Патогенетическое и прогностическое значение иммунологических показателей в развитии хронического апнкреатита у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки

10 л 8.

Ъ 5.

Щам.

19*0.

1960 р—.

1970 Ж.

— Миннессота — Цюрих.

А— Гамбург X — Япония ж — Стокгольм.

• - Копенгаген годы.

Хронический панкреатит представляет собой серьезную медико-социальную проблему, поскольку в современной панкреатологии рассматривается как предраковое заболевание и «ложе» сахарного диабета [Р.О.ЬапЫзсЬ ег а1., 1998; В. Т. Ивашкин с соавт., 1999; А. ВХоуе^е^ е! а1., 2000]. Так, по данным В. Х. Василенко [1997], суммарная вероятность развития рака в течение нескольких десятилетий жизни возрастает до 1617%, с каждым десятилетием увеличиваясь на 4%. У 30−42% больных хроническим панкреатитом развивается сахарный диабет [В.Ф.Киричук, Е. И. Кашкина, 1997], который становится буквально болезнью века.

Одно из первых мест среди причин развития ХП занимает дуоденальная язва. По данным прижизненной аутопсии у 60−100% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки встречаются функциональные расстройства поджелудочной железы [ПЖ], необратимые изменения в ее паренхиме происходят в 10,5%-46,5% случаев [Н.Н.Гринбергер, 2000; Т. В. Рощина, Ю. О. Шульпекова, В. Т. Ивашкин, 2000; Б. Д. Старостин, 2000].

Хронический панкреатит, развившийся на фоне ЯБ ДПК, зачастую отличается атипичностью и малосимптомностью клинических проявлений, а также недостаточной информативностью традиционных лабораторных исследований на ранних стадиях развития процесса, что зачастую приводит к несвоевременной диагностике заболевания [Л.Д.Фирсова, 1986; В. К. Илинич, Е. А. Решетников, 1989; Н. В. Гончар, 2003]. 1.Р.СЫп, К. К. Реагзоп [1999]- Т. Г. Данилова, Л. К. Антонова [2000] при сочетанной патологии ХП и ЯБ ДПК отмечают необходимость индивидуального подхода к данной категории пациентов, поскольку клиника сочетанной, патологии полиморфна и неспецифична, зависит от распространенности и выраженности процесса, нарушения функции пораженных органов, а чувствительность лабораторных тестов в разные периоды заболевания различна.

Исключение составляет пункционная биопсия — небезопасный метод, используемый для морфологической верификации диагноза [К.В.Дзюба, В. Н. Ардашев, 2003, 1.Р.С1ат, К. К. Реагзоп, 1999]. Диагностически ценный метод эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии имеет большое число противопоказанийчасто приводит к развитию острого панкреатита. 2−10% по данным А. А. Бескосного, 2003].

Среди проводимых лабораторных исследований все большее практическое значение приобретает исследование фекальной эластазы и исследование уровня трипсиногена [К.РеггНН, О. Та1аш1ш, 2000]. Определение фекальной эластазы является наиболее чувствительным методом диагностики ХП (75%, а при тяжелом его течении — у 100% больных) [L.Gullo, M. Ventrucci, 1993]. Однако на сегодняшний день оба метода не получили достаточного распространения в практической деятельности.

Представленные данные свидетельствуют о необходимости поиска новых диагностических методов исследования.

