генератор (появление спонтанных приступов боли), тем значительнее вызываемые им пластические изменения в сенсомоторной коре. В результате в структурах ноцицептивпой системы индуцируется" формирование новой патологической интеграции, захватывающей и высший корковый уровень. В целом такая" многоуровневая патологическая интеграция представляет собой патологическую алгическую систему, являющуюся патогенетической основой болевого синдрома (Крыжановский Г. Н., 1997, 2002, 2003, 2009; Решетняк В. К., Кукушкин М. Л., 2001). Формированию патологической системы способствуют дизрегуляционные процессы* в антиноцицептивной системе, возникающие при развитии центральной невропатической боли. Как показали наши исследования, несмотря на повышение нейрональной. активности в ключевых структурах антиноцицептивной системы у животных с ЦБС, контроль со стороны антиноцицептивной недостаточен, чтобы подавить агрегаты сверхвозбудимых нейронов в патологической алгической системе.

До настоящего времени остается малоизученным такой важный вопрос проблемы центральной невропатической боли, как роль иммунной системы в механизмах развития центральных болевых синдромов. Исследуя патогенетические механизмы развития центральной невропатической боли, мы уделили особое внимание участию в развитии невропатической боли антител к тормозным и возбуждающим нейромедиаторам. В настоящее время антитела к нейромедиаторам рассматриваются как фактор обратной связи во взаимодействии ЦНС и иммунной системы (Ашмарин И.П., Фрейдлин И. С, 1989, Данилова Р. А., Ашмарин И. П., 1994; Евсеев В. А., 2007).

Полученные в настоящем исследовании данные выявили иммуномодулирующий эффект антител к нейромедиаторам в отношении центральной невропатической боли. Антитела к возбуждающему нейромедиатору глутамату, ослабляли болевой синдром, подавляя спонтанные приступы, боли, в то время как антитела к тормозным медиаторам ГАМК и серотонину, обладали проноцицептивным действием, вызывая появление у животных механической аллодинии. Антитела к нейромедиаторам, обладая нейротропным эффектом, модулируют синаптическую нейромедиацию в центральных ноцицептивных структурах. Снижение антителами к глутамату эффективности глутаматергических влияний на ноцицептивные нейроны* способствует уменьшению их сенситизации и торможению болевых пароксизмов, в-то время как снижение тормозных реакций антителами к ГАМК и серотонину повышает возбудимость ноцицептивных нейронов в дорсальных рогах спинного мозга и провоцирует развитие у экспериментальных животных механической аллодинии в зоне, топографически связанной с этой ноцицептивной структурой в ЦНС. Полученные данные хорошо согласуются с данными, полученными при исследовании иммуномодуляции болевого синдрома, вызванного перезкой периферического нерва, Показано, что развитие у животных периферического невропатического болевого синдрома сопровождается образованием аутоантител к серотонину, норадреналину, дофамину и ГАМК, а иммунизация* животных конъюгированным антигеном тормозный нейромедиатор — белок вызывает повышенную индукцию антител к тормозным нейромедиаторам и обострение периферического невропатического болевого синдрома (Евсеев В.А., 2007; Евсеев В. А. и др., 2008).

Можно полагать, что снижение антителами к глутамату эффективности глутаматергических влияний на ноцицептивные нейроны способствует уменьшению нейрональной сенситизации и торможению болевых пароксизмов, в то время как снижение тормозных реакций антителами к ГАМК, серотонину повышает возбудимость ноцицептивных нейронов и провоцирует развитие аллодинии.

В литературе имеются сообщения о том, что нейромодулирующие влияния антител могут опосредоваться как за счет изменения уровня нейромедиаторов, так и за счет изменения лигандсвязывающей активности соответствующих рецепторов (Евсеев В.А. и др., 2001). Снижение нейромедиаторной эффективности, наблюдаемое в нашем исследовании через 10−15 минут после аппликации соответствующих антител, скорее всего, обусловлено «нейтрализацией» (связыванием) антителами определенного количества нейромедиаторов. Данное предположение хорошо согласуется с отмеченным в настоящем исследовании фактом, демонстрирующим более эффективное подавление антителами к глутамату стимулонезависимой боли (спонтанные приступы) по сравнению со стимулозависимой болью (аллодиния), что, по> всей видимости, обусловлено частичной (неполной) нейтрализацией возбуждающей глутаматергической сигнализации.

Как мы говорили ранее, для возникновения аллодинии требуется меньшее нарушение равновесия в системе «возбуждение-торможение» ноцицептивных нейронов, по сравнению со спонтанными приступами боли, поэтому аллодиния возникает раньше и при меньшей степени сенситизации ноцицептивных нейронов. Следовательно, для устранения аллодинии требуются большие дозы антител к глутамату, нежели для нейтрализации спонтанных приступов боли.

В настоящее время важное значение в поддержании эффективности глутаматергической нейромедиации придается переносчикам глутаматаGLAST и GLT-1, локализованным на плазматической мембране как глиальных клеток, так и нейронов. Показано, что снижение экспрессии и GLAST, и GLT-1 в L4-L5 задних рогах спинного мозга приводит к развитию гипералгезии у крыс (Кукушкин М.Л., Тихоновский А. А., 2006). Функциональное значение этих высоко аффинных переносчиков глутамата сводится к ограничению глутаматергической нейропередачи. GLAST и GLT-1, связываясь с глутаматом, обеспечивают его элиминацию из синаптической щели. Аналогичным действием, по всей видимости, обладают и антитела к глутамату. Ограничивая длительность глутаматного воздействия* на постсинаптическую мембрану, антитела к глутамату способствуют устранению патологической боли и могут рассматриваться в качестве нового обезболивающего средства. Кроме того, данные о нейротропном модулирующем влиянии антител к возбуждающим и тормозным нейромедиаторам являются доказательством значимости дизрегуляции процессов возбуждение-торможение в ноцицептивной системе, приводящей к развитию^ патологической алгической системы, а также подтверждают многогранность процессов, вовлекаемых в формирование патологической алгической системы при развитии центральной невропатической боли.

Таким образом, на разработанных моделях центральной невропатичекой боли получены доказательства, что в основе развития центральной невропатической' боли лежат следующие основные процессы: дизрегуляторные процессы, затрагивающие баланс возбуждение торможение в — антиноцицептивной и ноцицептивной системахнейроиммунопатофизиологические процессы, модулирующие деятельность ноцицептивной системынейропатофизиологические процессы, вызывающие в ноцицептивной" системе на первом и последующих уровнях передачи ноцицептивной импульсации возникновение агрегатовсенситизированных нейронов, действующих как сетевые генераторы усиленного самоподдерживающегося возбуждения. Указанные процессы объединяют нейрональные структуры в новую патодинамическую интеграцию — ПАС, результатом деятельности которой является центральный болевой синдром.

Данные экспериментальных исследований, полученные при изучении патогенетических механизмов центральной невропатической боли и позволившие нам заключить, что в основе патогенеза центральной невропатической боли лежит формирование многоуровневой ПАС, дали нам основание полагать, что подавление ПАС путем активации антиноцицептивной системы должно привести к подавлению или снижению ЦБС. Полученные в результате проведенной работы данные подтвердили это предположение.

В поведенческих опытах на моделях центрального невропатического болевого синдрома было показано, что восстановление баланса взаимодействия антиноцицептивная — ноцицептивная системы путем нейроэлектростимуляции или нейрохиммческой активации дорсального ядра шва оказывает тормозное влияние на спонтанные приступы боли и аллодинию у крыс с ЦБС.

Наши данные об анальгетическом эффекте, обусловленном гиперактивацией нейронов антиноцицептивной системы, и имеющиеся в литературе сообщения о стимуляционной аналгезии (stimulation-produced analgesia, Mayer D. J. et al., 1971, 1976), доказывают, что восстановление баланса между антии ноцицептивной системами является эффективным патогенетически обоснованным методом подавления центральной невропатической боли. Роль активации антиноцицептивной системы в подавлении патологической боли отмечается в клинических исследованиях ряда авторов. В клинике нейроэлектростимуляцию структур антиноцицептивной системы для подавления боли стали использовать в случае устойчивости болевых синдромов к фармакотерапии. D.E. Richardson применил электростимуляцию паравентрикулялярного ядра таламуса для подавления резистентной к лекарственной терапии боли, стимуляция ядра подавляла боль, при этом больные не ощущали дискомфорта (Richardson D.E., Akil Н., 1977). Т. Tsubokawa и его коллеги использовали нейроэлектростимуляцию моторной коры мозга для подавления центральной постинсультной боли у больных (Tsubokawa Т. et al., 1990,1993).

В настоящее время в клинике для лечения болевых синдромов, трудноподдающихся лекарственной терапии, используются различные виды электронейромодуляции — электростимуляцию периферических нервов, спинного мозга, глубинных структур головного мозга (Шабалов В.В., Исагулян Э. Д., 2005; Исагулян Э. Д., Шабалов. В.В., 2008; Kumar К. et al., 1997; Yamamoto Т., 1997; Garcia-Larrea L. et al., 1999; Meyerson B.A., 1988; Meyerson B.A., Linderoth B, 1999; Linderoth В., Meyerson B.A., 2001). Наиболее распространенным видом лечения невропатических болей, неподдающихся' фармакотерапии, является электростимуляция, дорсальных столбов спинного мозга, по даннымLinderoth В. и Meyerson В.А. ежегодно имплантируется более 15 000 спинно-мозговых стимуляторов (Linderoth В., Meyerson В.А., 2001).

Как показали, наши исследования, другим патогенетически обоснованным путем коррекции ЦБС является^ восстановление баланса взаимодействия антиноцицептивной системы и ноцицептивной' системы путем воздействия на нейромедиацию антиноцицептивной системы.

Большой спектр нейромедиаторов, участвующих в работе антиноцицептивной системы, открывает широкие возможности для целенаправленного патогенетически обоснованного поиска коррекции невропатических болевых синдромов центрального происхождения через воздействие на нейромедиаторные процессы. В наших исследованиях были изучены модулирующие эффекты серотонинергической и каннабиноидергической эндогенных систем. Следует подчеркнуть, что экспериментальные исследования участия тех или иных нейромедиаторов в механизмах коррекции невропатической боли проводятся в основном на моделях периферической невропатической боли, в наших исследованиях модулирующие эффекты агонистов серотониновых и каннабиноидных рецепторов проведены на модели невропатической боли центрального происхождения.

На моделе ЦБС было установленото активация спинальных 5-НТЗ рецепторов квипазином тормозила развитие ЦБС и подавляла поздний компонент ноцицептивного флексорного рефлекса. Интратекальное-введение антагониста серотониновых 5-НТ3 рецепторов — тропина, наоборот, усиливало выраженность позднего ответа НФР и приводило кразвитию механической аллодинии у крыс. Полученные данные* свидетельствуют о том, что спинальные серотониновые 5-НТ3 рецепторы, играют важную роль в модуляции-центрального невропатического. болевого синдрома.

В настоящее время, блокаторы обратного захвата серотонина используются для лечения больных, с невропатической болью периферического генеза (McQuay HJ. et al., 1996; Graft-Radford S.B. et al., 2000; Cardenas D.D. et al., 2002; Rowbotham M.C., 2004; Goldstein D.J. et al., 2005; Otto M. et al., 2008).

Впервые в настоящем исследовании, на модели центрального болевого синдрома были получены данные о модулирующим влиянии агонистов СА-рецепторов. Было установлено, что эндогенный лиганд СА-рецепторованандамид, а также синтетические лиганды СА-рецепторовWIN55,212−2 и HU210 — подавляют как аллодинию, так и спонтанные приступы болиу животных. При этом обезболивающий эффект наиболее выражен при непосредственном введении агонистов > СА-рецепторов в структуры ноцицептивной-системы с нарушенными томозными процессами.

