Новые программы лечения острых лейкозов

Актуальность проблемы.

Химиотерапия острых лейкозов имеет довольно короткую историю, насчитывающую около 50 лет, но проведенные именно в эти годы клинические исследования доказали, что острые лейкозы — заболевания излечимые. Объективность и доказательность полученных успехов была обеспечена рандомизированными исследованиями, в которых испытывались новые эффективные цитостатические препараты, совершенствовалась терапия компонентами крови, разрабатывались основы сопроводительной и антибиотической терапии. Принципами проведения этих исследований стали: 1) проверка научной концепции, основанной на данных предварительных (пилотных) клинических и экспериментальных исследований- 2) планирование исследования- 3) сравнение предположительно лучшего терапевтического подхода со стандартным в настоящее время- 4) разумная селекция больных- 5) компромисс между участниками исследования в отношении дизайна исследования и критериев эффективности- 6) статистическое оформление.

Исследования, направленные на улучшение результатов терапии острых миелоидных лейкозов (ОМЛ), проводились и проводятся на всех этапах противоопухолевого лечения. С момента становления программного лечения ОМЛ основными его принципами были различные варианты интенсификации [8]. Во-первых, это введение в уже известные протоколы дополнительных цитостатических или биологических средствво-вторых, использование новых цитостатических препаратов в качестве альтернативы изученнымв-третьих, увеличение доз препаратовв-четвертых, модификация стандартных программ химиотерапии на основании кинетических параметров бластных клеток в ходе терапии и характерных особенностей восстановления кроветворения после цитостатического воздействияв-пятых, применение ростовых факторов для прайминга (введение ростовых факторов до начала химиотерапии с целью вывода большего числа лейкемических клеток в клеточный цикл и, соответственно, большей эффективности цитостатического воздействия на делящиеся клетки) и для сокращения периода посткурсовой аплазии, в-шестых, применение метода трансплантации стволовых гемопоэтических клеток крови или костного мозга (аллогенного или аутологичного) в качестве супервысокодозной консолидации. К сожалению, ни один из этих подходов за последние десятилетия принципиально не изменил результатов лечения острых миелоидных лейкозов — долгосрочная безрецидивная выживаемость больных колеблется, по данным различных авторов, от 30 до 40% [37- 43]. Несмотря на это, накопление сведений об эффективности того или иного терапевтического подхода, особенно на фоне значительного прогресса в области цитогенетических и молекулярных исследований, позволило существенно переосмыслить и пересмотреть такие понятия, как факторы риска. Так, в настоящее время цитогенетические и молекулярные маркеры опухолевых клеток стали главными критериями в оценке прогноза. Более того, уже многие исследователи проводят дифференцированное лечение острых миелоидных лейкозов в соответствии с цитогенетической классификацией групп риска [66]. Неоспоримыми, в этой связи, представляются лишь два факта: необходимость применения полностью транс-ретиноевой кислоты при остром промиелоцитарном лейкозе и полная несостоятельность современных программ лечения ОМЛ с комплексными хромосомными аберрациями [43,194] Прогностическая значимость всех остальных цитогенетических аномалий варьирует в зависимости от дизайна исследования Исходя из вышеизложенного, исключительно важной становится задача по созданию новых методов терапии и определению оптимальных терапевтических подходов в лечении конкретных вариантов острых миелоидных лейкозов.

Основой для создания химиотерапевтических протоколов острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) взрослых послужили программы лечения, используемые у детей. Терапия ОЛЛ многокомпонентна, и применение каждого цитостатического средства строго регламентировано. Совершенствование терапии ОЛЛ взрослых осуществляется, прежде всего, за счет интенсификации исходных программ и дифференцированного подхода к лечению различных иммунологических вариантов ОЛЛ [124]. Так, принципиальную роль сыграли высокие дозы циклофосфана и цитарабина для Т-клеточных лейкозов, метотрексата — для всех В-клеточных лейкозов, применение импульсного высокодозного многокомпонентного воздействия в течение короткого периода времени — для зрелоклеточных В-лейкозов, I.-аспарагиназа увеличила длительность полных ремиссий. Для взрослых больных ОЛЛ была строго доказана необходимость использования высоких доз антрациклиновых антибиотиков в периоде индукции [23]. Принципиальным компонентом всех программ лечения ОЛЛ остается профилактика нейролейкемии [2]. Успехи лечения острых лимфобластных лейкозов у взрослых не столь очевидны, как у детей: несмотря на использование дополнительных цитостатических препаратов, введение курсов интенсификации на фоне постоянной поддерживающей терапии, результаты остаются уже в течение многих лет скромными. При высоком проценте достижения полных ремиссий (70−80%) долгосрочная выживаемость пациентов составляет 30−40% (у детей 80−90%) [100]. Известно, что цитогенетические и молекулярные характеристики лейкемических клеток определяют прогноз заболевания. Поэтому тем, что у взрослых больных ОЛЛ в 10 раз чаще определяются неблагоприятные хромосомные аномалии, и объясняются малоудовлетворительные результаты лечения [69]. Именно в связи с этим фактом, становится очевидным, что разработка новых подходов в лечении острых лимфобластных лейкозов взрослых просто необходима, и одним из направлений может стать импульсная высокодозная терапия.

Цель исследования, разработка новых терапевтических подходов в лечении острых лейкозов и оценка их долгосрочной эффективности путем проведения пилотных и рандомизированных испытаний в рамках кооперированного многоцентрового исследования.

Задачи исследования:

1. Разработка оптимальной программы химиотерапии острых миелоидных лейкозов взрослых в ходе последовательных рандомизированных исследований.

2. Определение основных принципов современной терапии острых промиелоцитарных лейкозов, разработка в рамках рандомизированного исследования наиболее эффективной программы лечения ОПЛ. Создание критериев дифференцированной терапии ОПЛ на основе молекулярно-генетического анализа эффективности проводимого лечения, разработка нового метода лечения цитогенетических рецидивов и поддержания молекулярной ремиссии при ОПЛ.

3. Создание новой программы лечения острых промиелоцитг. рных лейкозов с использованием липосомального даунорубицина и полностью транс-ретиноевой кислоты в сочетании с интерфероном-альфа.

4. Создание и оценка клинической эффективности нового биологического метода терапии — сочетанного применения биологически активных препаратов интерферона-альфа и полностью транс-ретиноевой кислотыу больных острыми миелоидными лейкозами из группы высокого риска (рецидивы, первичная резистентность, невозможность проведения химиотерапии, после аутологичной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток) в период полной ремиссии.

5. Создание новой программы лечения рефрактерных форм острых лимфобластных лейкозов взрослых, основанной на применении очень высоких доз дексаметазона, и оценка ее эффективности в рамках пилотного исследования.

6. Разработка новой программы лечения острых лимфобластных лейкозов взрослых, базирующейся на принципах высокодозного импульсного воздействия на опухолевый клон в период индукции/консолидации и длительной импульсной поддерживающей терапии.

7 Создание многоцентровой кооперированной группы, объединенной общими организационными и терапевтическими принципами: одинаковый для всех протокол лечения острых лейкозов, единые критерии селекции и оценки эффективности, рандомизация пациентов до начала химиотерапии, отчетная форма для каждого пациента, база данных для каждого проводимого исследования, отчет о результатах работы два раза в год на рабочих совещаниях.

Научная новизна исследования.