С развитием иммунологии, как клинической дисциплины, уже не вызывает сомнений тот факт, что не существует такого заболевания, при котором не проявлялась бы в той или иной степени дисфункция иммунной системы [по данным экспертов ВОЗ, 1991;1997]. К настоящему времени достаточно всесторонне изучены аспекты иммуноульцерогенеза [Л.И. Геллер, 1976; Н. В. Караман,?ч В. Л. Зимовский, 1982; В. В. Казакевич, В. Ф. Петренко, 1987, 1996; В. Т. Ивашкин, 1985, 1992, 1998, 2000, 2005; Л. И. Геллер, 1989; А. С. Логинов, 1986, 1997; Ф. И. Комаров, А. Л. Гребенев, 1995; Е. И. Зайцева, 1997; Н. Л. Матвеев, А. В. Протасов, 2000; И. В. Нестерова, В. А. Роменская, 2000; B. Avidan, A. Sonnenberg, 2002 и др.] и иммунологические нарушения, сопровождающие хронический панкреатит [Н.Б.Губергриц, Т. Н. Христич, 2000; Е. Н. Жукова, 2000; Г. Г. Коротько, 2002; Ю. ПУспенского, В. Б. Гриневич, 2002; R J. White, G.P.Morris, 2002; А. И. Пономаревой, Т. Е. Липатовой, 2003; Н. П. Онищенко, 2003; Е. В. Михайлошиной, 2004; .М. С. Яковенко, 2005], как изолированно протекающие заболевания. Литературные сведения о характере дисфункции иммунной системы при сочетанной патологии ХП и ЯБ ДНК весьма скудны и противоречивы. Между тем, можно предположить, что системные и местные иммунологические нарушения^ развивающиеся при ЯБ ДНК, в дальнейшем могут ! иметь существенное патогенетическое значение в процессе формирования ХП [В.Т.Ивашкин, 2003; А. С. Логинов, 1997 и др.]. В связи с этим, проведение комплексного иммунологического исследования периферической крови в настоящее время актуально для оценки характера и структуры дисбаланса иммунной системы у больных ЯБ ДПК, поскольку тяжесть патологического процесса и присоединение осложнений в форме ХП потенцирует выраженность иммунологических расстройств [А.М.Земсков, М. А. Земсков, 2004]. Выявление характерных изменений в иммунологической картине крови у пациентов с сочетанной патологией может быть использовано на практике в качестве иммунологических критериев в решении актуальной проблемы диагностики хронического панкреатита и создании алгоритма его прогнозирования у больных язвенной болезнью ДПК.

Цель исследования:

Выявление иммунодиагностических критериев хронического панкреатита на основании комплексного иммунологического исследования периферической крови для повышения качества диагностики и эффективности прогнозирования хронического панкреатита у больных язвеннойболезнью ДПК.

Задачи исследования:

1. Провести комплексную оценку показателей иммунного статуса у больных язвенной болезнью ДПК и хроническим панкреатитом, выявить характер и структуру дисбаланса иммунной системы при сочетанной патологии.

2. Оценить влияние степени микробной контаминации слизистой оболочки желудка Н.ру1оп на характер дисфункции иммунной системы у больных ХП, сочетанным с ЯБ ДПК.

3. Выполнить интегральную-оценку результатов иммунологических, биохимических и инструментальных исследований пациентов с сочетанной патологией для выявления возможных иммунопатогенетических механизмов хронического панкреатита у больных язвенной болезнью ДПК.

4. Выделить комплекс наиболее информативных иммунодиагностических критериев хронического панкреатита как дополнительного теста ранней диагностики и прогнозирования хронического панкреатита у больных язвенной болезнью ДПК. Новизна результатов исследования.

1. Впервые выполнена комплексная оценка иммунных показателей периферической крови, определена структура дисбаланса иммунной системы больных с сочетанной патологией хронического панкреатита и язвенной болезни ДПК.

2. Впервые проведена интегральная оценка результатов иммунологических, биохимических и инструментальных исследований у больных с сочетанной патологией, которая позволяет расценивать выявленные иммунные и. ¡-нарушения как один из возможных патогенетических механизмов-патологического процесса в ткани ПЖ у больных ЯБ ДПК. '.

3. Впервые установлено влияние степени микробной контаминации слизистой оболочки желудка Н.ру1оп на выраженность дисбаланса, иммунной системы у больных с сочетанной патологией, что позволяет рассматривать микробную экспансию Н.ру1оп как один из триггерных механизмов патологического процесса в ткани ПЖ у больных ЯБ ДПК.

4. Впервые определен комплекс наиболее информативных иммуно диагностических признаков хронического панкреатита, который может быть использован в качестве дополнительного теста ранней диагностики и прогнозирования хронического панкреатита у больных язвенной болезнью ДПК.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

Хронический панкреатит, развивающийся на фоне ЯБ ДПК, сопровождается характерными: изменениями иммунологических показателей периферической крови, свидетельствующими о дисфункции иммунной системы.

Характер и выраженность дисфункции иммунной системы находятся во взаимосвязи со степенью микробной контаминации слизистой оболочки желудка H. pylori, нарушением внешнесекреторной и эндокринной функции ПЖ, изменениями ее сонографических признаков, антиоксидантной активностью периферической крови.

Наиболее информативными иммунодиагностическими и прогностическими критериями хронического панкреатита у больных ЯБ ДПК являются маркеры активации клеточного иммунитета и показатели, характеризующие микробицидную активность НГ [кислородный метаболизм и ответы в функциональных нагрузочных тестах in vitro].

Теоретическая значимость исследования.