В последние годы регуляторные свойства недавно открытой эндогенной каннабиноидергической системы стали объектом клинических и экспериментальных исследований. Каннабиноидные СВгрецепторы обнаружены в ключевых структурах, осуществляющих регуляцию болевой чувствительности: на центральных терминалях первичных афферентов дорсального рога, в поверхностных пластинах дорсальных рогов спинного мозга, ростровентромедиальном отделе продолговатого мозга, околоводопроводном сером веществе ствола мозга, ядрах таламуса (Devane W.A. et al. 1992; Pertwee R.G. 1997, 1999; Glass M. et al. 1999; Farquhar-Smith W.P. et al., 2000, 2002; Rice A.S.C. et al., 2003). Активация каннабиноидных СВ]-рецепторов посредством мембранных G-белков приводит к ингибированию аденилатциклазы, подавлению активности сопряженных потенциал-зависимых Са-каналов и увеличению выхода К+, что сопровождается гиперполяризацией мембраны и снижением возбудимости нейронов (Rice A.S.C. et al., 2003).

В' литературе нет данных по изучению анальгетического эффекта на моделях центральной * невропатической боли, но полученные нами данные можно сравнить с имеющимися" данными об антиноцицептивном влиянии каннабиноидовна других моделях патологической боли. Обезболивающее влияние каннабиноидов показано на моделях каррагенинового и формалинового воспаления (Jaggar S. I. et al., 1998; Richardson J.D. et al., 1998; Martin W.J. et al., 1999; Clayton N. et al., 2002), висцеральной боли (Jaggar S.I. et al., 1998, Farquhar-Smith W.P. et al., 2002), на модели периферического невропатического болевого синдрома (Chapman V., 2001; Fox A. et al., 2001]. Клинические исследования по использованию каннабиноидов при лечении центральной боли немногочисленны и противоречивы. В' настоящее время: в литературе описаны эффекты синтетического каннабиноида дронабинола, входящего в состав перорального спрея Сативекс и таблетированного препарата Маринол, при центральной невропатической боли у больных с рассеянным склерозом (Clermont-Gnamien S. et al., 2002; Svendsen K.B.et al., 2004), при авульсии плечевого сплетения (Birch R., 2004).

Наблюдаемое нами одновременное подавление анандамидом, WIN55,2122 и HU210 стимулозависимой (аллодинии) и стимулонезависимой боли (спонтанных приступов боли) хорошо согласуется с данными, свидетельствующими о том, что используемые вещества могут взаимодействовать как с пре-, так и с постсинаптическими СВ] -рецепторами, одновременно влияя и на секрецию нейромедиаторов из центральных терминалей первичных афферентов, и на активность постсинаптических нейронов дорсального рога (Morisset V., Urban I., 2001).

На моделях периферической невропатической боли, вызванной посредством наложения лигатуры на соматический нерв, показано, что в структурах центральной нервной системы происходят процессы «ир» -регуляции СА-рецепторов, что способствует усилению анаьгетического эффекта агонистов каннабиноидных рецепторов (Lim G et al., 2003). В то же время известно, что при невропатической боли наблюдается снижение опиоидных рецепторов в спинном мозге и ганглиях (Kohno Т. et al., 2005), что и является одной из причин неэффективности опиоидных препаратов при лечении этого вида боли. Кроме того, в экспериментальных условиях установлено, что селективные агонисты СВ-1 ингибируют МАРК (mitogen-activated protein kinase)-3Kcnpeccmo, вызванную ноцицептивной стимуляцией С-афферентных волокон (Kawasaki Y. et al., 2005), что отражает особенности механизма антиноцицептивного эффекта лигандов каннабиноидов на молекулярном уровне.

Учитывая также, что тормозный эффект агонистов каннабиноидных рецепторов усиливается в условиях тонической боли при гиперактивации ноцицептивных нейронов повторными стимулами (феномен взвинчивания).

Chapman V., 2001), можно думать о перспективах использования каннабиноидов при лечении хронических болевых синдромов.

На основании результатов настоящего исследования можно заключить, что эндогенная каннабиноидергическая система мозга принимает активное участие в механизмах подавления ЦБС и что имеется принципиально новый подход к терапии неврогенных болевых синдромов.