В результате проведения в течение 10 лет рандомизированных исследований по лечению ОМЛ взрослых было показано, что введение этопозида в качестве второго этапа цитостатического воздействия в программе 7+3 позволило существенно увеличить продолжительность полной ремиссии, значительно улучшить выживаемость больных с миелобластными формами ОМЛ и тех, у которых в дебюте заболевания определялось менее 30*109/л лейкоцитов. Впервые было доказано, что эффективность даунорубицина в дозе 45 мг/м2 и 60 мг/м2 в курсе 7+3, используемом для индукции и консолидации ремиссии при ОМЛ, одинаковая. Исключение представляют острые промиелоцитарные лейкозы, где была продемонстрирована необходимость применения 60 мг/м2 даунорубицина. Было установлено, что поддерживающая терапия при ОМЛ, осуществляемая в течение 1 года, аналогична по эффективности проводимой в течение 3 лет. Продемонстрировано, что выполнение двух индукционных курсов 7+3 и двух консолидирующих курсов со средними дозами цитарабина недостаточно для получения хороших долгосрочных результатов.

Рандомизированные исследования по применению полностью транс-ретиноевой кислоты совместно с программой 7+3 радикально изменили результаты лечения ОПЛ. Было показано, что АТРА существенно увеличила процент достижения полных ремиссий и их продолжительность. Было доказано, что в рамках того дизайна исследования, который используется кооперированной группой, при ОПЛ требуется длительная — 2 годаподдерживающая терапия, так как при проведении годичной терапии высок процент поздних рецидивов Было выявлено, что самые благоприятные результаты лечения ОПЛ получены у больных, у которых число лейкоцитов было менее 10*109/л и которым проводилось поддерживающее лечение с чередованием курсов химиотерапии и АТРА Было определено, что больным ОПЛ с числом лейкоцитов в дебюте более 10*109/л необходима другая постремиссионная терапия, причем, интенсификация лечения должна быть ранней (до года ремиссии).

Была создана новая программа лечения ОПЛ, основанная на монотерапии высокими дозами липосомального даунорубицина с последующим поддержанием ремиссии биологическими препаратами, и в результате проведения пилотного исследования было показано, что эта программа обладает высокой эффективностью в достижении и поддержании молекулярных ремиссий.

Была создана новая программа биологического лечения ОПЛ — АТРА в сочетании с интерфероном-альфа, и было доказано, что при ее применении без использования цитостатических средств достигаются молекулярные ремиссии при ОПЛ. Показано, что эта программа успешно используется в лечении молекулярных рецидивов/ минимальной остаточной болезни и для поддержания длительной молекулярной ремиссии при ОПЛ даже после одного курса цитостатической терапии.

Было продемонстрировано, что новая программа биологического лечения интерфероном-альфа в сочетании с АТКА позволяет поддерживать длительные ремиссии у больных с рецидивами ОМЛ после терапии двумя-тремя курсами высоких доз цитостатических препаратов, у физически ослабленных больных в первой полной ремиссии после малого объема химиотерапии (2−4 стандартных курса) Эффективность данной программы низка у больных с резистентными формами ОМЛ в ремиссии после высокодозной терапии.

Была разработана новая программа лечения рефрактерных форм ОЛЛ, основой которой являются очень высокие дозы дексаметазона (в 4−5 раз превышающие стандартные), и в рамках предварительного исследования было установлено, что ее применение позволяет достигать и поддерживать полные ремиссии у половины больных с рецидивами и резистентными формами ОЛЛ Токсические осложнения, связанные с применением дексаметазона, привели к заключению о необходимости уменьшить дозировки и длительность применения этого препарата.

Была создана принципиально новая программа лечения первичных больных ОЛЛ, основой которой стало короткое импульсное высокодозное цитостатическое воздействие в периоде индукции/консолидации и импульсная длительная поддерживающая терапия. По данным пилотного исследования, было определено, что у больных с рефрактерными формами.

ОЛЛ новая программа не уступает по эффективности протоколам РАСОР и НЮеха, однако, для пациентов с первичным ОЛЛ указанный подход оказался неприемлемым. Это связано с очень высоким процентом ранних рецидивов, что обусловливает низкие показатели безрецидивной выживаемости.

Научно-практическая ценность работы.

Создано первое в России многоцентровое кооперированное исследование по лечению острых лейкозов, включавшее в разные периоды работы 31 гематологическое отделение в 20 городах Российской Федерации и одном на Украине.

В его рамках было проведено 4 многоцентровых рандомизированных исследования по лечению острых миелоидных лейкозов (750 пациентов на сентябрь 2002г), два пилотных и два рандомизированных исследования по лечению острых промиелоцитарных лейкозов (105 больных), пилотное исследование по применению интерферона-альфа и полностью транс-ретиноевой кислоты у больных ОПЛ и ОМЛ из группы высокого риска (26 больных), три пилотных исследования по лечению острых лимфобластных лейкозов (166 пациентов) Было создано в об' зй сложности 16 протоколов лечения различных форм острых лейкозов, 12 из которых представлены в работе.

Для всех исследований созданы базы данных на основе первичной информации, получаемой в виде специально разработанных отчетных форм от центров-участников.

Положения, выносимые на защиту.

Рандомизированные исследования по лечению острых миелоидных лейкозов, проведенные Российской кооперированной группой, показывают, что стандартная программа 7+3 с даунорубицином в дозе 45 мг/м2 или 60 мг/м2 обладает одинаковой эффективностью, и при ее применении не удается из обычно анализируемого набора признаков выделить факторы риска, определяющие прогноз.

При острых миелоидных лейкозах поддерживающая терапия после индукции/консолидации по программе 7+3 должна осуществляться по той же программе, так как менее интенсивное поддержание ремиссии по ротационной программе 5+2 уменьшает продолжительность полной ремиссии и безрецидивную выживаемость больных.

Терапия поддержания ремиссии по программе 7+3 может осуществляться в течение одного года, так как уменьшения длительности поддерживающего лечения с трех лет до одного года не изменяет долгосрочных результатов.

Использование в индукции и консолидации этопозида как второго этапа цитостатического воздействия после программы 7+3 позволяет значимо увеличить продолжительность полной ремиссии и выживаемость больных острыми миелоидными лейкозами с исходным числом лейкоцитов менее 30*109/л и миелобластными вариантами заболевания. После применения программы 7+3 с этопозидом необходимости в интенсивном поддержании ремиссии по программе 7+3 нет.

Терапия острых промиелоцитарных лейкозов должна осуществляться с использованием полностью транс-ретиноевой кислоты, доза даунорубицина в программе 7+3 должна составлять 60 мг/м2, поддерживающее лечение следует проводить в течение двух лет от момента достижения полной ремиссии, так как прекращение терапии через год сопровождается развитием поздних рецидивов.

Молекулярные ремиссии при ОПЛ можно индуцировать и длительно поддерживать с помощью биологических препаратов — АТКА в сочетании с интерфероном-альфа без применения цитостатических средств — нового метода лечения минимальной резидуальной болезни.

Новая программа лечения, основанная на применении сверхвысоких доз дексаметазона в сочетании с доксорубицином, винкристином, 1-аспарагиназой, обладает высокой эффективностью в лечении рефрактерных форм острых лимфобластных лейкозов.

Высокодозная импульсная химиотерапия в индукции, консолидации и в периоде поддерживающего лечения — принцип терапии острых миелоидных лейкозов — неприемлемый подход в лечении острых лимфобластных лейкозов взрослых: несмотря на высокую первичную эффективность, отмечается развитие большого числа ранних рецидивов заболевания.

Пилотные и рандомизированные кооперированные исследования, являясь планируемым клиническим экспериментом, позволяют получать объективные данные, необходимые для оценки эффективности изучаемых программ лечения, на основе которых разрабатываются новые подходы к терапии острых лейкозов.

Выводы.