Выявленные иммунологические нарушения у больных с сочетанной патологией углубляют представления о патогенезе хронического панкреатита на фоне язвеннойболезни ДПК, освещают роль некоторых иммунологических факторовв< ¡-развитии хронического панкреатита, что может служить базой для дальнейших исследований в. области иммунологии и иммунопатологии органов пищеварения.

Практическая значимость исследования.

Для повышения качества: ранней диагностики и прогнозирования ХП у больных ЯБ ДПК предложена методика, основанная на иммунологическом исследовании периферической крови.

Предложенные иммунологические критерии улучшают качество. диагностики ХП и способствуют оптимизации и индивидуализации лечения больных ЯБ- -ДПК ¦> си высокимриском развития хронического панкреатита.

Предложен и внедрен в практику способ диагностики хронического панкреатита, основанный. на комплексном иммунологическом исследовании периферической крови. Патент РФ № 2 249 433.

Сведения о практическом использовании результатов.

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ.

11! — И. Ч .il.

Получен патент РФ на изобретение «Способ диагностики хронического панкреатита, развившегося на фоне язвенной болезни двенадцатиперстной кишки» № 2 249 433, приоритет от 15.04.02. Основные положения диссертации обсуждались на заседаниях 28-й, 29-й, 31-й, 32-й научно-практических конференций гастроэнтерологов [Смоленск, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004 г. г.], III внеочередном съезде научного общества гастроэнтерологов [Москва, 2002], X Российской гастроэнтерологической недели [Москва, 2004]. Доклад по теме диссертации был представлен на 18-й Всероссийской конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения» [Геленджик, 2002] и на 5 съезде научного общества гастроэнтерологов России XXXII сессии ЦНИИ гастроэнтерологии [Москва, 2005].

Полученные материалы используются в учебном процессе на кафедре гастроэнтерологии и абдоминальной хирургии ФПК и ППС ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, а также в практической деятельности врачей гастроэнтерологов ФГУ «Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии» Росздрава и гастроэнтерологического отделения ГУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В.ОчаПОВСКОГО». П!. :: к.

Завершая вводную. часть^ диссертации, — хочу выразить искреннюю благодарность своим учителям — доктору медицинских наук профессору Роману Аваковичу Ханферяну и доктору медицинских наук профессору Ольге Васильевне Кокуевой за предоставленную тему исследования и создание всех условий для его выполнения. Одновременно благодарю коллектив лаборатории дооперационной реабилитации ФГУ РЦФХГ, а также коллег из ГУЗ ККБ № 1 за повседневную помощь в работе и деловое обсуждение полученных результатов.

ВЫВОДЫ.

1. Выявлен комплекс иммунологических признаков, отличающих ХП, сочетанный с ЯБ ДГЖ, от изолированной ЯБ ДПК: повышение концентрации клеток, несущих активационные маркеры НЬА дисбаланс регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов с повышением индекса соотношения СБ4+/СБ8+, увеличение концентрации иммуноглобулина ^ в и ЦИК в сыворотке крови, нарушение функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов.

2. Высокая степень микробной контаминации слизистой оболочки желудка Н.ру1ои сопровождается. более выраженной дисфункцией иммунной системы: гипериммуноглобулинемией снижением относительного количества ФПК в стимулированном ЫВТ-тесте, гипоиммуноглобулинемией ^ А, угнетением кислородного метаболизма НГ [инверсия коэффициента мобилизации в КВТ-тесте].

3. Дисфункция иммунной системы у пациентов с сочетанной патологией сопряжена с изменениями структуры ПЖ [по данным УЗИ], нарушением >- • ее функциональной":и активности [внешнесекреторной и эндокринной], изменением белковых фракций крови, угнетением антиоксидантной активности периферической крови, что позволяет рассматривать ее как один из патогенетических механизмов формирования ХПу больных ЯБ ДПК.. .

4. Наиболее информативные иммунологические параметры периферической крови, рекомендуемые в качестве дополнительных критериев ранней диагностики и прогнозирования развития ХП у больных ЯБ ДПК: концентрациям клеток и си маркером, активации НЬА БЯ+, микробицидная активностьнейтрофильных гранулоцитов и величина СЦИ в спонтанном NBT-тecтe.

Предложения для внедрения в практику:

При обследовании больных с длительным течением ЯБ ДПК, частыми обострениями заболевания, устойчивости к традиционной терапии рекомендовано проведение комплексного иммунологического исследования периферической крови для исключения дисфункции иммунной системы.