Учитывая все вышеизложенное о механизмах развития и коррекции центральной невропатической боли, можно сделать обобщающее заключение о том, что патогенетической основой развития центральной невропатической боли является дизрегуляция во взаимодействии антии ноцицептивной систем и формирование в структурах регуляции болевой чувствительности ПАС, характеризующейся повышением возбудимости и реактивности ноцицептивных нейронов, как в первичных, так и в вышележащих структурах ноцицептивной системы, а одним из основных принципов коррекции центральной невропатической боли является ликвидация ПАС путем усиления тормозных влияний антиноцицептивной системы.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Алексеев В. В, Чурюканов М. В. Болевой синдром при рассеянном склерозе. // Боль. 2008. — № 2. — С. 23−27.
  2. В.В., Яхно Н. Н. Боль. // Болезни нервной системы. Руководство для врачей. / Под редакцией Яхно Н. Н., Штульмана Д. Р. М., Медицина, 2001. — Т. 1. — С. 106−124.
  3. И.П., Фрейдлин И. С. Гипотеза об антителах как новейших регуляторах физиологических функций, созданных эволюцией. // Ж. эволюц. биохим. и физиол. 1989. — Т. 25. -№ 2. — С. 6−81.
  4. Я., Бурешова О., Хьюстон В. П. Методики и основные экперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991. -399 с.
  5. А.В., Игнатов Ю. Д. Центральные механизмы боли. — Л.: Наука, 1976. 191 с.
  6. А.А., Авруцкий М. Я., Вознесенская Т. Г. и др. Боль и обезболивание. М: Медицина, 1997. — 279 с.
  7. В.В., Гура Е. В., Лиманский Ю. П. Активация нейронов медиальных ядер таламуса кошки раздражением различных групп волокон тройничного нерва. // Физиол. журнал. 1986. — Т. 32. — № 4. — С. 392 397.
  8. С. Медико-биологическая статистика // М.: Практика, 1999.-459 с.
  9. М. П. Система микроциркуляции при стрессе. -Автореф. дис.. докт. мед. наук. М.: 1985. — 45 с.
  10. В.Н. Патофизиологические эффекты при введении столбнячного токсина в различные области спинного мозга. Автореф. дис.. канд. биол. наук. — М.: 1969. — 26 с.
  11. Ю. В. Патогенетические механизмы и клинические особенности тригеминальных лицевых болей. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. -1999.- Т. 99. № 8. — С.38−42.
  12. Е.В., Гаркавенко В. В. Влияние раздражения центрального серого вещества среднего мозга на ответы нейронов медиальных ядер таламуса у кошек. // Нейрофизиология. 1987. — Т. 19. — № 5. — С. 660−665.
  13. Е.И. Рассеянный склероз. // Болезни нервной системы. Руководство для врачей. / Под редакцией Н. Н Яхно. М., Медицина, 2005. -Т 1. — С. 444−459.
  14. Е.И., Бойко А. Н. Рассеянный склероз: достижения десятилетия. // Рассеянный склероз. 2007. — № 4. — С.4−13.
  15. Е.И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина. — 2001.
  16. В.И. Электрофизиология головного мозга. М.: Высшая школа, 1976. — 423 с.
  17. Т.В., Фомина В. Г. Антитела к катехоламинам и серотонину при алкогольной интоксикации у животных с различной предрасположенностью к развитию экспериментального алкоголизма. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1987, — Т. 104. — С. 672−673.
  18. А.Б., Давыдов А. Б. Нейропатическая боль. М.: Боргес, 2007. — 193 с.
  19. Р.А., Ашмарин И. П. Инверсная иммунорегуляция поаедения и проблема существования регуляторных антител. // Успехи физиол. наук. 1994. — № 1. — С. 3−22.
  20. Р. А. Корковые механизмы модуляции болевого ощущения. // Успехи физиол. наук. 1980.- Т. 11. -№ 1. — С. 3−18.
  21. В. А. Антитела к нейромедиаторам в механизмах нейроиммунологии. М.: Издательство РАМН, 2007. — 148 с.
  22. Л.Г. Лицевые боли (невралгия тройничного нерва и другие формы прозопалгий). М.: Медицина, 1973. — 176 с.
  23. Г. П. Об особенностях строения чувствительных ядер тройничного нерва. // Журн. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. -1966. Вып.- 8. — С. 1195−1203.
  24. Л.Р., Ронкин М. А. Функциональная диагностика нервных болезней. М.: Медицина, 1991. -460 с.
  25. Ю.Д. Гетерогенность опиатных рецепторов мозга и свойства их лигандов. // Нейрофармакологическая регуляция болевой чувствительности. Л., 1984. — С. 61−80.
  26. Ю.Д. Характеристика фоновой импульсной активности отдельных элементов дорсальной части дорсального рога спинного мозга. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1971. — Т. 73. — № 6. — С. 5−8.
  27. Ю.Д. Эндогенные болутоляющие системы мозга и их изменения под влиянием опиатов и опиоидов. // Актуальные проблемы лекарственного обезболивания. JL, 1989. — С. 7−27.
  28. Ю.Д., Зайцев А. А., Михайлович В. А., Страшнов В. И. Адренергическая аналгезия. // Санкт-Петербург: Ант.-М., 1994. 213 с.
  29. С.И., Трубецкая В. В. Норадренергическая модуляция экспериментальных болевых синдромов центрального происхождения. // Актуальные проблемы заболевания. М., 1983. — С. 69−72.
  30. Э.Д., Шабалов В. В., Хроническая электронейростимуляция в лечении хронических болевых синдромов. // Боль. -2008. -№ 1.- С. 13−19.
  31. JI.B. Физиологические механизмы боли и аналгезии. // Физиол. ж. СССР. 1991.- Т. 77. — № 4, — С. 123−133.
  32. JI.B. Физиологические механизмы регуляции болевой чувствительности. М.: Медицина, 1984. — 215 с. •
  33. В.А. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. -М.: 2005.
  34. В.А., Савицкая О. Н., Вишнякова М. А. Невралгия тройничного нерва. М.: Медицина, 1980. — 152 с.
  35. Л.Ф. Особенности течения денервационно-реиннервационого процесса при различных уровнях поражения периферического нейромоторного аппарата. Автореф. дис.. докт. биол. наук. — М.: 1996. — 46 с.
  36. Т.Н. Наука о боли. М.: Наука, 1975.-399 с.
  37. И.Е., Полевая О. Ю. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям. М.: Наука, 1985. — 304с.
  38. И.Е., Тавинцев В. Д., Башарова JI.A., Ковалев Е. Н. Антитела к адреналину и норадреналину при неврологических заболеваниях. //Журн. невропат, и психиатр. им. С. С. Корсакова. 1987. — Вып.5. — С.694−696.
  39. П.Г. Микроэлектродная техника. Киев: Академии наук УССР, 1960. — 128 с.
  40. П.Г. Некоторые общие вопросы нейронной интеграции. // Механизмы объединения нейронов в нервном центре. Д., Наука, — 1974. — С. 6−11.
  41. Г. Н.Столбняк. М.: Медицина, 1966. — 400 с.
  42. Крыжановский Г. Н, Есипова И. К., Кранчев А. К. Микроциркуляторные изменения в легких при экспериментальной столбнячной интоксикации. //Бюл. эксперим. биол. и мед.-1973. Т. 75. — № 1. — С. 78−83.
  43. Крыжановский Г. Н, Шейхон Ф. Д., Игонькина С. И. Временное течение нисходящего торможения моносинаптических и полисинаптических рефлексов при местном столбняке. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1973. — Т. 76.-№ 11.- С. 35−39.
  44. Г. Н. Генераторные, детерминантные и системные механизмы расстройств центральной нервной системы. // Журнал невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1990. — Т. 90. — № 10. — С. 3−10.
  45. Г. Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. М.: Медицина, 1980. — 360 с.
  46. Г. Н. Дизрегуляционная патология // Дизрегуляционная патология / Под ред. Крыжановского Г. Н. М., Медицина, 2002.-С. 18−78.
  47. Г. Н. Общая патофизиология нервной системы. -М.: Медицина, 1997. 350 с.
  48. Г. Н. Патологические интеграции в центральной нервной системе. // Мозг. М., Медицина, 2003. — С. 52−67.
  49. Г. Н. Фундаментальные механизмы и общие закономерности дизрегуляционной патологии нервной системы. // Дизрегуляционная патология нервной системы. / Под ред. Гусева Е. И., Крыжановского Г. Н. М., МИА, 2009. — С. 19−192.
  50. Г. Н., Графова В. Н. Спинальный болевой синдром. // Патол. физиол. и эксперим. терапия. — 1972. № 4. — С. 46−51.
  51. Г. Н., Евсеев В. А., Магаева С. В. и др. Антитела к дофамину в патологии паркинсонизма. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1991. -Т. 112. -№ 11.- С.470−472.
  52. Г. Н., Магаева С. В., Макаров С. В., Сепиашвили Р. И. Нейроиммунопатология. Руководство. М.: НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, 2003. — 438 с.
  53. Г. Н., Мейзеров Е. Е., Королева Н., Решетняк В. К. Патологические формы электрической активности головного" мозга и локализация их источников при невралгии тройничного нерва.// Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. — Т. 124. — № 9. — С. 275−279.
  54. Г. Н., Поздняков О. М., Полгар А. А. Патология синаптического аппарата мышцы. М.: Медицина, 1974. — 184 с.
  55. Г. Н., Решетняк В. К., Кукушкин M.JI. Горизонтова М. П., Смирнова B.C. Болевой синдром у крыс после повреждения седалищного нерва. // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1991. — Т. 110. -№ 6.-С. 8- 10.
  56. Г. Н., Решетняк В. К., Кукушкин M.JI. Горизонтова М. П., Смирнова B.C. Влияние верапамила на развитие болевого синдрома у крыс после перерезки седалищного нерва. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-1992.-Т. 114. № 9.-С. 229−231.
  57. Г. Н., Решетняк В. К., Кукушкин M.JI., Смирнова B.C. Особенности изменения биоэлектрической рекции коры мозга у крыс с деафферентационным болевым синдромом. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-1992. Т. 113. — № 3. — С.234−236.
  58. M.JI. Неврогенная (невропатическая) боль. // Лекарственный вестник. 2006. — № 6. — С.61−64.
  59. М.Л. Неврогенные болевые синдромы: патофизиология, особенности клинической картины, принципы терапии // Consilium medicum. 2005. — № 2. — С. 133−137
  60. М.Л. Обоснование использования местных анестетиков в комплексной терапии болевых сминдромов. // Боль. -2008. -№ 4. -С.37−42.
  61. М.Л. Системные механизмы развития нейрогенных болевых синдромов и их патогенетическая коррекция. Автореф. дис.. докт. мед. наук. — М.: 1995. — 40 с.
  62. М.Л. Этиопатогенетические принципы лечения хронической боли. // РМЖ. 2007. — Т.15. -№ 10. — С.827−833.
  63. М.Л., Графова В. Н., Смирнова B.C. и др. Роль оксида азота в механизмах развития болевого синдрома. // Анестезиология и реаниматология 2002. — № 4. — С. 4−6.
  64. М.Л., Горизонтова М. П., Почентык И. В., Смирнова B.C. Микроциркуляция в динамике развития деафферентационного болевого синдрома. // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1992. — № 5. — С. 9−11.
  65. М.Л., Данилова Е. И., Графова В. Н., Смирнова B.C., Решетняк В. К. Влияние ламотриджина на развитие нейрогенного болевого синдрома у крыс.// Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1998. Т. 125 — № 5. — С.517−521.
  66. М.Л., Иванова А. Г., Овечкин А., М., и др. Дифференцированная комплексная фармакотерапия фантомно-болевогосиндрома после ампутации конечнсти. // Анестезиологияи реаниматология -1996.-№ 4.-С. 39−42.
  67. Кукушкин M. JL, Овечкин A.M., Гнездилов А. В., Решетняк В. К. Длительная перидуральная анестезия в профилактике возникновения фантомно-болевого синдрома. // Анестезиология и реаниматология 1994. -№ 1. — С. 40−42.
  68. Кукушкин M. JL, Решетняк В. К. Неврогенные болевые синдромы: механизмы развития и принципы патогенетической терапии. // Дизрегуляционная патология нервной системы. / Под ред. Гусева Е. И., Крыжановского Г. Н. М., МИА, 2009. — С. 396- 422.
  69. Кукушкин M. JL, Решетняк В. К., Воробейчик Я. М. Нейрогенные болевые синдромы и их патогенетическая терапия. //Анестезиология и реаниматология 1994. — № 4. — С. 36−41.
  70. Кукушкин M. JL, Тихоновский А. А. Молекулярные механизмы боли. // Боль .- 2006.- № 1. С. 43−47
  71. Кукушкин M. JL, Хитров Н. К. Общая патология боли. М.: Медицина, 2004. — 144 с.
  72. Ю.П. Нейрофизиологические механизмы боли. // Физиол. журнал СССР. 1980. — Т. 26. — № 2. — С. 235- 244.
  73. Ю.П. Основные принципы функциональной организации ноцицептивных и антиноцицептивных систем мозга. // Физиол. журнал СССР. 1989. — № 2. — С. 110−121.
  74. Ю.П. Структура и функции системы тройничного нерва. Киев: 1976. — 256 с.