1. Программа 7+3 с этопозидом, основанная на принципе «двухшаговой» индукции, увеличивает 10-летнюю безрецидивную выживаемость больных острыми миелоидными лейкозами с 22% до 35% и повышает вероятность сохранения полной ремиссии с 29% до 50%.

2. Интенсивная поддерживающая терапия по программе 7+3 после индукции и консолидации по той же программе увеличивает безрецидивную выживаемость у пациентов острыми миелоидными лейкозами с 14% до 36% и повышает вероятность сохранения полной ремиссии с 16% до 38%, при этом, уменьшение длительности поддерживающей терапии с трех лет до одного года не снижает общей эффективности лечения.

3. Уменьшение дозы даунорубицина в программе 7+3 с 60 мг/м2 до 45 мг/м2 при проведении поддерживающего лечения по интенсивной схеме не ухудшает долгосрочные результаты терапии острых миелоидных лейкозов: пятилетняя безрецидивная выживаемость составляет 28% и 29%, соответственно.

4. При острых промиелоцитарных лейкозах после индукции и консолидации по программе 7+3 с высокими дозами даунорубицина и полностью транс-ретиноевой кислотой необходимо осуществлять двухлетнюю поддерживающую терапию в связи с высокой вероятностью развития поздних рецидивов, которые составляют 78% от всех рецидивов.

5. Ранняя интенсификация лечения необходима при острых промиелоцитарных лейкозах с исходным уровнем лейкоцитов более 10*109/л, так как на стандартной терапии вероятность развития рецидивов в течение двух лет от момента достижения полной ремиссии составляет 65% в сравнении с 21% при уровне лейкоцитов менее 10*109/л.

6 Биологическая терапия интерфероном-альфа в сочетании с полностью транс-ретиноевой кислотой позволяет достигать и длительно (до 45 месяцев) сохранять молекулярные ремиссии при острых промиелоцитарных лейкозах.

7. Поддерживающее лечение интерфероном-альфа в сочетании с полностью транс-ретиноевой кислотой позволяет исключить использование цитостатических препаратов и обеспечивает трехлетнюю безрецидивную выживаемость 40% первичных больных острыми миелоидными лейкозами, которым не удалось выполнить протокол химиотерапии в полном объеме вследствие тяжелых осложнений.

8. Программа со сверхвысокими дозами дексаметазона эффективна в лечении рефрактерных форм острых лимфобластных лейкозов, позволяя у 47% больных достигать полной ремиссии продолжительностью 10−14 месяцев.

9. Интенсивная импульсная терапия при острых лимфобластных лейкозах обладает высокой первичной противоопухолевой эффективностью, но у 75% больных в течение первого года лечения развиваются рецидивы заболевания.

Заключение

.

Вот уже более 50 лет клинические пилотные и рандомизированные исследования являются одним из самых объективных методов сбора и анализа информации по различным видам лечения больных острыми лейкозами. Клинический эксперимент при правильной постановке задач и четкой протокольной организации позволяет в итоге получить не только ответы на поставленные вопросы, но и во многих случаях охарактеризовать общие закономерности течения заболевания. При этом, опираясь на сугубо клинические параметры, удается выделить те биологические особенности острых лейкозов, которые в дальнейшем будут определять тактику лечения в конкретных случаях.

Каждый новый шаг, направленный на усовершенствование существующих программ лечения, соразмеряется с эталонным, стандартным терапевтическим подходом С середины 70-ых годов в терапии острых миелоидных лейкозов таким эталоном считался курс 7+3 (цитарабин 100 мг/м2 в/в 2 раза в день 1−7 дни, даунорубицин 45 мг/м2 в/в в 1−3 дни) При его использовании полная ремиссия достигалась у 55−65% больных при 25% длительной безрецидивной выживаемости [162] Последующая интенсификация терапии за счет увеличения дозы цитостатических препаратов, использования феномена синергизма препаратов, введения дополнительных лекарственных средств, тайминга, увеличила процент полных ремиссий и выживаемость больных ОМЛ в среднем лишь на 10% Факторы риска, определенные в ходе этих клинических исследований, мало изменились за эти годы Возраст, число лейкоцитов в дебюте заболевания, вариант ОМЛ, цитогенетические аномалии являются стабильными маркерами прогноза практически в любом исследовании, хотя из-за различий в дизайне существуют разногласия в трактовке прогностической значимости тех или иных признаков, особенно цитогенетических Терапевтическая интенсификация была рассчитана на улучшение прогноза при неблагоприятных формах острых лейкозов. В рамках этого направления был разработан и протокол первого российского рандомизированного клинического исследования, задачами которого стали оценка эффективности двухшаговой индукции 7+3 с этопозидом и определение оптимальной программы поддержания ремиссии. В исследовании было зарегистрировано 243 пациента, рандомизированы 229 больных, исключены вследствие различных причин 18,7% пациентов. Оказалось, что повторное цитостатическое воздействие в период начинающегося восстановления кроветворения (двухшаговая индукция), увеличивая вероятность гибели опухолевых клеток за счет их входа в клеточный цикл, принципиально изменило результаты лечения больных ОМЛ. Было доказано, что введение этопозида в качестве второго этапа программы 7+3 позволило существенно увеличить вероятность сохранения полной ремиссии, но не у больных с неблагоприятными факторами прогноза, как ожидалось, а, наоборот, — у пациентов с наиболее благоприятными формами заболевания: с миелобластными вариантами ОМЛ (60% против 42%) и при исходном числе лейкоцитов менее 30*109/л (60% против 20%). Эффекты этопозида, полученные у больных с миелобластными вариантами ОМЛ, возможно, связаны с механизмом его действия — цитостатическая активность вепезида увеличивается при увеличении в клетках миелопероксидазы [112]. Возможно, время введения этопозида — на 10 день после курса — не является оптимальным для лейкозов с моноцитарной направленностью, и эффекты его могли бы быть реализованы на другой (7? или 14?) день после курса. Почему этопозид оказался более эффективным у больных ОМЛ с лейкоцитозом менее 30*109/л не очень ясно. Эффекты этопозида могут быть связаны с разной кинетикой восстановления опухолевых клеток после применения программы 7+3 при ОМЛ с различным исходным числом лейкоцитов.

Существенным недостатком исследования ОМЛ-92 явилась очень высокая летальность больных, как в периоде индукционного лечения (20,7% и 22,3%), так и в ремиссии (особенно, при использовании вепезида — 23%), что не позволило получить значимых отличий по безрецидивной и общей выживаемости у больных, которым вводился вепезид. Агрессивная поддерживающая терапия статистически значимо улучшила долгосрочные результаты у больных, которым индукция проводилась по программе 7+3, подтверждая один из основных онкологических принципов о дозеинтенсивности. Ротационный протокол поддержания ремиссии после программы 7+3 оказался малоэффективным. Этопозид отменил необходимость применения агрессивного поддерживающего лечения у больных, которым индукция/консолидация осуществлялась по программе 7+3+/Р, так как никаких отличий при использовании двух видов поддержания ремиссии не было получено. В ходе мультивариантного анализа значимыми факторами, определяющими прогноз пациентов, стали факт введения этопозида и число лейкоцитов в дебюте заболевания.

В ходе последовательного и длительного (10 лет) наблюдения за пациентами, включенными в это исследование, было установлено, что эффекты этопозида становятся очевидными лишь через 4 года от начала наблюдения. Выводы о том, что этопозид не оказывает статистически значимого влияния на выживаемость и продолжительность полной ремиссии, которые были сделаны через 3 года наблюдения в момент разработки нового исследования, оказались преждевременными. Но именно на основе этих выводов было запланировано второе рандомизированное исследование ОМЛ-95.