Для своевременной диагностики ХП у больных ЯБ ДПК целесообразно использовать способ прогнозирования степени риска развития хронического панкреатита у данного контингента больных с помощью определенных иммунологических предикторов.

Предложенные иммунодиагностические критерии способствуют своевременной диагностике ХП у пациентов с ЯБ ДПК, индивидуализации и оптимизации тактики лечения больных ЯБ ДПК и хроническим панкреатитом. к’рОсГП гг:

ПОЛО! ?1.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Многочисленные межсистемные связи в организме обуславливают вовлечение в процесс анатомически и функционально взаимосвязанные органы, поэтому в настоящее время большое внимание уделяется проблеме сочетанной патологии в гастроэнтерологии.

Наиболее «чувствительным к повреждению» органом желудочно-кишечного тракта является поджелудочная железа. Несмотря на значительные достижения в области гастроэнтерологии, распространенность ХП продолжает неуклонно расти. Это представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему, поскольку в современной панкреатологии ХП рассматривается как предраковое заболевание и является «ложем» сахарного диабета.

Одно из 1 первых местп среди- - причин развития ХП занимает дуоденальная язва: функциональные расстройства поджелудочной железы, по данным прижизненной аутопсии, встречаются у 60−100% больных ЯБ ДНК, необратимые изменения в ее паренхиме происходят в 10,5%-46,5% случаев [по данным разных авторов].

На сегодняшний день это объясняется не только тесной анатомо-физиологической связью ДПК и ПЖ, общностью их кровои лимфообращения, нейрогуморальной регуляции, но и сложными нарушениями иммунорегуляцгаьи функциональной активности иммунокомпетенгныхклеток:{хиНа — фоне иммуногенетической предрасположенности, в частности соотношения генетически предопределенных возможностей защитной функции иммунной системы и агрессии, развивающуюся при ЯБ ДПК иммунную дисфункцию следует относить к патогенетическими, механизмам, которые при наличии определенных специфичностей НЬА инициируют поражение ткани ПЖ.

Универсальный пусковой механизм альтерации ткани поджелудочной железы — внутрипанкреатическая активация трипсина — также обусловлен.

V11. ,•- :1>щни м —¦

КЛС|ОК. &bdquo-д" .-. иммунопатологическими реакциями с антигеном фермента. Дезорганизация структуры и метаболизма ПЖ приводит к активации и освобождению пула провоспалительных факторов, индукции системного воспалительного процесса.

ХП, наслаиваясь на основное заболевание, изменяет его клинические проявления, в значительной мере затрудняя диагностику, особенно на ранних стадиях процесса, когда информативность ферментемии и ферментурии невысока. В связи с этим в гастроэнтерологии сохраняет свою актуальность проблема своевременной диагностики и прогнозирования воспалительного> процесса в паренхиме ПЖ у больных ЯБ ДПК и применения дифференцированного подхода к лечению данной категории больных.

В такой ситуации весьма перспективным является иммунологическое исследование: периферической крови, поскольку изменения иммунологических1 показателей.!могут бытьвыявлены в более ранние сроки, нежели биохимических и инструментальных, которые свидетельствуют о нарушении структуры и функции органа.

Для выявления особенностей иммунологической картины периферической крови пациентов" и создания алгоритма прогнозирования ХП у больных ЯБ ДПК в работе оценивали комплекс иммунологических показателей, отражающих изменение иммунной реактивности организма и их взаимосвязь с результатами других лабораторных исследований крови.

Для достижения! ь поставленной :-цели были избраны методы исследования, рекомендованные стандартами по-диагностике и лечению болезней органов пищеварения, принятых в 1998 году Минздравом России. Методы, тестирующие Ти В-системы иммунитета, поглотительную активность нейтрофильных гранулоцитов и степень завершенности фагоцитоза, согласуются: с. методическими < рекомендациями «Оценка иммунного статуса человека"'-[Р.В.Петров, Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин,.

• .- .: :¦:•-ч >- ¡-п .и •¦/пш.чс! и и :•-. <�¦¦. ¦ -.-.м. •.

1997].

В процессе работы было обследовано 136 больных, все пациенты разделены на 3 группы, рандомизированных по возрасту. Первую группу составили 40 человек — больные ЯБ ДПК без признаков поражения ПЖ, вторую — 44 человека — больные ЯБ ДПК с хроническим панкреатитом и третью группу [52 человека] - больные ХП.

Диагноз заболевания устанавливался по общепризнанной схеме, учитывающей данные анамнеза, жалоб, физикального обследования, клинико-лабораторных и инструментальных исследований.