  75. Ю.П. Физиология боли. Киев: 1986. — 96 с.
  76. П.Ф. Боль. // Патофизиология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-Т. 2.-С. 415−423.
  77. В.К., Сахарова О. П., Луценко Н.Г, Баршевская Т. Н. Столбнячный токсин нарушает функцию ГАМКергических нервныхокончаний in vitro. // Актуальные проблемы заболевания и выздоровления. -М., 1981.-С. 107−110.
  78. С.В., Морозов С. Г. Нейроиммунофизиология. М.: ГУ НИИ биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича, 2005. — 160 с.
  79. Р.С., Архипов В. В., Зайцев К. А. Современное состояние проблемы лечения невралгии тройничного нерва. // Materia Medica. 1997. -№ 3. — С. 57−71.
  80. Е.Е. Нейрофизиологический анализ центральных механизмов афферентации при физиологической и патологической боли. -Автореф. дис.. докт. мед. наук. М.: 1997. — 33 с.
  81. В.А., Игнатов Ю. Д. Болевой синдром. Л.: Медицина, 1990. — 336 с.
  82. О.Н. Зависимость болевого восприятия от эмоционального состояния у пациентов на амбулаторном стоматологическом приеме. Автореф. дис.. докт. мед. наук. — М: 2003. — 49 с.
  83. О.Н., Дуринян Р. А. Представительство афферентных нервов ушной раковины в каудальном ядре тригеминальной системы. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1980 — Т.89. — № 5. — С. 520−522.
  84. А. А. Проводящие пути спинного мозга и их взаимозаменяемость. Сенсорные тракты. М.: 1978. — 182 с.
  85. Н.В., Абузарова Г. Р., Петрова В. В. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических аналитических средств при острой и хронической боли. / Методические указания МЗ и CP РФ.-М.: 2004.-80 с.
  86. Н.В., Новиков Г. А., Прохоров Б.Б. М. Хронический болевой синдром в онкологии. М.: Медицина, 1998. — 183 с.
  87. С.С. Боли в нижней части спины (эпидемиология, клинико-диагностическая классификацмя, современное направление вдиагностике, лечении и стандартизации медицинской помощи). Новосибирск: Сибмедиздат НГМУ, 2007. 172 с.
  88. Е.В., Яхно Н. Н. Хроническая боль. Патогенез, клиника, лечение. /Учебное пособие для врачей. М: Артинфо Паблишинг, 2007. — С. 84
  89. Н.Р., Яхно Н. Н. Центральная боль. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1996. — Т. 96. — № 5. — С. 108 112.
  90. Н.Р., Яхно Н. Н. Центральная постинсульная боль. Клинические, психологические и терапевтические аспекты. // Неврологический журнал. -1998. Т. 3. — № 2. — С. 13−17.
  91. С. А. Современные технологии местного обезболивания в стоматологии. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. — 144 с.
  92. С.В., Ермишкин В. В., Селектор Л. Я. Периферические механизмы ноцицепции. // Сенсорные системы. 1988 — Т.2 — № 2.- С. 198−210.
  93. В.К. Корковый контроль антиноцицептивных структур при рефлекторной аналгезии. Автореф. дис. докт. мед. наук — М.: 1989. -49с.
  94. В.К. Нейрофизиологические основы боли и рефлекторного обезболивания.// Итоги науки и техники. ВИНИТИ. -Физиол. человека и животных. — 1985. — Т. 29. — С. 39−103.
  95. В.К., Кукушкин M.JI. Боль: физиологические и патофизиологические аспекты. // Актуальные проблемы патофизиологии. Избранные лекции. / Под ред. Б. Б. Мороза. М., Медицина, 2001. — С. 354 389.
  96. В.К., Кукушкин M.JI. Изменение болевой чувствительности после удаления соматосенсорных областей коры головного мозга кошек. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1986. — Т. 102. — № 12 .- С. 645 647.
  97. А.А., Дамбинова С. А., Илюхина А.Ю., Сорокоумов
  98. B.А. Аутоантитела к глутаматным рецепторам NMDA-типа в крови пациентов с острым ишемическим и геморрагическим инсультом. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1997. — Т. 97. — № 6. — С. 53−58.
  99. JI.H. Соматосенсорные пути, передающие ноцицептивную информацию. // Успехи совр. биол. 1975. — Т. 80. — С. 214 -230.
  100. Е.Г., Сторожевых Т. П., Сенилова Я. Е., Гранстрем O.K., Реутов В. П., Пинелис В. Г. Действие антител к АМРА-рецепторам глутамата на нейроны мозга в первичных культурах мозжечка и гиппокампа. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2006. — № 7. — С. 59−62
  101. Г. Г., Егоров О. Е., Яхно. Нейрофизиологические корреляты боли и чувствительных расстройств у больных сирингомиелией. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2004. Т. 104. — № 3.1. C. 21−26.
  102. Г. Г., Шмидт Т. Е. Боль при рассеянном склерозе. // Неврол. журнал. 2003. — № 1. — С. 40−45.
  103. В.М. Исследование нейрофизиологических основ боли: некоторые итоги. // Физиол. журнал СССР. 1987. — Т.73. — № 2. — С. 211−222.
  104. В.В. Болеутоляющие средства. // Materia Medica. -1997. № 3 — С.23−40.
  105. В.В., Кукушкин M.JL О влиянии соматосенсорной коры на развитие деафферентационного болевого синдрома. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993. — № 5. — С. 473−475.
  106. М.В., Чурюканов В. В. Эндогенная каннабиноидная система: участие в формировании боли и аналгезии. // Боль. 2005. — 3, — С. 62−70.
  107. В.В., Исагулян Э. Д. Хроническая электростимуляция спинного мозга в лечении нейрогенных болевых синдромов. // Журн. Вопросы нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. 2005. — № 4. — С-11−18.
  108. Adriaensen H., Gybels J., Handwerker H.O., Van Yess J. Receptive properties of human A-delta fibers. // Advances in Pain Research and Therapy. -1983.-V. 5. -P. 95−98.
  109. Akil H. The dawn of endorphins. // Progress in Pain Research and Management. 2003. — V. 25. — P. 99−110.
  110. Albe-Fessard D., Nashold B.S.Jr., Lombard M.C., Yamaguchi Y., Bonreau F. Rat after dorsal rhizotomy, a possible animal model for chronic pain. // Advances in Pain Research and Therapy. 1979. — V. 3. — P. 761−766
  111. Albe-Fessard D., Rampin O. Neurophysiological studies in rats deafferented by dorsal root section. // Deafferentation Pain Syndromes: Pathophysiology and Treatment. / Eds. Nashold B.S., Ovelmen-Levitt J. New York, Raven Press, Ltd, 1991. — P. 125−137.
  112. Andersen E. Periaqueductal1 gray and cerebral cortex modulate responses of medial thalamic neurons to noxious stimulation. // Brain Res. 1986. — V.375.-P.30−36.
  113. Andersen G., Vestergaard K., Ingeman-Nielsen M., Jensen T.S. Incidence of central post-stroke pain. // Pain. 1995. — V. 61. — P. 187−193
  114. Apkarian V.A., Stevens R.T., Hodge C.J. Funicular location of ascending axons of laminal cells in the cat spinal cord. // Brain Res. 1985. — V. 334.-P. 160−164.
  115. Archibald C.J., McGrath P.J., Ritvo P.G., Fisk J.D., Bhan V., Maxner C.E. Pain prevalence, severity and impact in a clinic sample of multiple sclerosis patients. //Pain. 1994. — V. 58. — P. 89−93.
  116. Arner S., Meyerson B.A. Lack of analgesia effect of opioids on neuropathic and idiopathic forms of pain. // Pain. 1988. — V. 33. — P. 11−23.
  117. Bakay R.A., Harris A.B. Neurotransmitter, receptor and biochemical changes in monkey cortical epileptic foci. // Brain Res. 1981. — V. 206. — P. 387 404.
  118. Bardin L., Lavarenne J., Eschalier A. Serotonin receptor subtypes involved in spinal antinociceptive effect of 5-HT in-rats. // Pain. 2000. — V. 86. -P. 11−18.
  119. Basbaum A., Bushnell M.C. Pain: Basic mechanisms. // Pain 2002 -An Updated Review: Refresher course Syllabus. / Ed. M.A. Giamberardino. -Seattle, IASP Press, 2002- P. 3−7. ,
  120. Basbaum A.I., Fields ILL. Endogenous pain control systems: Brainstem spinal, pathways and endorphin circuity// Ann. Rev. Neurosci- 1984. -V.7. — P. 309−338
  121. Beiske A.G., Loge J. IL, Ronningen A., Svensson E. Pain in Parkinson’s disease: Prevalence and characteristics. // Pain. 2009. — V. 141. — P. 173−179.. '
  122. Benbouzid M, Pallage V., Rajalu M., Waltisperger E., Doridot S., Poisbeau P., Freund-Mercier M. J., Barrot M. Sciatic nerve cuffing: in mice: A model of sustained neuropathic pain. // European J. of Pain. 2008. — V. 12. — P. 591−599. ,
  123. Bennet G.J.,. Xie Y.K. A Peripheral mononeuropathy in rat that produced disorders of pain sensation like those seen in man. //Pain. 1988. — V.33. -P. 87−107.
  124. Beric A. Post-spinal cord injur! pain states. // Pain. -1997. V.72- -P.295−297.. .
  125. Beric A., Dimitrijevic M.R., Lindblom U. Central dysesthesia syndrome in spinal cord injury patients. // Pain. 1988. — V.34. — P.109−116
  126. Besson J.-M., Chaouch A.S. Peripheral and spinal mechanisms of nociception. // Physiol. Rev. 1987. — V.67. — P. 167−186.
  127. BiellaG., Tiengo M. The descending inhibitory path ways., Their role in analgesia, after consideration of specific spinal adrenergic involvement. // Funct. Neurol. 1989. — V.4. — P.33−37.
  128. Birch R. Efficacy of two cannabis based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomized controlled trial: // Pain. -2004. V. 112. — P. 299−306.
  129. Block M. L, Zecca L., Hong J-S. Microglia-mediated7 neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms. // Nat. Rev. Neurosci. 2007. — V.8- - P- 57−69
  130. Boivie J. Central pain from brain lesions. // Pain 1999 An updated review. / Ed. M.Max. — Seattle, IASP Press, 1999. — P. 77−85.
  131. Boivie J., Leijon G., Johansson I. Central post-stroke pain a study of the mechanisms through analyses of the sensory abnormalitis. // Pain. — 1989. -V. 37. — PI 173−185.
  132. Bonica J.J. Introduction of the first world congress. Goal of IASP and world congress.//Advances in Pain Research and Therapy. 1976. — V. 1. — P. XXVII-XXXIX.
  133. Bordi F., Ugolini A. Group I metabotropic: glutamate receptors: implications for brain-diseases. //Prog Neurobiol- 1999 — V. 59. — P.55−79.
  134. Bouhassira D., Attal N., Alchaar H: et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of newneuoropathic pain diagnostic questionnaire (DN4) // Pain.- 2005. V. 114. — P. 2936.
  135. Bowsher D. Central pain: clinical and physiological characteristics // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1996. — V. 61. — P. 62−69
  136. Bowsher D. Neurogenic pain syndromes and their management. // Brit. Med. Bull. -1991. V.47. — P. 644−666.
  137. Bridges D., Ahmad K.S., Rice A.S.C. The synthetic cannabinoid WIN 55,212−2 attenuated hyperalgesia and allodynia in a rat model of neuropathic pain. //Br. J. Pharmacol. 2001. — V. 133. — P. 586−594
  138. Bullitt E. Expression of c-fos-like protein as a marker for neuronal activity following noxious stimulation in the rat. // J. Сотр. Neurol1. 1990. — V. 296.-P. 517−530.
  139. Burnett A., Gebhart G.F. Characterization of descending’modulation of nociception from the A5 cell group. // Brain Res. 1991. — V.546. — P. 271−281.
  140. Calford M.B., Tweedale R. Immediate expansion of receptive fields of neurons in area 3b of macaque monkeys after digit denervation. // Somatosens.
  141. Mot. Res. 1991. — V. 8. — P. 249−260.i
  142. Campbell F.G., Graham J.G., Zilkha K.J. Clinical trial of carbazepine
  143. Tegretol) in trigeminal neuralgia. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1966. — V. 29.-P. 265−267.t
  144. Campbell J.N., Raja S.N., Meyer R.A., Mackinnon S.E. Myelinated afferents signal the hyperalgesia associated with nerve injury. // Pain. 1988. — V. 32. — P. 89−94.
  145. Cardenas D.D., Warms C.A., Turner J.A., Marshall F., Brooke J., Loeser J.D. Efficacy of amitriptyline for relief of pain in spinal cord injury: results of a randomized controlled trial. // Pain. 2002. — V. 96. — P. 365−37
  146. Casey K.L. Reticular formation and pain: toward a unifying concept. // Pain. New York, Raven Press, 1980. — P. 93−105.
  147. Casey K.L. Toward a rationale for the treatment of painful neuropathies.// Proc. 5th World Congress Pain. Amsterdam, 1988. — P. 165−174.