Целью этого исследования стала оптимизация стандартного протокола индукции и поддержания ремиссии с применением курса 7+3, а задачами второго исследования (ОМЛ-95) стали: 1) определение эффективности программы 7+3 с даунорубицином в дозе 45 мг/м2 или 60 мг/м2, используемом в 1−3 дни курса- 2) определение оптимальной длительности поддерживающего лечения (год или 3 года). За 40 месяцев проведения исследования (сентябрь 1995 — декабрь 1998) были рандомизированы 298 больных, исключены из анализа по разным причинам 26 больных (ошибка в диагностике варианта, отклонения от протокола, смерть до лечения). Таким образом, в анализ включено 272 больных. На (1) вариант были рандомизированы 43 пациента, на (2) — 102 пациента, на (3) — 127 больных. Больные с острым промиелоцитарным лейкозом включались в исследование, рандомизировались и включены в анализ. В ходе исследования ОМЛ-95 было доказано, что увеличение дозы даунорубицина в программе 7+3 (первые три курса лечения) не увеличило ни процента достигаемых ремиссий (64,7% уб 61,8% уэ 64,6%), ни их продолжительности (26 месяцев, 31 месяц, 35 месяцев). Было показано, что увеличение дозы антрациклинов не привело и к увеличению токсичности программы: длительность агранулоцитоза, объемы заместительной терапии, процент ранней летальности были одинаковыми. К сожалению, осталась высокой летальность и в период индукции ремиссии (23,2%, 14,7%, 19,7%), и в периоде ремиссии (17,2%, 17,5% и 14,6%). В отличие от исследования ОМЛ-92 число лейкоцитов в дебюте заболевания не имели прогностической значимости. Также не стали факторами, определяющими прогноз заболевания, и цитогенетические маркеры, которые многими исследователями рассматриваются как единственно значимые. Этот факт можно считать важным доказательством тому положению, что прогностические факторы зависят от применяемого лечения, то есть каждый химиотерапевтический подход выделяет свои факторы риска, которые не могут служить ориентирами для всех других исследований. По-видимому, программа 7+3 в рамках того дизайна исследования, который был использован в протоколе ОМЛ-95, не может называться классифицирующей в том смысле, что с ее помощью не удалось обнаружить никаких факторов риска, то есть, для всех больных прогноз одинаков — 25% переживают без рецидива 7 лет. Еще одним важным результатом исследования ОМЛ-95 стал вывод об одинаковой эффективности поддерживающего лечения, проводимого в течение одного года или трех лет. С момента получения этого заключения длительность терапии ОМЛ во всех последующих протоколах составила один год от момента достижения полной ремиссии.

Получив абсолютно однородные результаты исследования ОМЛ-95 по использованию программы 7+3 с даунорубицином в разных дозах, кооперированная исследовательская группа решила значительно изменить подход к терапии ОМЛ. Было решено сократить длительность лечения до полугода за счет использования высокодозной консолидации. Поэтому целью нового исследования ОМЛ-99 стало определение наиболее эффективного постремиссионного лечения — поддерживающая терапия или снятие с лечения после проведения двух курсов консолидации средними дозами цитарабина (01с1АС), при условии, что доза даунорубицина и в той и другой группе суммарно составит 630 мг/м2. Индукционная терапия у всех больных была одинаковой — два курса 7+3 с дозой рубомицина на однократное введение 60 мг/м2. В общей сложности рандомизированы 98 больных, окончательный анализ проведен по 82 пациентам. При одинаковом лечении больных в периоде индукции были получены статистически значимые отличия по достижению полных ремиссий: 57,5% против 78,5%. Очевидно, что в группу, где предполагалось использование средних доз цитарабина в консолидации, были включены пациенты, у которых на момент рандомизации уже была достигнута ремиссия (самое серьезное нарушение принципа рандомизации!). При этом, несмотря на очевидную селекцию пациентов в ОМЛ-99, была отмечена большая частота возникновения рецидивов после консолидации средними дозами цитарабина. Это четко свидетельствует о недостаточном цитостатическом эффекте выбранного терапевтического подхода. Все эти выводы привели к тому, что исследование ОМЛ-99 было закрыто летом 2000 года как некорректно проведенное. В течение 6 месяцев шла разработка нового протокола, который должен был предусмотреть все достижения и ошибки предшествующих исследований, а также учел бы как финансовые особенности, так и врачебный опыт в разных центрах-участниках. Итогом этой работы стало исследование ОМЛ -01.01.

Учитывая результаты исследования ОМЛ-92, в котором использование пятидневного курса этопозида после стандартной программы 7+3 привело к статистически значимому увеличению продолжительности полной ремиссии, особенно у пациентов из группы благоприятного прогноза, а также вывод исследования ОМЛ-95 о том, что поддерживающее лечение в течение одного года не отличается по эффективности от поддерживающего лечения в течение трех лет, программа 7+3+VP-16 с последующей поддерживающей терапией до года полной ремиссии была положена в основу нового протокола ОМЛ-01.01. С начала января 2001 года до июня 2002 года в исследование было включено 111 больных из 14 гематологических центров России. Рандомизированы 41 пациент на I ветвь, 36 — на II, 34 — на III. Процент достижения полных ремиссий остался прежним, как и в предыдущих исследованиях (55%). Процент резистентных форм увеличился (33%) как за счет других критериев констатации резистентности, так и за счет снижения процента ранних смертей (12%). Короткий период проведения исследования не позволяет делать заключения по долгосрочным результатам, но, тем не менее, удалось получить некоторые интересные наблюдения, например, по динамике процента бластных клеток при проведении курса индукции. Если в пунктате костного мозга, выполненного перед введением этопозида, выявлялось более 10% бластных клеток, то полная ремиссия после введения этопозида не была достигнута ни в одном случае. Исследование ОМЛ-01.01 продолжается, и совершенно очевидно, что для получения объективных ответов на поставленные в исследовании задачи потребуется включение в анализ как минимум 450 пациентов.