Общий клинический анализ крови не выявил каких-либо изменений, характерных для развивающегося на фоне существующей ЯБ ДПК хронического панкреатита.14- Тенденция ' к повышению содержания лейкоцитов у этих больных и некоторое повышение лимфоцитарного индекса не имели статистически значимой разницы в группах [р>0,05], а умеренная относительная лимфопения, по данным А. А. Чиркина,.

A.Н.Окорокова [1993], Я. С. Циммермана [1992], Н. Н^ап& М.М.Мап§ апо,.

B.А.АгйопюН [1994], может объясняться преобладанием лимфоцитарной инфильтрации ткани ПЖ при развитии ХП.

Тенденция к повышению скорости оседания эритроцитов у пациентов с поражением ПЖ может указывать на качественные и количественные изменения белков плазмы ¡-кровщмв ¡-частности, на увеличение содержания крупнодисперсных белков-глобулинов, характерное для системного воспалительного ответа, сопровождающего течение ХП [В.Т.Ивашкин, Т. Л. Лапшина, Г. Ф. Коротько, 2002].

Поскольку в патогенезе., любого воспалительного процесса первостепенная роль принадлежит фагоцитирующим клеткам, в процессе анализа комплексной иммунограммы в работе производилось исследование активности нейтрофильных гранулоцитов периферической крови. Нами оценивалась поглотительная способность фагоцитирующих клеток и их бактерицидная функция.

Анализ полученных данных показал, что поглотительная функция фагоцитирующих клеток у всех пациентов сохранена в пределах нормальных значений, статистически значимой разницы по группам выявлено не было. Литературные данные свидетельствуют о том, что внедрение Н.ру1оп в слизистую оболочку желудка сопровождается стимуляцией фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов. Тот факт, что при анализе периферической крови больных ЯБ ДНК мы не выявили активации поглотительной функции фагоцитов, свидетельствует о локализации основной арены событий в очаге поражения.

Бактерицидная способность фагоцитов у больных ЯБ ДНК статистически не отличалась от физиологических величин, у пациентов с сочетанной патологией имело ее угнетение [р=0,003]. Причем, выраженность депрессии микробицидной функции фагоцитов зависела от степени контаминации СОЖ Н.ру1оп [при третьей степени контаминации имело место угнетение микробицидной активности нейтрофильных гранулоцитов до 38,2%].. ... .

Поскольку фагоцитирующие клетки обладают мощными специализированными системами генерации активных форм кислорода, об изменениях кислородного метаболизма бактерицидной системы фагоцитов в работе судили по процессу восстановления нитросинего тетразолия в ИВТ-тесте. ?ль'чо.

У больных ¦ неосложненнойнЯБ? Д11К отмеченадекватный метаболизм окислительных ферментов фагоцитов: спонтанная активность кислородозависимых бактерицидных систем не отличалась от контрольных значений [СЦИ в среднем составил 0,100,04], сохранялись высокие адаптационные возможности [коэффициент мобилизации 1,8±0,1].

У больных ХП в обеихгруппах [II и III] отмечалось повышение спонтанной активности окислительных ферментов нейтрофильных.

I > /?!! 1!) 1 *) 11 /11 «.

1- гранулоцитов по сравнению с соответствующими данными больных I группы, наиболее выраженное во II группе [СЦИ сп = 0,14±0,05, р=0,01], и снижение коэффициента мобилизации метаболических систем [КМ=0,9±-0,03, р=0,02].

Активность кислородозависимой ферментной системы нейтрофильных гранулоцитов у пациентов II группы обратно коррелирует с уровнем активности каталазы [г=-0,52, р=0,037] и пероксидазы [г=-0,82, р<0,001], что указывает на истощение антиоксидантной защиты под воздействием провоспалительных цитокинов, активацию CPOJI. Таким образом, дефицит антиокислительных энзимов отражает состояние окислительно-восстановительного i гомеостаза и иллюстрируют степень недостаточности компенсации адаптационно-метаболических процессов систем регуляции гомеостаза у больных ХП при ЯБ ДПК.

Отмечена зависимость состояния кислородного метаболизма НГ от степени контаминации слизистой оболочки. желудка H.pylori. Так, у больных II группы с третьей степенью контаминации имела место инверсия коэффициента мобилизации до 0,82. У больных ХП величина коэффициент мобилизации в NBT-тесте обратно коррелирует с содержанием каталазы и пероксидазы: г=-0,52 [р=0,037] и г=-0,82 [р<0,001] соответственно. >. и, o.:i-.iiuro i w и,.,.: ,.