  148. Casey K.L., Lorenz J., Minoshima S, Morrow T.J., Paulson P.E. Forebrain and spinal central pain (CP): comparative analysis of thalamocortical activity by PET. // Abstr. Soc Neurosci. 2001. — V.27. — P. 1329.
  149. Castro-Lopes J.M., Tavares I., Coimbra A. GABA decreases in the spinal cord dorsal horn after peripheral neurectomy // Brain Res.- 1993.- V.620.- P. 287−291.
  150. Cervero F., Iggo A., Ogawa H. Nociceptor-driven dorsal horn neurones in the lumbar spinal cord of the cat. // Pain. 1976. — V. 2. — P. 5−24.
  151. Cervero F., Laird J. One pain or many pains? A new look at pain mechanisms.//News in Physiol. Sci. 1991. — V. 6. — P. 268−273.
  152. Cesaro’P., Mann M.W.,.Morretti J.L., Defer G. Roualdes J.P., Nguyen J: P., Degos J.D. Central pain and thalamic hyperactivity: A single photon emission computerized tomographic study. //Pain. 1991. — V.47. — P.329−336.
  153. Cesselin F. Laporte A.-M., Miquel M.-c., Bourgoin S., Hamon M. Serotoninergic mechanisms of pain control. // Progress in Pain Research and Management. 1994. — V. 2. — P. 669−695.
  154. Chapman V. Functional changes in the inhibitory effect of spinal cannabinoid (CB) receptor activation in nerve injured rats. // Neuropharmacology. 2001.-V. 41.-P. 870−877.
  155. Cheng Z.-F., Fields H.L., Heinricher M. M: МофЫпе-microinjected into the periaqueductal gray has differential effects on 3 classes of medullary neurons. // Brain Res. 1986. — V.375. — P.57−65.
  156. Claytom N., Marshall F.H., Bountra C, et al: CB1 and CB2 cannabinoid receptors are implicatediin infliammatory paim.// Pain., — 20 021,--Vj.96: P. 253−260.
  157. CourteixG.,.EschalierA., Lavarenne J. Streptozocin-induced^-diabetic rets: behavioral evidence for a model of chronic pain. II Pain. 1993. — V. 53. — P. 81−88.
  158. Craig A.D. A new version of the thalamic-disinhibition hypothesis of centraKpain://Paimforumv 1998. — V. 7. — P: 1−14.
  159. Craig A.D. Functional anatomy of supraspinal pain processing with reference to the central pain syndrome. // Pain 1999-An updated review. / Ed. M.Max. Seattle, IASP Press, 1999. — P.269−280.
  160. Craig A.D., Kniffki K.-D. Spinothalamic lumbosacral lamina I cells responsive to skin and muscle stimulation in the cat. // J.Physiol. (Gr.Brit.). 1985. — V.365.-P. 197−221.
  161. Crisologo P.A., Neal В., Brown R., McDanal J., Kissin I. Lidocain-induced spinal can relieve central poststroke pain: role of the block in chronic pain diagnosis. //Anesthesiology. 1991. -V. 74. — P. 184−185.
  162. Curtis D.R., Felix D., Game C.G., Tetanus toxin and synaptic release of GABA.// Brain Res. 1973. -V. 51. — P. 358−362.
  163. Curtis D.R., Game C.G., Jonston G.A.R., McCulloch R.M., Mac Lachlan R.M. Convulsive action of penicillin. // Brain Res. 1972. — V. 43. — P. 242−245.
  164. Cutler R.W.P., Young J. The effect of penicillin on the release of gamma-aminobutiric acid from cerebral cortex slices. // Brain Res. 1979. -V. 170. -P. 157−163.
  165. Davidoff RA. Penicillin and inhibition in the cat spinal cord. // Brain Res. -1972. V. 45. — P. 638−642.
  166. Decosterd I., Woolf С J. Spared nerve injure: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain. // Pain. 2000. — V. 87. — P. 149−158.
  167. Dejerine J, Roussy G. La syndrome thalamique.// Rev. Neurol. (Paris). 1906.-V. 14. P. 521−532.
  168. Del Pozo E. L, Саго G., Baeyens J. M. Analgesic effects of several calcium channel blockers in mice. // Europ. J. Pharmacol.- 1987. V. 137.-P. 155—159/
  169. Dennis S.G., Melzack R. Self-mutilation after dorsal rhizotomy in rats: effects of prior pain and pattern of root lesions. // Exp. Neurol. 1979: -V.65.-P. 412−421.
  170. Denny-Brown D., Yanagisawa N. The function of the descending root of the fifth nerve. // Brain. 1973 .- V. 96. — P. 783−814.
  171. Devane W.A., Hanus L., Breuer A. et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. // Science.- 1992.- V. 258.- P. 1946−1949
  172. Devor M, Wall PD. Plasticity in the spinal cord sensory map following peripheral nerve injury in rats. // J Neurosci. 1981. -V. 1. — P. 679−684.
  173. Devor M. The pathophysiology of damaged peripheral nerves.// Textbook of Pain. / Eds. Wall P.D., Melzack R. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1994.- P. 79−100.
  174. Devor M. Neuropathic pain and injured nerve: peripheral mechanisms.// British Med. Bull. 1991. — V.47. — P.619−630.
  175. Devor M., Wall P.D. Cross-excitation in dorsal root ganglia of nerve-injured and intact rats. // J. Neurophysiol. 1990. — V.64. — P. 1733−1746.
  176. Dickenson A.H., Besson J.-M. Pharmocology of pain: Handbook of experimental pharmacology. Berlin: Springe-Verlag, 1997.
  177. Dickenson A.H., Matthews E., Suzuki R. Central nervous system mechanisms of pain in peripheral neuropathy. // Progress in Pain Res. and Management. 2001. -V. 21.- P. 85−106.
  178. Dickenson A.H., Sullivan A.F. Evidence for a role of the NMDA receptors in the frequency dependent potentiation of deep rat dorsal hornnociceptive neurones following С fibre stimulation. // Neuropharmacology. 1987. — V. 26.-P. 1235−1238.
  179. Dickenson A.H., Sullivan A.F. Peripheral origins and central modulation of subcutaneous formalin-induced activity of rat dorsal horn neurons // Neuroscience Letters. 1987. — V. 83. — P. 207−211.
  180. Dietzel I., Heinemann U., Lux H.D. Relations between slow extracellular potential changes, glial potassium buffering and electrolyte and cellular volume changes during neuronal hyperactivity in cat brain.// Glia. 1989. -V. 2. — P: 25−44.
  181. Dingledine R., Gierstadt L. Penicillin blocks hippocampal IPSPs, unmasking prolonged' EPSPs. // Brain Res. 1979.- V.168.- P. 205−209.
  182. Dostrovsky J.O. Immediate and long-term plasticity in human somatosensory thalamus and its involvement in phantom limbs. // Pain. 1999. -Suppk 6.- S37-S53.
  183. Dougherty P.M., Willis W.D. Enhancevent of spinothalamic neuron responses to chemical* and mechanical, stimuli’following combined ionophoretic applicaton of N-methyl-D-aspartic acid and substance Pi // Pain. 1991. — V. 47.-P. 85−93.
  184. Drew G.M., Siddall P.J., Duggan A.W. Mechanical allodynia following contusion injury of the rat spinal cord is associated with loss, of GABAergic inhibition in the dorsal horn. // Pain. 2004. — V. — 109. — P. 179−188
  185. Dubner R., Gobel S., Price D.D. Peripheral and central trigeminal «pain» pathways. // Adv. in Pain Res. Ther. 1976. — V. 1 — P. 137−149.
  186. Dubuisson D., Denis S.G. The formalin test: a guantitative study of the analgesic effects of morphine, meperidine, and brain stem stimulation in rats and cats. /Pain. 1977. — V. 4. — P. 161−174.
  187. Duggan A.W., Morton C. R. Periaqueductal gray stimulation: an association between^ selective inhibition of dorsal horn neurons and changes in peripheral circulation. // Pain. 1983. — V. 15. — P. 237−249.
  188. Dworkin R.H., Corbin A.E., Young J.P. at al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized, placebo-controlled trial. // Neurology. 2003. — V. 60. — P. 1274−1283.
  189. Eide P.K., Hole K. Different role of 5-HT1A and 5-HT2 receptors in spinal cord in the control of nociceptive responsiveness // Neuropharmacology. -1991.-. V. 30.-P. 727−731
  190. Eisenberg E., Lurie Y., Braker C., Daoud D., Ishay A. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. // Neurology. -2001. -V. 57. P. 505−509
  191. Farquhar-Smith W.P., Egertova M., Bradbury E.J. et al. Cannabinoid CB1 receptor expression in rat spinal cord. // Moll. Cell Neurosci. 2000. -V. 15.-P. 510−521.
  192. Farquhar-Smith W.P., Jaggar S.I., Rice A.S.C. Attenuation of nerve growth factor-induced visceral hyperalgesia via cannabinoid CB1 and CB2-like receptors. // Pain. 2002. — V. 97.- P. 11−21.
  193. Fields H.L. A motivation -decision model, of pain: the role" of opiods. // Proceeding of the 11th World congress on pain. / Eds. Flor H., Ralso E., Dostrovsky J. O. Seattle, IASP Press, 2006. — P. 449−459.
  194. Fields H.L. Can opiates relieve neuropathic pain. // Pain. 1988. — V. 35.-P. 365.
  195. Finnerup N.B., Otto M., McQuay H.J., Jensen T.S., Sindrup S.H. Algorithm for neuropathic pain treatment: An evidence based proposal. // Pain. 2005.-V. 118.-P. 289−305.
  196. Finnerup N.B., Sindrup S.H., Bach F.W., Johannesen I.L., Jensen T.S. Lamotrigine in spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. // Pain. -2002.-V.96. P. 375−383.
  197. Fitzgerald M. Monoamines and descending control of nociception. // Trends Neurosci. 1986. — V.9. — P.51−52.
  198. Flor H. Maladaptive plasticity, memory for pain and phantom limb pain: review and suggestions for new therapies. // Expert. Rev. Neurother. 2008. -V. 8.-P. 809−818.
  199. Flor H., Elbert Т., Knecht S., Wienbruch C., Pantev C., Birbaumer N., Larbig W., Taub E. Phantom-limb pain as a perceptual correlate of cortical reorganization following arm amputation.//Nature. 1995. — V.375. — P. 482−484.
  200. Fox A., Kesingland A., Gentry C. et al. The role of central and peripheral cannabinoid 1 receptors in the antihyperalgesic activity of cannabinoids in a model of neuropathic pain. // Pain. 2001. — V. 92. — P. 91−100.
  201. Fundytus M.E., Fisher K., Dray A., Henry J.L., Coderre T.J. In vivo antinociceptive activity of anti-rat mGluRl and mGluR5 antibodies in rats. // NeuroReport. 1998: — V. 9. — P. 731−735.
  202. Futamachi K.J., Prince D.A. Effect of penicillin on an excitatory synapse.//Brain Res. 1975. — V. 100. — P. 589−597.
  203. Galer B.S., Jensen M.P., Ma Т., Davies P. S, Rowbotham M.C. The lidocaine patch 5% effectively treats efficacy study with use of the neuropathic pain scale.// Glin. J. Pain. 2002. — V. 18. — P.297−301.
  204. Garcia-Larrea'L., Peyron R., Mertens P. et al. Electrical stimulation of motor cortex for pain control: a combined PET-scan, and. electrophysiological study. // Pain. 1999. — V. 83. — P. 259−273.
  205. Gebhart G.F., Ossipov M.H. Characterization of inhibition of the spinal nociceptive tail-flick reflex in the rat from the medullary lateral reticular nucleus. // J. Neurosci. 1986. — V. 6. — P. 701−713.
  206. Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U. et al. The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to the alpha2delta subunit of a calcium channel. // J. Biol. Chem. 1996. — V. 271. — P.5768−5776.
  207. Gillette R.G., Kramis R.C., Roberts W.J. Sympathetic activation of cat spinal neurons responsive to noxious stimulation of deep tissues in the low back.// Pain. 1994. — V. 56. — P. 31−42.
  208. Giordano * J. Analgesic profile of centrally administered 2-methylserotonin against acute pain in rats .// Eur. J. Pharmacol. 1991. — V. 199. -P. 233−236.
  209. Glass M., Dragunov M., Faull R.L.M. Cannabinoid receptors in the human brain: a detailed anatomical and quantitative autoradiographic study in the fetal, neonatal and adult human brain. // Neuroscience. 1997. — V. 77. — P. 299 318.
  210. Gold M.S. Ion channels: recent advances and clinical applications. // Proceedings of the 11th World Congress on Pain. / Eds Flor H., Kalso E., Dostrovsky J.O. Seattle, IASP Press, 2006. — P. 73−92.
  211. Goldstein D.J., Lu Y., Detke M.J., Lee T. C, Iyengar S. Duloxetine vs. placeboin patients with painful diabetic neuropathy. // Pain. 2005. V. — 116. — P. 109−1-18.
  212. Gonsales-Darder J.M., Barbera J., Abellan M.J., Mora A. Effect of prior anesthesia on autotomy following sciatic transsection in rats. // Pain. 1986. -V. 24.-P. 87−91.
  213. Gorecki J., Hirayama Т., Dostrovsky J.O., Tasker R. R*., Lenz F.A. Thalamic stimulation and recording in patients with deafferentation and central pain.// Stereotactic Funct. Neurosurg. 1989. — V.52 — P. 219−226.
