Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Производные цитокининов

Диссертация: Производные цитокининов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Аденозин и его производные играют важную роль во многих биохимических процессах. Аденозин и 2'-дезоксиаденозин входят в состав РНК и ДНК. Из тРНК выделено более 20 минорных адениновых нуклеозидов, таких как Мметиладенозин, N6-метиладенозин, 2'-Ометиладенозин, 2'-0-(3-В-рибофуранозиладенозин, N6-изопентениладенозин и другие. АТР и ADP играют исключительно важную роль в энергетическом обмене… Читать ещё >

Производные цитокининов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список использованных сокращений
  • Глава 1. Цитокинины и их свойства (Литературный обзор)
    • 1. 1. История открытия цитокининов
    • 1. 2. Структура природных цитокининов
    • 1. 3. Распространенность цитокининов
    • 1. 5. Биосинтез цитокининов
    • 1. 6. Метаболизм цитокининов
    • 1. 7. Сигнальная трансдукция
    • 1. 8. Взаимосвязь между структурой и их биологической активностью
      • 1. 8. 1. Эффект заместитетлей в ТУ6 -положение аденина
      • 1. 8. 2. Влияние заместителей в различном положении пуринового кольца
    • 2. Противоопухолевая активность
    • 3. Цитокинины как косметические средства
    • 4. Методы синтеза производных аденозина
  • Глава 2. Обсуждение результатов
    • 2. 1. Препаративный метод получения А^-ацетил-2', 3', 5'-три-0-ацетиладенозина
    • 2. 2. Алкилирование Л^-ацетил-^'З'^'-три-О-ацетиладенозина
    • 2. 3. Получение Л^-замещенных аденинов
    • 2. 4. Алкилирование инозина
    • 2. 5. Реакции пропаргильных производных пуриновы нуклеозидов
    • 2. 6. Биологическая активность пуриновых оснований и их нуклеозидов
  • Глава 3. Экспериментальная часть
  • Список литературы

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ В работе использованы символы и сокращения структурных компонентов нуклеиновых кислот и их производных в соответствии с рекомендациями Комиссии по номенклатуре Международного Союза чистой и прикладной химии (IUPAC) и Международного Союза биохимиков (IUB), а также следующие обозначения: AMP — аденозин 5'-монофосфат ADP — аденозин 5'-дифосфат АТР — аденозин 5'-трифосфат DBU — 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен DEAD — диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты DMF — Ы, Ы-диметилформамид DMSO — диметилсульфоксид

IC50 — концентрация ингибитора, вызывающая гибель 50% клеток HeLa — - клетки раковой опухоли шейки матки человека БАП — 6-бензиламинопурин

ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография

THF — тетрагидрофуран

ТСХ — тонкослойная хроматография

МТТ-тест используется для оценки цитотоксичности потенциально противоопухолевых соединений в эксперименте и основан на способности дегидрогеназ живых клеток восстанавливать неокрашенные формы 3−4,5-диметилтиазол-2-ил-2,5-дифенилтераразола (МТТ-реагента) до голубого кристаллического фармазана

Нумерация схем, таблиц и рисунков в экспериментальной части соответствует нумерации в обсуждении результатов. В литературном обзоре используется отдельная нумерация.

Аденозин и его производные играют важную роль во многих биохимических процессах. Аденозин и 2'-дезоксиаденозин входят в состав РНК и ДНК. Из тРНК выделено более 20 минорных адениновых нуклеозидов, таких как Мметиладенозин, N6-метиладенозин, 2'-Ометиладенозин, 2'-0-(3-В-рибофуранозиладенозин, N6-изопентениладенозин и другие. АТР и ADP играют исключительно важную роль в энергетическом обмене во всех живых организмах. ¿-" -Аденозилметионин принимает участие в реакциях переноса метальных групп, а кофермент, А — в реакциях переноса ацильных групп. Никотинамидадениндинуклеотид (НАД) — кофермент, присутствующий во всех живых клетках, входит в состав ферментов, катализирующих окислительно-восстановительные реакции. Важными метаболитами НАД являются поли (АОР-рибоза) и цикло (АОР-рибоза). 2'-5'-Олигоаденилаты являются медиаторами антивирусного действия интерферона.

Еще одной биологически важной группой адениновых производных являются цитокинины. Классифицируют два типа цитокининов: ароматические — 6-бензиламинопурин, тополины, кинетин, и алифатические — N6 -изопентениладенин, циси транс-зеатины [1]. Цитокинины обладают многообразным физиологическим действием на растения [2]. Биосинтез цитокининов включает введение изопренильного остатка в 6-ое положение AMP, ADP и АТР с помощью аденозинфосфат-изопентенилтрансферазы, последующее дефосфорилирование осуществляется фосфатазой, и гидролиз N-гликозидной связи — пуриннуклеозидфосфорилазой[3]. Поэтому соответствующие N6-замещенные рибонуклеозиды также проявляют цитокининовую активность[1,4,5].