Полученные данные характеризуют состояние антиоксидантной системы как неадекватное имеющемуся оксидантному стрессу. Наши результаты согласуются с данными Islam K.N., Kayanoki Y. [1997], которые объясняют снижение. активности каталазы и пероксидазы и истощение антиоксидантной защиты организма. у больных ХП воздействием провоспалительных цитокинов и активацией CPOJI, что сопровождается усилением мембранодеструкции клеток и активности системного воспалительного процесса.

Согласно литературным данным, гиперактивный спонтанный кислородный метаболизм фагоцитов способен инициировать реакции окисления, альтерации и инфильтрации ткани ПЖ активированными клетками с развитием в ней воспалительно-деструктивных изменений. Помимо этого, последствием активации спонтанного метаболизма кислородозависимых систем может быть также повышение проницаемости ацинарных структур ПЖ, увеличение уровня трипсина в крови и инициация системного воспалительного ответа [Steer M.Z. et al., 1995; Лопаткина Т. Н., 1997; Кузнецов В. В., 1997; Легеза В. И., 1998]. Следует отметить выявленную в работе прямую корреляцию бактерицидной активности нейтрофильных гранулоцитов и уровня трипсина [г=0,79, р=0,01] у пациентов с сочетанной патологией.

Концентрация CD3+ кластера дифференцировки Т-лимфоцитов у большинства больных ЯБ ДИК соответствовало контрольным показателям, лишь у 13,6% пациентов [с третьей степенью контаминации СОЖ H. pylori] она была ниже физиологических значений [менее 43%, р>0,05]. У пациентов сиХП-.i ?на-sфоне нормального количества СБЗ+лимфоцитов прослеживалась. тенденция к, снижению концентрации С08+лимфоцитов, у больных ХП на фоне ЯБ ДПК имел место более глубокий дефицит данной популяции клеток [15,3±0,2%, по сравнению с I группой р<0,05]. Соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов, как наиболее чувствительный показатель: дисбаланса основных субпопуляций Т-лимфоцитов, было статистйческй1 значимо повышено у больных II группы [2,5±0,1] по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с ЯБ ДПК [р=0,01].

Анализ относительной^ 1 и. абсолютной концентрации CD 19+лимфоцитов у больных!- .всех исследуемых, групп не показал статистически значимой разницы.

Плотность молекул CD16+CD56+ превышала физиологическую норму в группе пациентов с ХП, причем более выраженно — во II группе [р=0,03].

• < ¦ '. , .'!!!rfr' • ¦ '.

У больных этой группы концентрация СЭ16+СВ56+ лимфоцитов умеренно прямо коррелировала с содержанием глюкозы в периферической крови [г=0,32, р=0,03]. Возможно, степень аутолиза ткани поджелудочной железы и ее функциональной недостаточности находятся в определенной зависимости от концентрации, в периферической крови клеток с цитотоксической активностью, поскольку клетки, несущие СВ16+СБ56+рецепторы способствуют усилению миграции лейкоцитов в очаг поражения, облегчению адгезии антигенпрезентирующих клеток и, таким образом, прогрессированию воспалительного процесса в ткани ПЖ.

У больных ': поражением ¡-ПЖ н [II и III группы] повышалась концентрация СБ25+кластера дифференцировки лимфоцитов [р>0,05 при сравнении с I группой], что может свидетельствовать о развитии цитокинового дисбаланса у данной категории больных с преобладанием провоспалительных факторов. При этом концентрация СП25+ рецепторов обратно коррелировала с активностью антиокислительного фермента пероксидазы [г=-0,55, р=0,03].

По нашим данным, у пациентов II и III групп повышалась экспрессия молекул НЬЛ-БЯ [р=0,02 и I р=0,04 соответственно по сравнению с I группой], при-этом у больныхII ¡-группы она сопровождалась активацией поглотительной функции фагоцитов, о чем свидетельствует умеренная прямая корреляционная связь плотности НЬА-БК+ молекул и величины фагоцитарного индекса [г=0,63,.р=0,01]. В этой группе отмечена тесная обратная взаимозависимость плотности рецепторов НЬЛ-ЭЯ и абсолютной концентрации СБ8+клеток: [г=-0,83, р=0,006], величины иммунорегуляторного индекса [г=0,8, р=0,01], уровня гликемии [г=0,48, р=0,03] и обратная корреляционная связь с содержанием пероксидазы крови [г=-0,88, р<0,001]. Т. е., Iможно предполагать, что чем более выражен процесс активации иммунного ответа,. тем активнее воспаление в паренхиме ПЖ, тем более распространен фиброзный процесс, поражающий эндокринную ткань ПЖ.