  214. Graft-Radford S. B, Shaw L.R., Naliboff B.N. Amitriptiline and-fluphenazine in the treatment of postherpetic neuralgia. // Clin. J. Pain. -2000. -V. 16:-P- 188−192.
  215. Gray B.G., Dostrovsky J.O. Inhibition of feline spinal cord dorsal horn neurons following electrical stimulation of nucleus paragigantocellularis lateralis. A comparison with nucleus raphe magnus. // Brain Res.- 1985. -V. 348 -P. 261−273.
  216. Guerrero-Minoz F., Adames C., Fearon L., Way E. L. Calcium-opiate antagonism in the periaqueductal grey (PGA) region: // Europ. J: Pharmacol. -1981*. -V. 76:-P: 417—419.
  217. Guilbaud G., Benoist J.M., Jazat F., Gauton M. Neuronal responsiveness in the ventrobasal thalamic complex of rats with an experimental peripheralfmononeuropathy. // J. Physiol. 1991. — V. 64. — P. 1537−1554.
  218. Gobel S. Principls of organization in the substantia gelatinosa layer of the spinal trigeminal nucleus. // Adv. Pain Res. 1976. — V. l — P. 165−171.
  219. Handwerker H.0., Forster G., Kirchhoff C. Discharge patterns of human C-fibers induced by itching and burning stimuli.// J.Neurophysiol. 1991. -V. 66.-P. 307−315
  220. Hao J.-X., Xu X.-J., Aldskogius H., Seiger, A., Wiesenfeld-Hallin Z., Allodynia-like effects in rat after ishaemic spinal cord injury photochemically induced. by laser irradiation. //Pain. 1991. — V. 45. — P. 175−185.
  221. Harman-P.A., Carlton S.M., Willis W.D. Collaterals^of.spinothalamic tract cells to the periaqueductal gray: fluorescent double-labeling'study in the rat. // Brain Res. 1988. — V. 441. — P. 87−97.
  222. Hayashida K., Obata H., Nakajima K., Eisenach J.C. Gabapentin acts within the locus coeruleus to alleviate neuropathic pain. // Anesthesiology. 2008. — V.109. — P. 1077−1084.
  223. Head H., Holmes G. Sensory disturbances from cerebral lesions. // Brain. -1911. V.34. -P. 102−254.
  224. Henry J.L. Concepts of pain sensation and its modulation.// J. Rheumatol. 1989. — V. 16 — Suppl. 19. — P. 104−112.
  225. Hill R.G., Simmonds M.A., Straughn D.W. A comparative study of some convulsant substances as gamma-aminobutiric acid anagonists in the feline cerebral cortex // Br. J. Pharmacol. 1973. — V. 49. — P. 37−51.
  226. Hirayma Т., Dostrovsky J.O., Gorecki J., Tasker R.R., Lenz F.A. Recordings of abnormal activity in patients with deafferentation and central pain.// Stereotactic and Funct. Neurosurg. 1989. — V. 52. — P. 120−126.
  227. Hohmann A.G., Tsou K., Walker J.M. Cannabinoid modulation of wide dynamic range neurons in the lumbar dorsal horn of the rat by spinally administered WIN 55,212. // Neurosci. Lett. 1998. — V. 257. — P. 119−122.
  228. Hohmann A.G., Tsou K., Walker J.M. Cannabinoid suppression of noxious heat-evoked activity in wide dynamic range neurons in the lumbar dorsal horn of the rat. // J. Neurophysiol. 1999. — V. 81. — P. 575−583
  229. Hu J.W., Sessle B.J. Effects of tooth pulp deafferentation on nociceptive and nonnociceptive neurons of the feline trigeminal subnucleus caudalis (medullary dorsal horn). // J. Neurophys. 1989. — V. 61. — P. 1197−1206.
  230. Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H. et al. Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. // Nature. -1975.-V. 278.-P. 577−580.
  231. Hylden J.L.K., Hayashi H., Dubner R., Rennet GJ.l. Physiology and morphology of the lamina I spinomesencephalic projection. // J.Comp. Neurol. -1986.-V. 247.-P. 505−515.
  232. Hylden J.L.K., Nahin R.L., Dubner R. Altered responses of nociceptive cat lamina I spinal dorsal horn neurons after chronic sciatic neuroma formation. // Brain Research. 1987. -V. 41. — P. 341−350
  233. Hyrayma Т., Dostrovsky J.O., Gorecki J., Tasker R.R., Lenz F.A. Recordings of abnormal activity in patients with deafferentation and central pain. // Stereotactic and Funct. Neurosurg. 1989. — V.52. — P. 120−126.
  234. Т., Наша А.Т., Wang Х.-Т. et al. Loss GABA -immunoreactivity in the spinal dorsal horn of rats with peripheral nerve injury and promotion of recovery by adrenal medullary grafts. // Neuroscience. 1997. — V. -76. — P. 845−858.
  235. Iggo A. Segmental neurophysiology of pain control. // Life Sci. Res.
  236. Repts. 1980.-№ 17. — P. 123−140.
  237. Ishijima В., Yoshimasu N., Fukushima T. et al. Nociceptive neurons in the human thalamus of 80 neurons studied in CM-Pf. // Confin. Neurol. 1975. -V. 37.-P. 99−106.
  238. Janss A.J., Jones S. L, Gebhart G.F. Effect of spinal norepinephrine depletion-on descending inhibition of the tail flick reflex from the locus coeruleus and lateral reticular nucleus in the rat. // Brain Res. 1987. — V. 400. — P. 40−52.
  239. Jeanmonod D., MagninM., Morel A. Thalamus and neurogenic pain: phisyological, anatomical and clinical data. //NeuroReport. 1993. — V .4. — P.475−478.
  240. Jensen T.S. An improved understanding of neuropathic pain. // Eur.J. Pain. 2002. — V. 6.- Suppl. B.-P. 3−11.
  241. Jergova S., Cizkova D. Long-term changes of c-Fos expression in the rat spinal cord following chronic constriction’injury. // Europ. J. of Pain. 2005. -V. 9. — P. 345−354.
  242. Jones E.G., Leavitt R.I. Retrograde axonal transport and the demonstration of non-specific projections to cerebral cortex and striatum from thalamic intralaminar nuclei in the rat, cat, monkey. // J.Comp. Neurol. 1974. -V. 154.-P.349−378.
  243. Jones S.L. Descending noradrenergic influences on pain. // Prog Branv Res. 1991.-V. 88.-P. 381−94
  244. Jones S.L., Gebhart G.F. Spinal pathways mediating tonic coeruleospinal, and raphe-spinal descending inhibition in the rat. // J.Neurophysiol. -1987.-V.58.-P. 138−159.
  245. Jones T.L., Sweitzer S.M., Peters M.C., Wilson S.P., Yeomans D.C. GABAB receptors on central terminals of C-afferents mediate intersegmental A5 — afferent evoked hypoalgesia. // Europ. J. of Pain. 2005. — V.9 — P. 233−242.
  246. Kajander K.C., Madsen A.M., Iadarola M.J., Draisci G., Wakisaka S. Fos-like immunoreactivity increases in the’lumbar spinal cord following a chronic constriction injury to the sciatic nerve of the rat. // Neurosci Lett. 1996. — V. 206. -P. 9−12.
  247. Kajander K.C., Wakisaka S, Bennett GJ. Spontaneous discharge originates in the dorsal root ganglion at the onset of a painful peripheral neuropathy in the rat. // Neurosci Lett. 1992. — V. 138. — P. 225−228.
  248. Kamogawa H., Bennett G.J. Dorsal column postsynaptic neurons in the cat are exited by myelinated nociceptors.// Brain Res. 1986. — V. 364. — P. 386−390.
  249. Karl A., Birbaumer N., Lutzenberger W., Cohen L.G., Flor H. Reorganization of motor and somatosensory cortex in upper extremity amputees with phantom limb pain. // J Neurosci. 2001. — V. 21. — P. 3609−3618
  250. Kauppila Т., Pertovaara A. Effects of different sensory and behavioral manipulations on autotomy caused a sciatic lesion in rats. // Exp. Neurol. 1991. -V. 111.-P. 128−130.
  251. Kavaliers M. Stimulatory influences of calcium channel antagonists on< stress-induced opioid analgesia and locomotor activity. // Brain Res. 1987.-V. 408. — P. 403 — 407.
  252. Kawakita К., Dostrovsky J.O., Tang J.S., Chiang C.Y. Responses of neurons in the rat thalamic nucleus submedius to cutaneuos, mascle and visceral nociceptive stimuli.// Pain. 1993. — V. 55. — P. 327−336.
  253. Kawasaki Y., Kohno Т., Ji RR., Different effects of opioid and cannabinoid receptor agonists on C-fiber-induced ERK activation in dorsal horn neurons in normal and spinal nerve ligated rats // JPET 2005. — № 10.- P. 11 241 146
  254. Kia H.K. S.R., Proudfit H.K., Anderson E.G. 5-HT3 receptors modulate spinal nociceptive reflexes. // Brain Res. 1990. — V. 510.' - P. 12−16.
  255. Kia H.K., Miguel’M-C., McKernan R.M., Laporte A-M., Lombard MC., Bourgoin S., Hamon M., Verge’D. Loclization of 5-HT3 receptors in the rat spinal cord: immunohistochemistry and in situ hybridization. // Neuroreport. -1995.-V. 6.-P. 257−261.
  256. Kilo S., Foster C., Geisslinger G., Brune K., Handwerker H.O., Inflammatory models of cutaneous hyperlgesia are sensitive to effects of ibuprofen. in man. // Pain. 1995. — V. 62. — P. 187−193.
  257. Klein R., Bansch M., Berg P.A. Clinical relevance of antibodies against serotonin and gangliosides in patients with primary fibromialgia syndrom: //Psychoneuroendocrinol. -1992. V. 17. — P. 593−598.
  258. Knigge K.M. Golden Hamster: Its Biology and Use in Medical Research. Iowa: USA, 1968.
  259. Kohno Т., Ji R.R., Ito N., Allchorne A.J., Befort K., Karchewski L.A., Woolf C.J. Peripheral axonal injury results in reduced' ц opioid receptor action pre and post-synaptically in the spinal cord. // Pain. 2005. — V. 117. — P. 77−87.
  260. Konietzny F., Perl E.R., Trevino D., Light A., Hensel H. Sensory experiences in man evoked by intraneural electrical stimulation of intact cutaneous afferent fibers. // Exp. Brain Res. 1981. — V.42. — P. 219−222.
  261. Koschorke G.M., Meyer R.A., Campbell J.N. The development of neural responsiveness to mechanical- stimuli at the location of nerve injury requires axonal transport. // Pain. 1990. — Suppk 5. — S275.
  262. Kosterlitz U., Paterson S. Types of opioid receptors: relation to antinociception. //Phil. Trans. R. Soc., London. 1985. — V. 308. — P. 29Г-297.
  263. Kumar K., Toth C., Nath R. Deep brain stimulation for intractablepain: a 15-year experience. //Neurosurgery. 1997. — V. 40. — P. 736—747.t
  264. Kumazawa T. Functions of the nociceptive primary neurons. // J.Physiol. (Gr.Brit). 1990. — V. 40. — P. 1−14.
  265. Kumazawa Т., Perl E.R. Exitation, of marginal and1 substantia gelatinosa neurons in primate spinal cord: indications of their place in dorsal horn functional organisation. // J. Сотр. Neurophysiol. 1978. — V. 17. — P. 417−434.
  266. Lai J., Gold M.S., Kim C.S. et al. Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin -resistent sodium channel Nav1.8. // Pain. -2002.-V. 95.-P. 143−152.
  267. Laird J.M.A., Bennett G.J. An electrophysiological study of dorsal horn neurons in the spinal cord of rats with an experimental perioheral neuropathy. // J. Neurophysiol. 1993. — V. 69. — P. 2072−2085.
  268. Levcndoglu F., Ogun C.O., Ozerbil O., Ogun T.C., Ugurlu H. Gabapentin is a. first line drug for the treatment of neuropathic pain in spinal cord injury. // Spine.- 2004. V. 29. — P: 743−751.
  269. Levine R., Morgan M.M., Cannon J.T., Leibeskind J.C. Stimulation of the: periaqueductal, gray matter of the rat produces a preferential ipsilateral antinociception.// Brain Res. 1991. V. 567- - P: 140−144.
  270. Levitt M. Postcordotomy spontaneous dysesthesias in macaques: recurrence after spinal-corditransection.// Brain Res. 1989. — V. 481 — P:47−56.
  271. Lim G., Sung B, Ji R.R., Mao J. Upregulation of spinal-cannabinoid-1 -receptors following nerve injury- enhances the effects of Win 55,212−2. on- neuropathic pain behaviors in rats. // Pain-- 2003. V. 105. — P. 275−283.
  272. Linderoth В., Mcyerson B.A. Central nervous system stimulation- for neuropathic pain. // Progress in pain research and management. 2001. —V. 211 — P. 223−249.
  273. Ling Bi, Authier N.,. Balayssac D., Eschalier A., Coudore F. Behavioral and pharmacological description of oxaliplatin induced painful neuropathy in rat.//Paim- 2007. — V. -128.- P- 225−234.
  274. Lisney S.J.W., Devor M. Afterdischarge and interactions- among fibers in damaged peripherabnerve- in the: rat:// Brain Res. 1987. — V. 415. — P: 122−136.
  275. Liu C.N., Wall P.D., Ben-Dor E. et al Tactile allodynia in the absence of C-fiber activation: altered, firing properties of DRG neurons following spinal nerve injury. // Pain. 2000. — V.85. — P. 503−521.