Первые работы по синтезу и цитотоксичной активности N6 -замещенных аденозинов появились 50 лет назад [6]. В 70-е годы проводились клинические испытания N6-изопентениладенозина и А^-бензиладенозина на пациентах с различными формами рака. Положительные результаты были получены при лечении некоторых форм лейкемии, лимфолейкоза, саркомы и карциномы [7]. Вышесказанное свидетельствует об актуальности и важности получения цитокининовых нуклеозидов и изучения их биологической активности.

В последние годы возобновился интерес к этой группе соединений [8, 9]. Было обнаружено, что N6 -изопентениладенозин обладает выраженной цитотоксичностью к клеткам рака мочевого пузыря [10]. Были предприняты попытки оптимизации структуры соединения, однако модификация в углеводной части и гетероциклическом N6 -алкильном заместителе не привела к созданию более активных соединений.

Известно несколько методов получения А/6 -замещенных аденозинов. Первый и самый распространенный заключается в реакции 6-хлорпуринрибозида с аминами [9]. К недостаткам этого способа можно отнести использование избытков аминов, которые в большинстве случаев малодоступны, а также сложность выделения и очистки незащищенных нуклеозидов. Второй путь — алкилирование аденозина галоидными алкилами в N1 -положение с последующей перегруппировкой Димрота в щелочной среде [11]. Однако только метилирование протекает количественно. При использовании же высших галоидных алкилов требуется повышенная температура, что сопровождается расщеплением гликозидной связи.

Было показано, что ТУ6 -ацетил-2', 3', 5'-три-0-(трет-бутилдиметисилил)аденозин акликилируется по 6-му положению в условиях межфазного катализа [12]. А/6 -Ацетильная группа увеличивает 1Ч-Н кислотность и обеспечивает региоселективное алкилирование. Было целесообразно использовать в качестве исходного соединения в реакции алкилированияацетил-2', 3', 5'-три-(9-ацетиладенозин. Применение защитных и активирующих групп одного типа существенно упрощает синтез исходных соединений, деблокирование промежуточных и выделение конечных продуктов.

Целью работы являлся синтез и изучение биологических свойств известных и новых А^-замещенных аденозинов. В ходе работы решались следующие задачи:

— разработка удобного региоселективного метода алкилирования.

А/6 ацетиладенозина;

— препаративный синтез А^-ацетил-2', 3', 5'-три-0-ацетиладенозина;

— синтез А^-замещенных аденинов;

— синтез пропаргилзамещенных пуриновых нуклеозидов и изучение их реакций, катализируемых одновалентной медью;

— изучение цитокининовой и цитотоксической активности полученных соединений.

выводы.

1. Разработан препаративный метод синтеза N6 -ацетил-2', 3', 5'-три-0-ацетиладенозина. Показано, что это соединение региоселективно алкилируется по А^-положению. Предложенный новый подход позволяет синтезировать широкий ряд А^-производных аденозина, исходя из галоидных алкилов и спиртов. Предложен простой способ синтеза А^-замещенных аденинов кислотным гидролизом соответствующих защищенных нуклеозидов.

2. Показана возможность использования пропаргильных производных пуриновых нуклеозидов для их дальнейшей модификации [3+2]- циклоприсоединением с азидами и реакциями с аллилбромидами, катализируемыми одновалентной медью.

3. С использованием разработанных методов синтезировано 34 новых соединения, структура которых подтверждена данными масс-спектрометрии, УФи ЯМР-спектроскопии.

4. Исследована цитокининовая активность синтезированных соединений в тест-системах проростков арабидопсиса и амаранта. Показано, что цитокининовая активность ряда N6-производных аденозина близка к активности 6-бензиламинопурина.