У подавляющего числа всех групп пациентов содержание IgA находилось в пределах физиологической нормы. С развитием ХП на фоне ЯБ ДНК прослеживалась определенная тенденция к снижению уровня IgM [р>0,05], причем концентрация IgM умеренно прямо коррелировала с содержанием СБ4+лимфоцитов [г=0,4, р=0,02]. Более высокое содержание IgM в сыворотке периферической крови у больных ЯБ ДПК, ассоциированной с H. pylori, вероятно, объясняется присутствием антител, способных в ранние сроки выполнять антимикробную и антитоксическую функции, что препятствует затяжному течению язвенного процесса и развитию осложнений.

В отличие от больныхЯБ ДНК, у пациентов II и III групп чаще выявлялась гипериммуноглобулинемия IgG [р=0,03 и р=0,04 сооответственно при сравнении с I группой]. Учитывая имеющиеся литературные данные, длительная персистенция H. pylori способна индуцировать поликлональную — активацию, лимфоцитов и синтез высокоафинных и специфичных антител. Кроме того, гипериммуноглобулинемия IgG имела место и у пациентов III группы [р>0,05 по сравнению с I группой], что может служить свидетельством повышенной циркуляции аутоантител при ХП, опосредующих цитотоксическое 1 действие, на /клетки: поджелудочной железы [A.A. Ильченко, 1999]. Повышение количества крупнодисперсных глобулинов в наших исследованиях может трактоваться как отражение активности воспалительно-деструктивного процесса в ПЖ [Я.С.Циммерман, 1993; N. Lalakett, J.M.Escourrou, 1999] с развитием системного воспаления [И.С.Осипов, М. Д. Ханевич, 1995; М. С. Суровикова, В. Г. Цуман, 2000].

Однако роль иммуноглобулинов до настоящего времени однозначно не определена. В состав иммуноглобулинов могут входить не только аутоагрессивные, но Hi защитные антитела. Вместе с тем следует заметить, что метод радиальной иммунодиффузии не доказывает принадлежности выявляемых иммуноглобулинов к специфическим антителам, а уровни колебаний их величин не всегда соответствуют степени антигенной стимуляции.

Развитие воспалительно-дегенеративного процесса в ткани ПЖ сопровождалось повышением содержания ЦИК в периферическом кровотоке до 0,106±0,004 ед. опт. пл. [р=0,003 при сравнении с I группой]. У пациентов II группы отмечалась корреляционная связь между уровнем ЦИК и концентрацией аг-фракции глобулинов [г=0,7, р=0,002] и рецепторов НЬЛ-ОЯ [г=0,6, р=0,02], что может свидетельствовать о патогенетическом участии белков этой фракции и молекул активации в воспалительном процессе. ¦

Повышение относительного содержания а2-глобулиновой фракции белка у пациентов с сочетанной патологией находит подтверждение в литературе [В.Г.Овсянников, 1999], где указано, что а2-глобулины обладают функцией опсонизации, усиливают поглотительную активность нейтрофильных гранулоцитовь .ч и — способствуют альтерации воспалительного процесса. Повышенная концентрация ЦИК у пациентов II группы коррелировала с концентрацией [г=0,5, р=0,002], уровнем трипсина [г=0,79, р=0,01], бактерицидной активностью нейтрофильных гранулоцитов [г=0,9, р=0,002], т. е. факторов, участвующих в повреждении аутоклеток., .: .

У больных ХП выявлялась-умеренная корреляционная связь между уровнем ЦИК и длительностью заболевания [г=0,61, р<0,05], что соответствует литературнымданным [Циммерман Я. С., 1992; М. С. Яковенко,. 2005]. и. отражает. усугубление эндотоксикоза при длительном, л хроническом. воспалительном процессе. В этой группе содержание ЦИК в периферической крови прямо коррелировало с уровнем гликемии [г=0,27, р=0,04], что может свидетельствовать об участии ЦИК в повреждении клеток ПЖ, в том числе ее островкового аппарата с исходом в фиброзное перерождение паренхимы ПЖ.

Поскольку иммунные комплексы способны повреждать аутологичные клетки, опосредовать развитие и хронизацию воспалительного процесса, изменение содержания общей фракции ЦИК в сыворотке периферической крови может служить одним из критериев активности воспалительного процесса в ткани ПЖ у больных ЯБ ДПК [Н.П.Онищенко, 2001; М. СЛковенко, 2004].