  276. Loeser J- D., Treede R-D. The Kyoto protocol of IASP basic pain terminology. //Pain. 2008. — V. 137. — P. 473−477.
  277. MacDonald R.L., Barker J.L. Specific antagonism of GABA-mediated postsynaptic inhibition in cultured mammalian spinal cord neurons: a common mode of convulsant action. // Neurology. 1978. — V. 28. — P. 325−330.
  278. Martin D.E., Akil II. Pain reduction by electrical brain stimulation in mam Part 1: Acute administration in periaqueductal! and periventricular sites. // J. Neurosurg. 1977. — V. 47. — P. 178−183.
  279. Martin W.J., Loo C.M., Basbaum A.I. Spinal cannabinoids are anti-allodynic in rats with persistent inflammation. //Pain. 1999. — V. 82. — P. 199−205-
  280. Matzner O., Devor M. Sodium ion electrogenesis in nerve and neuroma-//Eur. J: Neurosch- 19 881-Supph lv-Pi l73.325: May A. Chronic pain may change the structure of the brain. // Pain. 2008.-V. 137.-P.7−15.
  281. Mayer D. J., Wolf T. L., Basbaum H., Carder В., Liebeskind J.C. Analgesia from electrical stimulation in the brainstem of the rat. // Science. 1971. — V. 174.-P. 1351 — 1354
  282. Mayer D.J., Price DiD. Central neurons mechannisms of analgesia.// Pain. 1976. — V. 2. — P. 379−404.
  283. McKnight K, Jiang Y, Hart Y, Cavey A, Wroe S, Blank M, Shoenfeld Y, Vincent A, Palace J, Lang B. Serum antibodies in epilepsy and' seizure-associated disorders.//Neurology. 2005.- V. 65. — P. 1730−1736.
  284. McMahon S.B., Wall P.D. Descending exitation and inhibition of spinal cord lamina I projection neurons.// J. Neurophys ol. 1988. — V. 59. — P. 1204−1219.
  285. McQuay H.J., Carroll D., Jadad A.R., Wiffen P., Moore A. Anticonvulsant drugs for management of pain: a systematic review. // BMJ. -1995.-V. 311.-P. 1047−1052.
  286. McQuay H.J., Tramer M., Nye B.A., Carroll D., Wiffen P.J., Moore R.A. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. // Pain. 1996. -V. 68. -P. 217−227.
  287. Melzack R. Phantom limbs and concept of a neuromatrix. // Trends inNeurosci. 1990. — V. 13. — N 3. — P.88−92.
  288. Melzack R. Loeser J. D. Phantom body pain in paraplegics: evidence for a central «pattern generating mechanism» for pain. // Pain. 1978. -V. 4. — P. 195−210.
  289. Melzack R. Phantom limb pain. // Патол. и эксперим. терапия.-1992.-№. 4.-С. 52−54
  290. Melzack R. The puzzle of pain. -N.J.: Basic Books, 1973. 232p.
  291. Melzack R., Wall P.D. Pain mechanisms: A New Theory. // Scince. -1965.-V. 150.-P. 971−979.
  292. Mendell L. M., Wall P. Responses of single dorsal cord cells to peripheral cutaneous unmyeelinated fibres. // Nature. 1965. — V. 206. — P. 97−99.
  293. Merskey H., Bogduk N. Classification of chronic pain. Seattle: IASP Press, 1994. — 222 p.
  294. Meyer H, Prince D.A. Convulsant action of penicillin: effects on inhibitory mechanisms. // Brain Res. 1973. — V. 53. — P. 477−482.
  295. Meyerson B.A. Problems and controversies in PGV and sensoiy thalamic stimulation as treatment for pain. // Pain Modul. Amsterdam, 1988. — P. 175−188.
  296. Meyerson В.A., Linderoth В. Electric stimulation- of the central nervous system. // Pain 1999-An updated review. / Ed. M.Max. Seattle, IASP Press, 1999.-P. 269−280.
  297. Middlemis D.N., Speedding M. A functional correlate for the dihydropyridine binding site in rat brain. //Nature. 1985. — V. 314. — P. 94−96.
  298. Minami Т., Nishihara I., Ito S., Sakamato K., Hyodo M., Hayaishi O. Nitric oxide mediates allodynia induced by intrathecal administration of prostaglandin E2 or prostaglandin F2a in conscious mice. // Pain. 1995. — V.61. -P. 285−290.
  299. Minami Т., Uda R., Horiguchb S., Ito S., Hyodo M, Hayaishi O. Allodynia evoked by intrathecal administration of prostaglandin F2a to conscious mice. // Pain. — 1992. — V, 50. — P. 223−229.
  300. Minami, Т., Horiguchi, S., Hyodo, M. and Hayaishi, O., Allodynia evokedby intrathecal administration of prostaglandin E 2 to conscious mice. // Pain. -1994. V. 57. — P. 217−223.
  301. Mokha S.S., McMillan J.A., Iggo A. Pathways mediating descending control of spinal nociceptive transmission from the nuclei locus coeruleuS' (LC) and raphe magnus (NRM) in the cat. // Exp: Brain Res. 1986. — V.6k — P. 597 606.
  302. Morgan M.M., Whittier K. L., Hegarty D.M., Aicher S.A. Periaqueductal gray neurons project to spinally projecting GABAergic neurons in the rostral ventromedial medulla. // Pain. 2008. — V. 140. — P. 376−386.
  303. Morisset V., Urban I. Cannabinoid-induced presynaptic inhibition of glutamatinergic EPSCs in substantial gelatinosa neurons of the rat spinal cord. // J. Neurophysiol. 2001. — V. 86. — P. 40−48.
  304. Mosconi Т., Krugger L. Fixed -diameter polyethylene cuffs applied to the rat sciatic nerve induce a painful neuropathy: ultrastructual morphometric analysis of axonal alterations. // Pain. 1996: — V. — 64. — P. 37−57.
  305. Nabekura J., Ueno Т., Okabe A., Furuta A., Iwaki Т., Shmizu-Okabe c. et al. Reduction of KCC2 expression and GABAA receptor-mediated excitation after in vivo axonal injury. // J. Neurosci. 2002 — V. 22. -P. 4412−4417.
  306. Nakagawa I., Murata K., Omote K., Kitahata L.M., Collins J.B. Serotoninergic mediation of spinal analgesia and its interaction with noradrenergic systems. //Anestesiol. 1988. — V. 69. — № ЗА. — Suppl. — С 644.
  307. Nakamura H., Nakanishi K., Kita A. e.a. Interkeukin 1 induces analgesia in mice by a central* action. // Europ.J.Pharmacol. 1988. — V. 149. -P.49−54.
  308. Namba S., Nakao Y., Matsumoto Y.3 Ohmoto Т., Nashimoto A. Electrical stimulation of the posterior limb of the internal capsule for the treatment of thalamic pain. // Appl. Neurophysiol. 1984. — V. 47. — P. 137−148.
  309. Namba S., Nishimoto A. Stimulation of internal capsule, thalamic sensory nucleus (VPM) and cerebral cortex inhibited deafferentation hyperactivity provoked’after gasserian ganglionectomy in cat. // Acta Neurochir. 1998. — Suppl. 42. — P.243−247.
  310. Noguchi K. Pain and neuroplastic changes in the dorsal root ganglia. // Proceeding of the 11th World congress on pain. / Eds. Flor H., Ralso E., Dostrovsky J. O. Seattle, IASP Press, 2006. — P. 93−108.
  311. Nord S.G., Ross G.S., Responses of trigeminal units in the monkey bulbar lateral reticular formation to noxious and nonnoxious stimulation of the face: experimental and theoretical considerations. // Brain Res. 1973. — V. 58. — P. 385−399.
  312. Ochoa J.L., Torebjork H.E. Pain from skin and muscle. // Pain. 1981. — V. 10.-Suppl. 1.-S87.
  313. O’Conor A.B., Schwid S.R., Herrmann D.N., MarkmanJ.D., Dworkin R.H. Pain associated with multiple sclerosis: Systematic review and proposed classification. // Pain. 2008. — V. 137. — P. 96−111.
  314. Osterberg A., Boivie J., Thuomas K.-F. Central pain in multiple sclerosis: prevalence and clinical characteristics. // Eur. J. Pain. 2005. — V. 9. P. 189−202.
  315. Osterberg A., Boivie J. Central pain in multiple sclerosis: clinical• • thcharacteristics and sensoiy abnormalities. // Proceeding of the 11 World Congresson Pain. / Eds: Flor H., Kalso E., Dostrovsky J.O. Seattle, IASP Press, 2006. — P. 695−704.
  316. Otto M., Bach F.W., Jensen T.S., Br0sen K., Sindrup S.H. Escitalopram in painful polyneuropathy: A randomized, placebo-controlled, crossover trial. // Pain. 2008. — V. 139. — P.275−283.
  317. Palecek J., Palecekova V., Dougherty P.M., Carlton S.M., Willis W.D. Responses of spinothalamic tract cells to mechanical and thermal stimulation of skin in rats with experimental peripheral neuropathy. // J. Neurophysiol. 1992. -V. 67. — P.1562−1573.
  318. Paulson P.E., Morrow T.J., Casey K.L. Bilateral behavioral and regional cerebral blood flow changes during painful peripheral mononeuropathy in the rat. // Pain. 2000. — V. 84. — P. 233−245.
  319. Paxinos G, Watson C.R.R. The rat brain in stereotaxic coordinates. -Sydney: Academic Press, 1986.
  320. Peele T.L. Acute and chronic parietal lobe ablations in monkeys. // J. Neurophysiol. 1944. — V. 7. — P. 269.
  321. Pellegrino L. J., Cushman A. J. A Stereotaxic atlas of the rat brain. -New York: Appletion-Centuiy-Crofts, 1967.
  322. Penfield W., Rasmussen T. the cerebral cortex of man: a clinical study of localization of function. N.Y.: Hafner, 1950. — 248 p.
  323. Persson A., Hallin R., Wiesenfeld-Hallin Z. Can large diameter (A) cutaneous afferent fibres transmit nociceptive in- formation in man. // Electroencephalogr. and Clin. Neurophysiol. 1981. — V. 52. — P. 115.
  324. Pert C.B., Snyder S.H., Opiate receptor: demonstration in nervous tissue.//Science.- 1973.-V. 179.-P. 1011−1014.
  325. Pertwee R.G. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. // Pharmacol, and Ther. 1997. — V. 74. — P. 129−180.
  326. Pertwee R.G. Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. // Curr. Med. Chem. 1999. — V. 6. — P. 635−664.
  327. Pollin В., Albe-Fessard D., Organization of somatic thalamus in* monkeys with and without section of dorsal* spinal tract. // Brain Res. 1979. — V. 173. — P. 431−449.
  328. Pons T.P., Garraghty P.E., Ommaya A.K., Kaas J.H., Taub E., Mishkin M. Massive cortical, reorganization, after sensory deafferentation in adult macaques. // Science. 1991. — V. 252. — P. 1857−1860.
  329. Prado-W.A., Roberts M.H. An assessment of the antinociceptive and aversive effects of stimulating identified sites in the rat brain. // Brain Res. 1985. -V. 340.-P. 219−228.
  330. Price D.D., Hull C.D., Buchwald N.A. Intracellular responses of dorsal horn cells to cutaneous and sural nerve A, and* С fiber stimuli. // Exp. Neurol. 1971.-V. 33.-P. 291−309.
  331. Queen N., Koller W., Lang A., Marsden* C. Painful Parkinson’s disease. //Lancet- 1986. V. l.-P. 1366.
  332. Raja S.N., Meyer R.A., Campbell J.N. Peripheral mechanisms of somatic pain. // Anesthesiol. 1988. — V. 68. — P. 571−590.
  333. Ralston H.J., Ralston D.D. The primate dorsal spinothalamic tract: evidence for a specific termination in the posterior nuclei (PO/SG) of the thalamus. //Pain. 1992.-V. 48. — P. 107−118.
  334. Rexed B. A cytoarchitectonic atlas of the spinal* cord in the cat. // J.Comp.Neurol. 1953. — V. 100. — P. 297−379.
  335. Reynolds D.V. Surgery in the rat during electrical analgesia induced by focal brain stimulation. // Science. 1969. — V. — 164. — P: 444−445.
  336. Rice A.S., Farcuhar-Smith W.P., Bridges D. et al. Cannabinoids and pain. // Progress in Pain Research and Management. 2003. — V. 24. — P. 437−468.
  337. Rice A.S., Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: a randomised, double blind, placebo controlled study. // Pain. 2001. — V. 94. -P. 215−224.
  338. Richardson D. E, Akil H. Pain reduction by electrical brain stimulation in, man. Part 1: Acute administration in periaqueductal and periventricular sites. // J Neurosurg. 1977. — V. 47. — P. 178−183.
  339. Richardson J.D., Anonsen L., Hargreaves K.M. Antihyperalgesic effects of spinal cannabinoids. // Eur. J. Pharmacol. 1998. — V. 345. — P. 145−153.
  340. Rinaldi P.C., Young R.F., Albe-Fessard D, Chodakiewitz J. Spontaneous neuronal hyperactivity in the medial and intralaminar thalamic nuclei of patients with deafferentation pain. // J. Neurosurg. 1991. — V.74. — P.415−421.
  341. Ro L.S., Li H.Y., Huang K.F., Chen S.T. Territorial and extraterritorial distribution of Fos protein in the lumbar spinal dorsal horn neurons in the rats with chronic constriction nerve injures. // Brain Res. 2004. — V. 1004. -P. 177−187.
  342. Rogers S.W., Twyman R.E., Gahring L.C. The role of autoimmunity to glutamate receptors in neurological disease. // Mol. Med. Today. 1996. — V. 2. -P. 76−81'.