В доретиноидную эру результаты лечения ОПЛ в ГНЦ РАМН и других гематологических центрах нашей страны были крайне неудовлетворительны. Из 23 пациентов, зарегистрированных в исследовании ОМЛ-92/ОМЛ-95 и получавшим даунорубицин в дозе 45 мг/м2 в курсе 7+3, лишь у 8 (34,7%) получена полная ремиссия, у 4-х констатирована резистентная форма ОПЛ, и 11 (47,8%) больных погибли в период миелотоксического агранулоцитоза после проведения первого курса химиотерапии. Использование более высоких доз даунорубицина (60 мг/м2) у 12 больных ОПЛ оказало принципиальное влияние уже на первых этапах лечения. В два раза увеличился процент достижения полной ремиссии (67%), в два раза снизилась ранняя летальность (25%), несмотря на увеличение дозы препарата, уменьшилось и число резистентных форм ОПЛ (8%). Увеличение дозы даунорубицина существеннейшим образом повлияло и на долгосрочные результаты лечения. С момента получения этих результатов Российское многоцентровое исследование в лечении ОПЛ использовало только высокие дозы даунорубицина. Столь отчетливо выраженная чувствительность клеток промиелоцитарного лейкоза к воздействию антрациклиновых антибиотиков была замечена еще на ранних этапах становления химиотерапии ОПЛ. Французские исследователи предложили пятидневный курс монотерапии даунорубицином, и в 1973 году процент достижения полной ремиссии составил 43% - цифры ранее вообще для ОПЛ немыслимые. К сожалению, тогда же процент ранней летальности составлял 50, но, если ремиссия достигалась, ее продолжительность превышала средние показатели при острых миелоидных лейкозах [28]. До сих пор, нет объективных данных, объясняющих повышенную чувствительность опухолевых клеток в при острых промиелоцитарных лейкозах к воздействию антрациклиновых антибиотиков. Но есть довольно веские аргументы в пользу монотерапии антрациклинами: период аплазии после такого курса значительно короче, чем после курса комбинированной химиотерапии (цитарабин плюс даунорубицин) [75]. Подтверждением этому могут быть и наши собственные данные о длительности агранулоцитоза после применения липосомального даунорубицина в исследовании бЭ+АТЯА. медиана 7 дней (7+3+АТ1ЧА — медиана 13 дней). Возможно, это может быть связано с продолжительностью самого курса химиотерапии: 5 дней и 7 дней 7 дней — это среднее транзиторное время, необходимое для дифференцировки от клетки-предшественницы до первых зрелых гранулоцитов, поэтому семидневные курсы оказываются более миелосупрессивными: под воздействием цитостатических препаратов на 6−7 дни курса попадают клетки, вступившие в клеточный цикл после цитостатического воздействия первого дня Это, в какой-то мере, можно сравнить с эффектами после лучевого воздействия более мощное, но короткое лучевое поражение, приводит к более быстрому восстановлению кроветворения, а малодозное, но длительное — к более продолжительной аплазии [3] Также, нельзя упускать из виду, что цитарабин и даунорубицин, используемые в программе 7+3, обладают потенцирующим друг друга цитостатическим эффектом, что может сказываться на длительности миелосупрессии И, в-третьих, можно предположить, что введение высоких доз антрациклиновых антибиотиков в течение 5 дней, демонстрируя известный закон о мощности дозы (высокие пиковые концентрации даунорубицина), позволяет более эффективно и быстро уменьшать объем опухолевой массы, давая возможность адекватному восстановлению нормального кроветворения за 7 дней Те же французские авторы также отмечали, что только при использовании монотерапии даунорубицином (без цитарабина!) в костном мозге у больных ОПЛ происходит медленное и постепенное уменьшение числа аномальных промиелоцитов, что, с их точки зрения, свидетельствовало в большей степени о дифференцирующих, нежели цитостатических эффектах препарата Представляется, что антрациклиновые антибиотики обладают все-таки не столько дифференцирующим воздействием, а, скорее, избирательным: цитостатические эффекты проявляются по отношению к более ранним опухолевым клеткам-предшественницам, а в их дифференцированных потомках запускается программа апоптоза, которая и реализуется с течением времени (что при наблюдении оценивается как медленная додифференцировка и потом исчезновение опухолевых промиелоцитов).

Введение

полностью транс-ретиноевой кислоты в протоколы лечения острых промиелоцитарных лейкозов революционно изменило результаты лечения этой формы лейкоза. Данные, полученные уже на первых этапах использования АТКА в рамках пилотного исследования ОПЛ-97, совершенно отличались от результатов предшествующих исследований. Процент достижения полной ремиссии составил 87, в несколько раз уменьшились показатели ранней летальности (13%), ни в одном случае не была диагностирована резистентная форма ОПЛ. В отличие от предыдущих исследований, где общая и безрецидивная выживаемость приближались к нулю, АТ1ЧА позволила 00% больных пережить 5 лет без рецидива, при этом, общая выживаемость составила 55%. Эффективность программы лечения ОПЛ, предусмотренной в этом пилотном исследовании, была настолько очевидна, что через полтора года от момента его начала решено было инициировать уже рандомизированное исследование. В июне 1998 года был предложен протокол рандомизированного многоцентрового исследования по изучению роли полностью транс-ретиноевой кислоты при ее применении не только в периоде индукции ремиссии, но и во время поддерживающего лечения. В исследование было включено 38 больных, 19 рандомизированы на поддерживающее лечение без АТРА, 19 — с АТ! ЧА. Процент достижения полной ремиссии составил 89,7, ранняя летальность -10,3%. С учетом небольшого числа больных в двух исследованиях, непродолжительности ОПЛ-97 (полтора года), а также потому, что у 92% больных в ОПЛ-97 химиотерапия была идентичной ОПЛ-98, решено было провести и совместный анализ для оценки долгосрочных результатов.

Согласно данным литературы, частота развития рецидивов выше у пациентов с числом лейкоцитов в начале заболевания равном или более 5*109/л, чем у больных с меньшим и* количеством [73]. В наших исследованиях при сроках наблюдения за больными от 2 до 65 месяцев процент рецидивов также оказался разным в зависимости от исходного уровня лейкоцитов. Число лейкоцитов менее или более 5*109/л статистически не влияло на частот" развития рецидивов: 12,5% и 26,7% (р=0,22). У больных же с исходным числом лейкоцитов 10*109/л и более частота возникновения рецидивов была существенно выше — 40%, чем у тех, у кого число лейкоцитов было менее 10*109/л — 11,9% (р=0,04). Но вероятность сохранения полной ремиссии в течение 2,5 лет была существенно выше и у больных с числом лейкоцитов менее 5*109/л (78% против 60%, р=0,037), и у больных с числом лейкоцитов менее 10*109/л (79% против 35%, р=0,0004). С учетом того, что и общая, и безрецидивная выживаемость у больных с разным уровнем лейкоцитов также достоверно отличались, можно с большой достоверностью сказать, что, по крайней мере, для больных с лейкоцитозом, превышающим10*109/л, программа лечения, предусмотренная протоколами ОПЛ-97 и ОПЛ-98, не является адекватной Следует отметить, что порог в 10*109/л был определен и в английском исследовании по лечению ОПЛ [44] В наших дальнейших исследованиях было предложено выполнение аутологичной ТКМ больным с этими формами ОПЛ на ранних сроках (6 месяцев полной ремиссии) от момента достижения ремиссии Эти сроки были определены тем, что ранние рецидивы возникли именно у больных с лейкоцитозом выше 10*109/л на сроке в 4 и 8 месяцев.

Анализ долгосрочных результатов исследования ОПЛ-97 и ОПЛ-98 выявил еще одну интересную закономерность Из 9 зарегистрированных в исследовании рецидивов 7 (78%) были поздними (18−36 мес), возникшими через 6 и более месяцев после прекращения лечения Был сделан вывод о том, что, если в индукции и в постремиссионном периоде при ОПЛ используется программа 7+3, то следует осуществлять более длительное поддержание ремиссии — в течение двух лет Необходимость проведения длительной поддерживающей терапии при ОПЛ обсуждалась еще до применения полностью транс-ретиноевой кислоты [75] По крайней мере, французские и американские ученые, используя программы терапии, похожие на используемые в наших исследованиях, подчеркивали эффективность постоянного лечения ОПЛ 6-меркаптопурином и метотрексатом [61,75]. Анализ собственных данных и сведений, представленных в литературе, позволил высказать предположение о том, что по своим биологическим характеристикам острый промиелоцитарный лейкоз, как это ни парадоксально, похож на острый лимфобластный лейкоз, при котором длительное поддерживающее лечение является одним из основных условий успеха. Что может объединять столь разные острые лейкозы? Во-первых, субстрат опухоли и при ОПЛ, и при ОЛЛ составляют более дифференцированные клетки, то есть, программа коммитирования от клетки-родоначальницы лейкемического клона завершается клеткойаналогом либо промиелоцита (для ОПЛ), либо Тили В-лимфоцита (для ОЛЛ). Возможно, процесс коммитирования в рамках лейкемической популяции требует как других временных рамок, так и дифференцирующих воздействий, ведущих к индукции естественной программы клеточной гибели, а не цитолизу. Во-вторых, одинаковая, высокая эффективность постоянной низкодозной поддерживающей терапии при ОПЛ и ОЛЛ свидетельствует о том, что для излечения при этих острых лейкозах важны механизмы, постепенно и длительно «истощающие» популяцию стволовых лейкемических клеток. Очевидно одно: полностью транс-ретиноевая кислота в лечении ОПЛ может быть приравнена по значимости и смыслу к преднизолону при ОЛЛ. Интересно, что есть собственные наблюдения и об эффективности преднизолона при остром промиелоцитарном лейкозе (достижение полной ремиссии на монотерапии при ОПЛ с 1(15- 17)).