Хроническая вялотекущая инфекция, индуцируемая Н.ру1оп, сопровождается окислительным1 стрессом, нарушениями функционального состояния иммунной системы организма, в частности, активацией иммунокомпетентных клеток, увеличением синтеза и содержания в кровотоке биологически активных медиаторов, цитокинов, стимулирующих неспецифическое. воспаление и специфический иммунный ответ, опосредуемыйклеточными и гуморальными факторами. Высокая частота мутаций, низкая иммуногенность позволяют Н.ру1оп «ускользать» от контроля иммунной системы, адаптироваться к ее изменениям, длительно персистировать в организме. Длительная персистенция Н.ру1оп, повторныеобострения язвенной болезни могут способствовать черезизменения функциональной активности иммунной системы развитию системного воспаления и аутоиммунного состояния.

Образующиеся при стимуляции антигенами Н.ру1оп антитела оказывают инактивирующее,. нейтрализующее действие. Однако продуцируемые специфическиеантитела и клеточные иммунные реакции из-за высокой вариабельности, частоты мутаций антигенов Н.ру1оп не обладают достаточным протективным эффектом, необходимым для полной элиминации хеликобактера, формирования стойкого, напряженного иммунитета, ичто ! обусловливает возможность рецидива, реинфекции.: .с,-. .

Выявленное в работе повышение содержания суммарных антихеликобактериальных антител является отражением интенсивности колонизации H. pylori, системной иммунной реакции организма на локальное повреждение в ДГЖ, поджелудочной железе, ассоциированное с H. pylori, а также показателем формирования системного антихеликобактериального гуморального иммунного ответа.

Для создания алгоритма прогнозирования ХП при ЯБ ДГЖ у исследуемых. пациентов оценивали комплекс полученных иммунологических показателей и их взаимосвязь с результатами других лабораторных исследований. Для выявления иммунологических предикторов развития ХП у больных ЯБ ДПК сопоставительному анализу были подвергнуты 108 признаков:'Выявлены 16 наиболее информативных из, них, среди с которых- .определены, статистическизначимые базовые переменные, от которых в наших исследованиях зависит вероятность развития ХП при ЯБ ДПК: показатели завершенности фагоцитарного акта [процент микробицидной активности], плотность HLA DR+ рецепторов, СЦИ в спонтанном NBT-тесте.

Методом прямого пошагового дискриминантного анализа получили дискриминантные функции, позволяющие математически рассчитать возможность развития ХП:

ДФ [ЯБ ДГЖ с низкой вероятностью-развития, ХП]: HLA DR х 0,6472 -СЦИ х 14,7745 + переваривающая^ активность фагоцитов [%] х 1,3748 -32,9249.

ДФ [ЯБ ДПК с высокой вероятностью развития ХП]: HLA DR х 2,0302 + СЦИ х 97,8492 + переваривающая активность фагоцитов [%] х 0,3709 -53,2402 Г.

Классификация объектах)! относится к группе, дискриминантная функция которой имеет наибольшую величину.

При установлении прогноза развития ХП у больных ЯБ ДПК следует.

•., cj) vWl i! v>t.ч-. считать патогенетически обоснованным наряду с проведением лечения, рекомендуемого стандартами диагностики и лечения органов пищеварения, утвержденными приказом МЗ РФ № 125 от 17.04.98 г., проводить коррекцию иммунологических нарушений путем назначения иммуномодуляторов с мониторингом иммунного статуса на этапах лечения. Для больных с неопределенным прогнозом, тем не менее, показан контроль иммунологических параметров.

Таким образом, ХП, сочетанный с ЯБ ДПК, сопровождается дисбалансом иммунной системы, характеризующимся активацией клеточного звена иммунитета, н дисиммуноглобулинемией, угнетением микробицидной активности НГ, депрессией кислородного метаболизма фагоцитов, угнетением антиоксидантной активности периферической крови. Выраженность дисбаланса иммунной системы сопряжена с активностью микробной контаминации слизистой оболочки желудка Н.ру1оп. Дисфункция иммунной ¡-'системы сопровождается изменениями структуры и функциональной активности ПЖ, что позволяет рассматривать ее как один из патогенетических механизмов формирования ХП у больных ЯБ ДПК. Выявленные в процессе исследования иммунодиагностические критерии позволяют своевременно диагностировать и оценить риск развития ХП у больных ЯБ ДПК и оптимизировать лечение данной категории больных.