  343. Rommelspacher H., Strause S. Effects of lesions of raphe nuclei on the activity of catecholaminergic and serotoninergic neurons in various brain regions in the rat in vivo. // J. Neurol. Transmission. 1980. — V. 49. — P. 51−62.
  344. Rowbotham M.C. Neuropathic pain: from basic science to evidence — based treatment. // Pain, 2002 An Updated: Review: Refresher course: Syllabus. /Ed. M.A. Giambcrardino. — Seattle, IASP Press, 2002.- P. 165−176.
  345. Rowbothanr M.C., Goli V., Kunz N.R., Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double -blind- placebo-controlled study. // Pain. -2004. V. 110. — P. 697−706.
  346. Rowbotham M.C., Yosipovich G., Connolly M. et. al. Cutaneous innervation density in the allodynic form of postherpetic neuralgia. // Neurobiol. Dis.- 1996. V.3.-P. 205−214.
  347. Sandrini G., Alfonsi E., De Rysky C., Marini S., Facchinetti F., Nappi. G- Evidence for serotonin- receptor involvement in analgesiadn humans. // Eur. J: Pharmacol 1986: — V. 130л-PI 311-ЗШ:
  348. Schaible H: G-, Schmidt Ш., Willis- W.D. Convergent inputs from articular cutaneous and muscle receptors onto ascending tract cells in the cat spinal cord. II Exp. Brain Res. 1987. — V. 66. — P. 479−488.
  349. Scholt K., Batra A., Klein R. et.al. Antibodies against serotonin and gangliosides in shizophrenia and major depressive disorser. // Europ. Psyciatry-1992.-V. 7.- P. 209−215.
  350. Seltzer Z., Beilin В., Ginzburg R., Paran I., Shimko T. The role of injury discharge in the induction of neuropathic pain behavior in rats.// Pain. -1991.-V. 46.-P. 327−336.
  351. Seltzer Z., Dubner R., Shir Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disordes produced in rats partial sciathic nerve injury. // Pain. -1990.-V. 43.-P. 205−218
  352. Sherman S.E., Loomis C.W. Morphine insensitive allodynia is produced by intrathecal strychnine in the lightly anesthetized rat.// Pain. 1994. -V. 56.-P. 17−29.
  353. Sherrington C. S. The integrative action of the nervous system. -London: Yale University Press, 1906.
  354. Shibasaki H., Kuroiwa I. Painful tonic seizure in muiltiple sclerosis.// Arch. Neurology. 1974. — V.30. — P. 47−51.
  355. Siegling A., Hofmann H.A., Denzer D., Mauler, F., De Vry J. Cannabinoid. CB (1) receptor upregulation in a rat model of chronic neuropathic pain. // Eur. J. Pharmacol. 2001. — V. 415. — P.5−7.
  356. Skilling S.R., Smullin D.H., Larson A.A. Extracellular amino acid concentration in the dorsal spinal cord of freely moving rats following veratridine and nociceptive stimulation. / J. Neurochem. 1988. — V. 51. — P. 127−132.
  357. Solomon R.E., Gebhart G.F. Mechanisms of effects of intrathecal serotonin on nociception and blood pressure in rats.// J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1988.-V. 245.-P. 905−91−2.
  358. Sorkin L.S., Puig S. Neuronal model of tactile allodynia produced by spinal strychnine: effects of excitatory amino acid receptor antagonists and a (i-opiate receptor agonist. / Pain. 1996. -V. 68. — P. 283−292.
  359. Sorkin L.S., Puig S., Jones D.L. Spinal bicuculline produces hypersensitivity of dorsal horn neurons: effects of excitatory amino acid antagonists. // Pain. 1998. — V. 77. — P. 181−190.
  360. Sugimoto, Т., Bennett G. J-, Kajander K.G. Transsynaptic degeneration in the superficial dorsal- hom after sciatic nerve injury: effects of a chronic constriction injuiy, transection and strychnine. // Pain. 1990. — V. 42. — P. 205−213L
  361. Suter M- R., Wen Y.-R., Decosterd I., Ji R.-R. Do glial cells control pain-.// NeuronGlia Biol 2007. — V. 3. — P: 255−268'.,
  362. Suzuki R., Kontinen V., Matthews E-, Dickenson A. Enlargement receptive lield size to low intensity mechanical' stimulation in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy. // Exp- Neurol 2000- - Y. 1631- Pi 408−413.
  363. Svendsen K.B. Jensen T.S., Bach F.W. Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomisedi double blind placebo controlled crossover trial. // BMJ. 2004. — V. 329.- P. 253−260
  364. Svendsen K. B: Jensen T. S-, Overvad K., Hansen ll.J., Koch-Hendricksen N., Bach F.W.Pain in patients with multiple sclerosis: a population — based study. // Arch. Neurol -2003. V. — 60. — P. 1089−1094.
  365. Svendsen K.B., Jensen T.S., Hansen H.J., Bach F.W. Sensory function and quality of life in patients with multiple sclerosis and pain: // Pain. 2005. — V. 1141-P: 473−481.
  366. Tai Q., Kirshblum S., Chen B, Millis S., Johnston M., Deliza J.A. Gabapentin in the treatment of neuropathic pain after spinal cord injury: a prospective, randomized, double-blind, crossover trial И J. Spinal Cord Med. -2002.-V. 25. P. 100−105.
  367. Takahashi Т., Tsuruhara* H. Slow depolaraizing potentials recorded from glial cells in the rat superficial dorsal horn. // J. Physiol.(Gr.Brit). 1987. -V. 388.-P. 597−610.
  368. Tal M., Wall" P.D., Devor M. Myelinated afferent fiber types that become spontaneously active and mechanosensitive following nerve transection in the rat. // Brain Res. 1999. — V. 824. — P: 218−223.
  369. Tasker R.R. Gorecki J, Lenz FA, Hirayama T, Dostrovsky JO. Thalamic microelectrode recording and microstimulation in central- and' deafferentation pain. // Appl. Neurophysiol. -1987. V. 50.' - P. 414−417.
  370. Tasker R.R. Pain resulting^ from central nervous- system pathology (central pain). // The Management of Pain. / Ed. Bonica JJ. Philadelphia, Lea & Febiger, 1990. — P. 264−286
  371. Taylor C.P., Gee N.S., Su T.Z. et al., A summary of mechanistic hypotheses of gabapentin pharmacology. // Epilepsy Res. 1998. — V. 29. — P. 233 249:
  372. Todd A. J'., Sullivan-A.C. Light microscopic study of the coexistence of GABA-like and glycine-like immunoreactivies in the spinal cord of the rat. // J. Сотр. Neurol. 1990. — V. 296. — P. 496−505.
  373. Traub R.J., Mendell L.M. The spinal projection of individual identified A- and C-fibers.// J. Neurophysiol. — 1988. — V. 59. — P. 41−55.
  374. Tsubokawa Т., Katayama Y., Yamamoto Т., Hirayama Т., Koyama S. Chronic motor cortex stimulation in patients with thalamic pain. // J. Neurosurg- 1993.-V.-P. 393−401.
  375. Tsubokawa Т., Katayama Y., Yamamoto T. Chronic motor cortex stimulation for the treatment of central pain. // Advances in stereotactic and functional neurosurgery. -1991.- V. 9. P. 137−139
  376. Utzschneider D., Kocsis J-, Devor M, Mutual exitation among dorsal root ganglion neurons in the rat.,// Neurosci. Lett. 1992. — V. 146. — P. 53−56.
  377. Van Hess J., Gybels J.M. С nociceptors activity in human? nerve? during painful and non-painful skin stimulation. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. -1981.-V. 44. P. 600−607.
  378. Wall P.D. Neuropathic pain? andunjured nerve: central: mechanismsra //Brit. Med. Bull. 1991. — V. 47. — P. 631−643.
  379. Wall P.D., Devor M. The effect of peripheral nerve injury on dorsaL root potentials and on transmission of afferent signals into the spinal cord. // Brain Res. 1981.-V. 209.-P. 95−11.
  380. Wall P.D., Devor M., Inhabal R., Scadding I.W., Schonfeld D., Seltzer Z., Tomkiewitz M.M. Autotomy following peripheral nerve lesions: experimentar anesthesia dolorosa. // Pain: -1979: V. 7. — P.103−113.
  381. Wall P.D., Gutnick M. Ongoing activity in peripheral nerves: The physiology and pharmacology of impulses originating from a neuroma. // Exp. Neurol. 1974. — V. 43. — P. 580−593.
  382. Waxman S. G, Kossis J.K., Black J.A. Type III sodium channel mRNA is exspressed in embryonic but not adult spinal sensoty neurons", and is reexpressed following axotomy. // J. Neurophysiol. 1994. — V. 72. — P.466−471.
  383. Whitlick D.G., Perl E.R. Thalamic projections of spinothalamic pathways in monkey. // Exp. Neurol. 1961. — V. 3. -P. 240−255.
  384. Wilcox G.L. Pharmacology of pain and analgesia. // Pain 1999- An updated review ./Ed. M.Max. Seattle, IASP Press, 1999: — P. 573−591
  385. Willis W.D. Anatomy and physiology of descending control of nociceptive responses of dorsab horn neurons: comprehensive review. // Pain Modul. Amsterdam, 1988. — P. 1−29.
  386. Willis W.D. Descending control of nociceptive transmission by primate spinothalamic neurons. // Somatosensory Mechanisms. Proc. Int. Symp. -New York, 1984. P. 297−308.
  387. Willis W.D. Central nervous system plastisity: simplications for pain perseption. // Progress in Pain Res. and Management: 1994. — V. 2.- P. 301−324.
  388. Willis W.D., Coggeshall R.E. Sensory mechanism of spinal cord. -N.Y.: Plenum Press, 1991. 325 p.
  389. Wise S.P., Jones E.G. Cells of origin and terminal distribution of descending projections of the rat somatic sensory cortex. // J. Сотр. Neurol.-1979.-V. 175.-P. 129−158.
  390. Wong R.K.S., Prince D.A. Dendritic mechanisms underlying penicillin-induced'epileptiform- acnivity. // Science.- 1979.- V. 204.- P. 12 281 231.
  391. Woolf C.J. Generation of acute pain: central mechanisms. // Br. Med. Bull. 1991. V. 47. — P. 523−533.
  392. Woolf C.J., Wall P.D. Relative effectiveness of С primary afferent fibers of different origins in evoking a prolonged facilitation of the flexion in the rat. //J. Neurosci. 1986. -V. 6. — P. 1433−1442.
  393. Wu J., Lin Q., Willis W.D. Nitric oide contributed to central sensitization following intradermal injection of capsaicin. // Neureport. 1998. -V.9. -P. 589−592.
  394. Xu W., Qui X.C., Han J: C. Serotonin receptor sybtypes in spinal antinociception in the rat. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. — V. 269. — P. 11 821 189.
  395. Yakhnitsa V., Linderoth В., Meyerson B.A. Effects of spinal cord stimulation on dorsal horn neuronal activity in a rat model of mononeuropathy. // Pain. 1999. — V. 79. — P. 223−233.
  396. Yaksh T.L., Harty G.J., Pharmacology of the allodynia in rats evoked by high dose intrathecal morphine. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988. — V. 244. P. 501−507.
  397. Yaksh T.L., Behavioral and autonomic correlates of the tactile evoked allodynia produced by spinal glycine inhibition: effects of modulatory receptor systems and excitatory amino acid antagonists. // Pain. 1989. — V. 37. — P. 111 123.
  398. Yamamoto Т., Xing J.A., Katayama Y., Tsubokawa Т., Hirayama Т., Maejima S. Spinal cord responses to feline transcranial brain stimulation: evidence for involvement of cereberal pathways. // J. Neurotrauma. 1990. — V. 7. — P. 247−256.
  399. Yamamoto Т., Yaksh T.L. Studies on the spinal interaction of morphine and the NMDA-antagonist MK-801 hyperesthesia observed in a rat model of sciatic mononeuropathy. // Neurosci. Lett. 1992. — V. 135. — P. 67−70.
  400. Yezierski R. P, Liu S., Ruenes G.L., Kajander K.C., Brewer K.L. Excitotoxic spinal cord injury: behavioral and morphological characteristics of a central pain model. // Pain. 1998. — V. 75. — P. 141−155.
  401. Yezierski R.P. Spinal cord injury: a model of central neuropathic pain. // Neurosignals. 2005. — V. 14. — P. 182−193.
  402. Young B.G., Blume W.T. Painful epileptic seizurs. // Brain. 1983. -V. 106.-P. 537−554.
  403. Young R.F., King R.B. Excitability changes in trigeminal primary afferent fibers in response to noxious and nonnoxious stimuli. // J. Neurophysiol. -1972.-V.-229.-P. 87−95.
  404. Zhang D., Owens C.N., Willis W.D. Two forms of inhibition of spinothalamic tract neurons produced by stimulation of the periaqueductal gray and the cerebral cortex. // Neurophysiol. 1991. — V. 65. — P. 1567−1579.
  405. Zimmermann M. Ethical guidelines for investigations of experimental pain in concious animals. // Pain. 1983. — V. 16. — P. 109−110.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!