Несмотря на очень высокую эффективность современного лечения ОПЛ, продолжается поиск новых методов, программ, стратегий. Решаются вопросы необходимости использования цитарабина, применения других форм антрациклиновых антибиотиков, в частности, идарубицина, осуществления трансплантации аутологичного или аллогенного костного мозга. Поиск новых терапевтических программ проводится параллельно с мониторированием минимальной остаточной болезни, что позволяет оценить степень эрадикации опухолевого клона при использовании того или иного подхода.

В нашем центре был разработан новый протокол лечения ОПЛ 50, основными принципами которого явились использование высоких доз антрациклиновых антибиотиков (без цитарабина) в индукции/консолидации на фоне приема АТВД и двухлетняя поддерживающая терапия. В качестве антрациклинов использовалась липосомальная форма даунорубицина (Даунозом), а в качестве поддерживающего лечения — применение нецитостатических препаратов интерферона-альфа и АТРА.

С января 1999 года по октябрь 2002 года в исследование по программе 5й было включено 9 пациентов с цитогенетически и молекулярно подтвержденным диагнозом острого промиелоцитарного лейкоза. Программа стала индукционной у шести больных, у трех она выполнялась в качестве консолидации. Полные ремиссии достигнуты у пяти из шести пациентов, одна больная погибла на фоне проведения первого курса Молекулярная ремиссия констатирована у 4 из 5 больных после первого курса индукции, и у всех — после первого курса консолидации Как уже отмечалось, длительность агранулоцитоза после первого курса индукции составила всего 7 дней Из 8 пациентов рецидив при сроках наблюдения от 1 до 45 месяцев развился у одной больной (24 месяца полной ремиссии), которой в периоде индукции АТРА не применялась и программа 50 стала для нее протоколом консолидации Безусловно, требуется большее число больных и более длительный период наблюдения, чтобы делать однозначные выводы по эффективности указанного подхода, но тот факт, что описанные результаты абсолютно адекватны, представляется несомненным Более того, использование Даунозома, как липосомальной формы, позволяет рассчитывать на меньшую кардиотоксичность и большую «тропность» к внекостномозговым очагам опухолевого роста (печень, селезенка, лимфоузлы) Эти преимущества препарата могут быть использованы в тех ситуациях, когда ОПЛ возникает на фоне уже имеющейся патологии миокарда (постлучевое поражение после лечения лимфогранулематоза, вирусный миокардит) или на фоне существующей лимфатической опухоли (лимфогранулематоз, лимфома) Еще одним преимуществом нового подхода является и короткий период (4−5 месяцев) собственно цитостатического лечения Вся последующая терапия осуществляется только биологическими препаратами с минимальными побочными эффектами. Таким образом, монотерапия липосомальным даунорубицином в индукции/консолидации и длительное поддерживающее лечение интерфероном-альфа и АТЯА может рассматриваться как совершенно новый и эффективный метод лечения ОПЛ, который в ряде клинических ситуаций может оказаться единственно приемлемым.

Достижение и сохранение молекулярной ремиссии при ОПЛ считается необходимым условием длительной безрецидивной выживаемости пациентов, так как у больных, у которых молекулярная ремиссия не достигнута или молекулярные маркеры заболевания после нескольких отрицательных результатов вновь определяются, вероятность развития уже развернутых гематологических рецидивов исключительно высока [44,111]. Известно, что от момента появления первых позитивных анализов (которые затем выявляются повторно) в периоде полной ремиссии до развития гематологического рецидива может пройти от 2 до 9 месяцев [111]. Как лечить молекулярные рецидивы, совершенно неизвестно. Есть единичные сообщения о том, что больным с молекулярным рецидивом проводятся курсы химиотерапии, позволяющие продлить полную ремиссию. О других методах воздействия на остаточную популяцию лейкемических клеток при ОПЛ информации просто нет. Синергизм действия интерферона-альфа и АТРА при их одномоментном использовании известен довольно давно. Полностью транс-ретиноевая кислота является патогенетическим средством в лечении ОПЛ, поэтому было высказано предположение, что АТ (ЧА в сочетании с интерфероном-альфа может стать эффективным методом воздействия на минимальную популяцию опухолевых клеток. В 1998 году было инициировано пилотное исследование по применению интерферона-альфа и АТРА в лечении минимальной остаточной болезни при ОПЛ. В этом исследовании приняли участие гематологические отделения ГНЦ РАМН, Екатеринбурга, Санкт-Петербурга, где имеется возможность осуществлять молекулярный и цитогенетический мониторинг. В ходе исследования были сформированы следующие группы: 1) молекулярный рецидив (п=3) — 2) персистенция остаточной опухолевой популяции клеток после проведенного лечения (п=2) — 3) поддержание молекулярной ремиссии после химиотерапии малого объема (п=2). С помощью методов ПЦР и Р18Н-анализа было доказано, что биологическое воздействие позволяет достигать повторные молекулярные ремиссии и сохранять их в течение длительного времени. Также удалось сохранить длительные клинико-гематологические и молекулярные ремиссии после химиотерапии минимального объема (один курс 7+3). Развитие молекулярного, а затем через 2 месяца и гематологического, рецидива было констатировано у одной больной из 7 пациентов, включенных в исследование. У нее исходно определялся крайне неблагоприятный прогностический фактор — лейкоцитоз в дебюте заболевания составил 21,8*109/л. Возможно, биологическое лечение может использоваться только у больных ОПЛ с благоприятными факторами прогноза. Таким образом, несмотря на очень малый объем исследования, можно констатировать, что сочетание ИНФ+АТВД обладает вполне очевидной эффективностью, но, конечно, требуется повторный, четкий контроль над молекулярными эффектами исследуемых препаратов.

Хорошо известно, что пациенты, у которых не удается полностью выполнить весь объем запланированного лечения, или больные с резистентными формами и рецидивами ОМЛ, составляют значительную часть пациентов ОМЛ, причем, ту часть, которая характеризуется исключительно плохим прогнозом. Было предположено, что сочетание интерферон-альфа с полностью транс-ретиноевой кислотой может привнести, как это было показано при ОПЛ, дополнительные эффекты и при ОМЛ. Биологическое воздействие ИНФ+АТРА на минимальную опухолевую популяцию клеток рассматривалось как метод лечения, дополняющий адекватно (!) проведенную цитостатическую химиотерапию у больных ОМЛ из группы высокого риска. Поддерживающее лечение указанными препаратами осуществлялось минимум в течение одного года от момента достижения полной ремиссии. В исследовании, инициированном в январе 1999 года, приняли участие 6 гематологических центров, и за три с половиной года работы (01.99 — 09.02) в нем было зарегистрировано 18 больных с рецидивами, резистентными формами ОМЛ, вторичными ОМЛ и первичным ОМЛ после химиотерапии малого объема. Было показано, что применение в периоде поддержания ремиссии интерферона-альфа и полностью транс-ретиноевой кислоты — препаратов, не обладающих цитостатическими эффектами, позволяет, во-первых, сохранять длительную первую полную ремиссию (от 7 до 42 мес) у больных с первичным ОМЛ после химиотерапии малого объема при 40% вероятности ее сохранения в течение трех лет, во-вторых, получать достаточно продолжительные первую и вторую полные ремиссии (медиана 18 мес) у больных с рефрактерными формами ОМЛ, в-третьих, сохранять молекулярные ремиссии не только у больных острым промиелоцитарным лейкозом, но и ОМЛ с ¡-пу 16. Безусловно, для увеличения достоверности и доказательности описанного исследования требуется включение большего числа пациентов и очень жесткий молекулярный мониторинг. Тем не менее, и на данном этапе предлагаемая программа заслуживает определенного внимания. Особенно важным это представляется для пациентов с поздними рецидивами ОМЛ, первичным ОМЛ после терапии малого объема и для больных после аутологичной ТКМ.