5. Исследовано цитотоксическое действие полученных нуклеозидов на культуры опухолевых клеток in vitro. Наиболее перспективными оказались А^-(гекс-5-ен-2-инил)аденозин и УЧ6 -метилгепт-5-ен-2-инил)аденозин, активность которых превышает активность А^-изопрениладенозина и сравнима с известным препаратом гемцитабином.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Sakakibara Н. Cytokinins: activity, biosynthesis, and translocation. // Annu Rev Plant Biol. 2006, 57, P. 431−449
  2. Haberer G., Kieber J. Cytokinins. New Insights into a Classic Phytohormone // Plant Physiology 2002,128, P. 354−362.
  3. Kakimoto T. Biosynthesis of cytokinins. IIJ Plant Res. 2003,116, P. 233−239.
  4. Г. А. Как цитокинины действуют на клетку. // Физиология растений 2009, том 56, 2, Р. 295−319.
  5. Matsubara S. Structure-Activity Relationships of Cytokinins. // Pytochemistry 1980, 19 (11), P. 2239−2253.
  6. Kieber J., Schaller E. The Perception of Cytokinin: A Story 50 Years in the Making. // Plant Physiology. 2010,154, P. 487−492.
  7. Mittelman A., Evans J., Chheda G. Cytokinins as chemotherapeutic agents. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1976, 255, P. 225−234.
  8. R., Casati S., Baldoli E., Maier J. 6-Alkyladenosines: Synthesis and evaluation of in vitro anticancer activity. // Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010,18, P. 8396−8402.
  9. Ottria R, Casati S., Manzocchi A., Baldoli E., Mariotti M., Maier J. Synthesis and evaluation of in vitro anticancer activity of some novel isopentenyladenosine derivative. // Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010,18, P. 4249−4254.
  10. Aritomo K., Wada Т., Sekine M. J. Alkylation of 6-iV-acylated adenosine derivatives by the use of phase transfer catalysis. // Chem. Soc. Perkin Trans. 1995,1, P. 1837−1844.
  11. Miller C., Skoog F., Saltza M., Strong M. Kinetin, a cell division factor from deoxyribonucleic acid. II J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, P. 1329−1334.
  12. Letham D. Zeatin, a factor inducing cell division from Zea mays. II Life Sci 1963, 8, P. 569 573.
  13. Elmerich C., Newton W. Microbial production of plant hormones. // Associative and Endophytic Nitrogen-fixing Bacteriaand Cyanobacterial Associations, 2007, P. 113−143.
  14. Entsch B., Letham D., Parker C., Summons R., Gollnow B. Metabolites of cytokinins. // Plant Growth Substances 1980, P. 109−118.
  15. Koenig R., Morris R., Polacco J. tRNA Is the Source of Low-Level iram-Zeatin Production in Methylobacterium spp. // JBacteriol. 2002,184, P. 1832−1842.
  16. Sugawara H., Ueda N., Kojima M., Makita N., Yamaya T., Sakakibara H. Structural insight into the reaction mechanism and evolution of cytokinin biosynthesis. // Proc Natl Acad Sci USA 2008,105, P.2734−2739.
  17. Barciszewski J., Massino F., Clark B. Kinetin a multiactive molecule. // International Journal of Biological Macromolecules 2007, 40, P. 182−192.
  18. Barciszewski J., Siboska G., Pedersen B., Clark B., Rattan S. A mechanism for the in vivo formation of A^-furfuryladenine, kinetin, as a secondary oxidative damage product of DNA. // FEBS Letters 1997, 414, P. 457−460
  19. Letham D. Cytokinins as phytohormones-sites of biosynthesis, translocation, and function of translocated cytokinin. // Cytokinins: chemistry, activity and function CRC Press, Boca Raton, Florida, 1994, P.57−80.
  20. Chen C., Kristopeit S. Metabolism of cytokinin: Dephosphorylation of cytokinin ribonucleotide by 5'-nucleotidases from wheat germ cytosol. // Plant Physiol. 1981, 67, P. 494 498.
  21. Galuszka P., Frebort I., Sebela M., Sauer P., Jacobsen S., Pec P. Cytokinin oxidase or Dehydrogenase, Mechanism of cytokinin degradation in cereals.// Eur J Biochem 2001, 268, P. 450−461.
  22. Chen C-M., Petschow B. Metabolism of cytokinin: Ribosylation of cytokinin bases by adenosine phosphorylase from wheat germ. // Plant Physiol 1978, 62, P. 871−874.
  23. Schwartzenberg K., Kruse S., Reski R., Moffatt B., Laloue M. Cloning and characterization of an adenosine kinase from Physcomitrella involved in cytokinin metabolism. // Plant J 1998, 13, P. 249−257.
  24. Entsch B., Parker C., Letham D., Summons R. Preparation and characterization, using highperformance liquid chromatography of an enzyme forming glucosides of cytokinins. // Biochim BiophysActa 1979, 570, P.124−139.
  25. Entsch B., Letham D. Enzymic glycosylation of the cytokinin, 6-benzylaminopurine. // Plant Sci. Lett. 1979,14, P. 205−212.