Рецидивы и резистентные формы регистрируются у взрослых больных острыми лимфобластными лейкозами практически с той же частотой, как и при ОМЛ, составляя самую главную причину неудач в лечении. Терапия рефрактерных форм острых лимфобластных лейкозов основывается на принципах высокодозного воздействия, особенно, если речь идет о ранних рецидивах и резистентных вариантах ОЛЛ. Первые исследования по изучению эффективности подходов, основанных на применении сверхвысоких дозировок дексаметазона (в 5 раз превышающие стандартные), были начаты в ГНЦ РАМН в 1995 году. Дексаметазон обладает рядом преимуществ, по сравнению с преднизолоном: большая цитотоксичность (в 6−16 раз), способность проникать через гематоэнцефалический барьер [109,119]. Помимо дексаметазона в высоких дозах (50 мг/м2 1−7 дни, 25 мг/м2 — 8−15 дни, с постепенной отменой на 3 неделе), в новую программу были введены адриабластин и винкристин в стандартных дозах, 1-аспарагиназа в высокой дозе. С 1995 года в исследование было включено 34 пациента из 4 гематологических центров: 10 пациентов с поздними рецидивами ОЛЛ (1 группа), 24 — с ранними рецидивами и резистентными формами ОЛЛ (2 группа). Общий процент достижения полной ремиссии составил 47. Медиана продолжительности жизни больных (1) группы составила 12 месяцев, (2) группы — 6 месяцев, а медиана продолжительности полной ремиссии для (1) группы -10 месяцев, 2 группы -14 месяцев. Результаты этого исследования позволяют заключить, что применение высоких доз дексаметазона у больных с крайне неблагоприятными формами OJ1J1 позволяет не только получить полные ремиссии у 70% больных с поздними рецидивами и у 37,5% больных с резистентными формами и повторными рецидивами OJ1J1, но и сохранять эту ремиссию в среднем в течение года. Полученные показатели позволяют констатировать высокую эффективность новой программы НЮеха в лечении рефрактерных форм ОЛЛ и рекомендовать ее наравне с общепринятыми курсами в лечении этих самых неблагоприятных вариантов заболевания.

Оптимистичные результаты терапии de novo острых лимфобластных лейкозов, полученные в конце шестидесятых годов (ОЛЛ) у детей и позволившие через 20 лет говорить об излечении более 50%, а к концу 90-ых — уже о 80% пациентов [34], давали возможность полагать, что прогноз при ОЛЛ у взрослых будет в такой же степени благоприятным в плане ответа на терапию и длительности безрецидивной выживаемости, как и у детей. И в течение трех последних десятилетий многие группы исследователей, применяя программы химиотерапии различной интенсивности, пытаются воспроизвести у взрослых больных ОЛЛ эти удивительные результаты, которые можно назвать эталоном онкологической эффективности. Но, при том, что полная ремиссия достигается в 70−80% случаев, лишь 30−40% больных переживают пятилетний рубеж без рецидива, то есть, только у 2025% из общего числа заболевших можно говорить об онкологическом выздоровлении [98].

Несмотря на большие успехи в изучении биологических свойств ОЛЛ и на устоявшиеся программы лечения, поводом для дискуссий и, соответственно, для исследований остаются очень простые вопросы. Например, до сих пор решается вопрос, какую дозу антрациклиновых антибиотиков и какие антрациклины необходимо использовать в период индукции, нужно ли применять L-аспарагиназу и какую, что эффективнее в лечении ОЛЛпреднизолон или дексаметазон. Также остается неясным, какой вариант индукционного лечения — длительный, стандартный или короткий, высокодозный — лучше для достижения и сохранения полной ремиссии, какая постремиссионная терапия необходима взрослым пациентам с ОЛЛпостоянная или импульсная. Многие из этих вопросов решались в ходе пилотных исследований, проводимых кооперированной группой с 1995 года.

Модифицированный в ГНЦ РАМН немецкий протокол ОЛЛ-95 предполагал длительную 8-недельную индукцию, консолидацию двумя курсами ВДСОР у больных из группы высокого риска (2 группа) и двумя курсами цитарабина с этопозидом у больных из группы стандартного риска (1 группа). Постоянная поддерживающая терапия с 6-недельными курсами реиндукции сравнивалась с ежемесячными пятидневными курсами. Процент достижения полной ремиссии у больных (медиана возраста 18 лет) составил 75, резистентные формы ОЛЛ отмечены у 17%, погибли в индукции 8% пациентов. Следует отметить, что после завершения 8-недельной индукционной программы у трети больных, у которых достигнута костномозговая ремиссия, определялась увеличенная в размерах сепезенка, что не позволяло констатировать полную ремиссию. Этот феномен был расценен как фактор риска, и больным в постремиссионном периоде терапия осуществлялась по программе РАСОР, как и тем, у кого не была достигнута полная ремиссия после завершения протокола индукции (3 группа). Было доказано, что применение этой интенсивной программы в качестве консолидации у больных из группы высокого риска (2 и 3 группы), позволило добиться показателей выживаемости (50% и 60%, соответственно), сопоставимых с таковыми у больных из группы стандартного риска (40%). С другой стороны, с учетом одинаковых результатов в группе высокого и стандартного риска программа консолидации для больных из группы стандартного риска может быть оценена как малоэффективная. В связи с этим было решено ввести курс РАСОР в консолидацию и у больных из группы стандартного риска. Общая выживаемость всех больных в течение 8 лет составила 35%, безрецидивная — 40%. Также было показано, что у больных из группы высокого риска ротационный протокол поддерживающей терапии, который представляет собой подход, используемый в лечение миелоидных лейкозов, был абсолютно сопоставим по эффективности постоянному поддерживающему лечению: 8-летняя безрецидивная выживаемость при его использовании составила 62%, при проведении постоянной поддерживающей терапии — 32% (р=0,23).

Несмотря на хорошие результаты ОЛЛ-95, к этому исследованию возникли очень серьезные замечания, которые заставили искать новых решений и разрабатывать новые подходы к терапии ОЛЛ. Основными замечаниями были: во-первых, низкий истинный процент достижения полной ремиссии (у трети больных определялись увеличенные в размерах селезенки) — во-вторых, очень длительная терапия глюкокортикоидами, как в индукции, так и в постремиссионном периоде, которая у многих больных сопровождается развитием тяжелых инфекционных осложнений, особенно грибкового генеза, остеопороза, сахарного диабета, артериальной гипертензиив-третьих, длительный период индукции (8 недель), который в связи с развитием различных осложнений иногда затягивается на 3−4 месяцав-четвертых, невозможность выполнить полный объем лечения L-аспарагиназой, вследствие развития тяжелых осложнений Очень важным для создания нового протокола показался вывод об эффективности у больных из группы высокого риска поддерживающего лечения в виде коротких импульсных воздействий — подхода, применяемого в лечении острых миелоидных лейкозов Также были приняты во внимание результаты пилотного исследования HiDexa по использованию высоких доз дексаметазона, которые свидетельствовали о его значительной противоопухолевой эффективности Общая тенденция современных программ леченияагрессивная высокодозная терапия в период консолидации Период индукции в большинстве клинических исследований длительный (4−8 недель) Лишь в одном исследовании из M D Andersen ракового исследовательского центра стандартный подход был пересмотрен, и в программе Hyper-CVAD период индукции составил 11 дней В этом исследовании использовался импульсный высокодозный режим и в индукции, и в консолидации К 1998 году были получены исключительно позитивные результаты по применению данной программы [114,116]. Все эти сведения были положены в основу разработки новой программы, основными принципами которой стали: 1) короткая блоковая терапия глюкокортикоидными гормонами- 2) применение дексаметазона в дозах в 2−3 раза превышающие стандартные (дексаметаэон — только в/в и однократно для создания высоких пиковых концентраций) — 3) введение Ь-аспарагиназы однократно в больших дозах с интервалом в 4−5 дней- 4) сокращение по времени индукционной терапии (2 фазы — 6 недель) — 5) короткие трехдневные блоки с включением высоких доз метотрексата и цитарабина, новантрона и дексаметазона вместо ВДСОР у больных из группы высокого риска в период консолидации- 6) проведение всем больным ротирующей программы поддержания ремиссии. На этих принципах был создан новый протокол терапии ОЛЛ «3×3», который был предложен в качестве пилотного исследования участникам российской кооперированной группы. Основной целью данного исследования стала оценка эффективности нового, принципиально отличающегося от стандартного, подхода в лечении ОЛЛимпульсного краткосрочного высокодозного воздействия. Задачами исследования стали: 1) оценка эффективности индукционной терапии у больных с рефрактерными формами ОЛЛ, у первичных больных из группы высокого риска- 2) оценка степени токсичности всех этапов терапии- 3) анализ долгосрочных (трехлетних) результатов. За период с июля 1999 года по сентябрь 2002 года в исследование были включены 90 больных (первичных — 61, с рецидивами — 29). В исследовании принимали участие 8 гематологических отделений. Было показано, что уровень достижения полных ремиссии у первичных больных ОЛЛ при выполнении программы «3×3» сопоставим с таковым на предыдущем протоколе ОЛЛ-95 (74% против 76%) и может быть назван высоким для пациентов с рецидивами ОЛЛ (88,9%). ПР достигается у 97,5% больных после первой фазы индукции, причем, заре! «пстрирован лишь один случай с увеличенной в размерах селезенкой, что свидетельствует о высокой первичной противоопухолевой эффективности программы лечения. Однократное введение высоких доз 1-аспарагиназы сопровождалось развитием того же процента осложнений (72,4%) и выполнялось в том же проценте от запланированного протоколом объема лечения (43%), что при ее стандартном двухнедельном применении. Программа индукционного лечения по протоколу «3×3» представляет собой агрессивный курс химиотерапии, на фоне которого у подавляющего числа больных развиваются тяжелые инфекционные осложнения, которые становятся причиной смерти 10,5% больных (причем и из стандартной группы риска). При этом, следует подчеркнуть, что, несмотря на тяжелые инфекционные осложнения, задачу по уменьшению длительности индукции до 6 недель исследование «3×3» выполнило. Курсы консолидации выполнялись в предусмотренные протоколом сроки (перерыв 3 недели) за исключением курса с однократным введением высокой дозы новантрона. После этого курса возникали длительные периоды агранулоцитоза (5−29 дней), приводя к развитию тяжелых инфекционных осложнений и, соответственно, к длительным периодам отсутствия цитостатического лечения (20−68 дней), что, возможно, стало одной из причин развития ранних рецидивов. Процент рецидивов был недопустимо высокий — 75% в течение трех лет, причем, все рецидивы — ранние, возникшие в течение первого года лечения. Все эти выводы позволили прийти к заключению, что принцип лечения острых миелоидных лейкозов не должен использоваться в лечении первичных больных ОЛЛ. Программа «3×3» может быть рекомендована для больных с рефрактерными формами ОЛЛ, поскольку процент достижения ПР высок, и вероятность сохранения полной ремиссии сопоставима с таковой при выполнении программы РАСОР и НЮеха. В октябре 2002 года исследование «3×3» для первичных больных ОЛЛ было закрыто.

Полученные результаты заставляют рассматривать неэффективность импульсной терапии при ОЛЛ как определенный биологический феномен. С чем это может быть связано? Несмотря на принадлежность к, казалось бы, единой системе кроветворения, острые лимфобластные и острые миелоидные лейкозы, тем не менее, относятся к двум различным, достаточно обособленным друг от друга системам — миелоидной и лимфоидной. Этот факт хорошо доказан при трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток, когда о лимфоидном и миелоидном химеризме говорят отдельно. Лимфоидный химеризм — более ригидная система, требующая значительно больше времени на какие-либо изменения. Известно, что миелоидное кроветворение (полный химеризм) после аллогенной ТКМ восстанавливается через месяц. Восстановление полного химеризма в лимфоидной системе требует как минимум двух лет [60]. В нашей клинике был описан случай возникновения В-крупноклеточной лимфосаркомы из клеток хозяина через 5 лет после проведения аллогенной.

ТКМ, при сохранении полного миелоидного химеризма [7]. Эти факты свидетельствуют, во-первых, о том, что кинетика восстановления лимфатических клеток существенно отличается от миелоидных, во-вторых, что минимальная остаточная популяция лимфоцитов может переживать исключительно мощные воздействия (цитостатические и биологические в рамках реакции трансплантат против лейкоза). Если рассматривать ОЛЛ как своеобразный «опухолевый» химеризм, то можно предположить, что для вытеснения или истощения путем постоянной терапии опухолевого клона требуется как минимум два года. Известно, что сокращение продолжительности поддерживающей терапии при детских ОЛЛ с 24 (п=200) до 18 месяцев (п=145) привело к увеличению числа рецидивов: 10-летняя безрецидивная выживаемость детей составила 79% в сравнении с 71% (р=0,0097-, причем, в основном за счет больных с ОЛЛ из В-предшественников (72% против 62%, р=0,01), так как при Т-клеточных ОЛЛ рецидивы на сроке более 18 месяцев были крайне редки [178]. Также следует отметить, что в отличие от ОЛЛ из ранних В-предшественников при В-ОЛЛ успехи были получены как раз при использовании импульсной терапии в течение 6 месяцев. В связи с этим, создается впечатление, что есть некий ключевой момент, определяющий биологическое поведение опухоли в ходе стандартной терапии В-клеточного ОЛЛ (длительная индукция, консолидация и длительная поддерживающая терапия). Грубым маркером этого является экспрессия поверхностного иммуноглобулина. Указанный факт требует дальнейшего изучения. Представляется несомненным, что постепенно для каждого варианта ОЛЛ взрослых удастся определить наиболее эффективный способ лечения и начать проведение исследований, направленных уже совсем на другие цели: на постепенное удаление из общепринятых программ лечения «лишних» воздействий во избежание избыточной цитостатической нагрузки («перелечивания») у больных, которые в ней не нуждаются.

Таким образом, можно констатировать, что клинические исследования являются мощным и пока незаменимым инструментом для определения оптимальной терапии и создания новых программ лечения самых злокачественных опухолей человека — острых лейкозов.