  26. B., Hall R., Whitty C. 3-Methyl-2-butenal: an enzymatic degradation product of the cytokinin A/6-(2-isopentenyl)adenine. // Can. J. Biochem. 1975, 53, P. 37−41.
  27. Muller B., Sheen J. Advances in Cytokinin Signaling. // Science 2007, 318, P. 68−69.
  28. Miiller В., Sheen J. Arabidopsis Cytokinin Signaling Pathway. // Science Signaling 2007, 407, cm5.
  29. Ferreira F. J., Kieber J. J. Cytokinin signaling. // Current opinion in plant biology 2005, 5, P. 518−525.
  30. Heyl A., Schmtilling T. Cytokinin signal perception and transduction. // Curr. Opin. Plant Biol. 2003, 6, P. 480−488.
  31. West A.H., Stock A.M. Histidine kinases and response regulator proteins in two-component signaling systems. // Trends Biochem. Sci. 2001, 26, P. 369−376.
  32. Hutchison C., Kieber J. Cytokinin signaling in Arabidopsis. // Plant Cell 2002,14, P.47−59.
  33. Rijavec Т., Dermastia M. Cytokinins and their Function in Developing Seeds. // Acta Chim. Slov. 2010, 57, P. 617−629.
  34. Riefler M., Novak O., Strnad M., Schmulling T. Arabidopsis cytokinin receptor mutants reveal functions in shoot growth, leaf senescence, seed size, germination, root development and cytokinin metabolism. // The Plant Cell, 2006,18, P. 40−54.
  35. Heyl A., Schmulling T. Cytokinin signal perception and transduction. // Current Opinion in Plant Biology 2003, 6, P.480−488.
  36. C.H., Кривошеев Д. М., Стеклов М. Ю., Осолодкин Д. И., Романов Г. А. Свойства рецепторов и особенности сигналинга цитокининов. // Acta Naturae 2012,14, P.34−47.
  37. Murashige Т., Skoog F. A revised medium for rapid growth and bioassays with tobacco tissue cultures. // Physiol. Plant. 1962,15, P. 473−497.
  38. Bottomley W., Kefford N., Zwar J., Goldacre P. Kinin activity from plant extracts. Biological assay and sources of activity. // Aust. J. Biol. Sci. 1963,16, P. 395 406.
  39. Linsmaier E. M., Skoog F. Organic growth factor requirements of tobacco tissue cultures. // Physiol. Plant. 1965,18, P. 100−127.
  40. Miller С. O. Kinetin and kinetin-like compounds. // Modern Methods of Plant Analysis 1963, 6, P. 194−202.
  41. Letham D. S. Regulators of cell division in plant tissues. A comparison of the activities of zeatin and other cytokinins in five bioassays. // Planta 1967, 74, P. 228−236.
  42. Strong F. M. Kinetin and kinins. // Topics in Microbial Chemistry 1958, P. 98−157.
  43. Skoog F., Hamzi H. Q., Szweykowska A. M., Leonard N. J., Carraway K. L., Fujii Т., Helgeson J. P., Loeppky R.N. Cytokinins: structure/activity relationships. // Phytochemistry 1967,6, P. 1169−1174.
  44. Skoog F., Armstrong D. J. Cytokinins. // Annu. Rev. Plant Physiol. 1970, 21, P. 359−384.
  45. Skinner C.G., Claybrook J.R., Talbert F., Shive W. Effect of 6-(substituted)thio- and amino-purines on germination of lettuce seed. // Plant Physiol. 1957, 32, P.117−120.
  46. Shaw G., Smallwood B.M., Steward F.C. The structure and physiological activity of some A^-substituted adenines. // Phytochemistry 1971,10, P. 2329−2336.
  47. Lethara D.S. Chemistry and physiology of kinetin-like compounds. // Amu. Rev. Plant Physiol. 1967,18, P. 349−354.
  48. Matsubara S., Koshimizu K., Nakahira R. Cytokinin activities of dihydrozeatin in several bioassays. II Sei. Rep. Kyoto Prefect. Univ. Agric. 1968,19, P. 19−24.
  49. Hecht S.M., Leonard N.J., Schmitz R.Y., Skoog F. Cytokinins: influence of side-chain planarity of /^-substituted adenines and adenosines on their activity in promoting cell growth. // Phytochemistry 1970, 9, P. 1907−1913.
  50. Schmitz R.Y., Skoog F., Playtis A.J., Leonard N.J. Cytokinins: synthesis and biological activity of geometric and position isomers of zeatin. // Plant Physiol. 1972, 50, P.702−705.
  51. Leonard N.J., Hech S.M., Skoog F., Schmitz R.Y. Cytokinins: synthesis, mass spectra and biological activity of compounds related to zeatin. // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 1969, 63, P. 175−182.
  52. Letham D.S. Cytokinin activities of compounds related to zeatin. // Photochemistry 1972, 11, P. 1023−1025.
  53. Schmitz R.Y., Skoog F., Hecht S.M., Leonard N.J. Cytokinins: synthesis and biological activity of zeatin esters and related compounds. // Phytochemistry 1971,10, P. 275−280.
  54. Staden J., Drewes S.E. Properties and activity of 7V-(purin-6-yl)glycine in the soya bean callus bioassay. II Ann. Bot. 1983, 51, P. 149−151.
  55. Vreman H.J., Schmitz R.Y., Skoog F., Playtis A.J., Frihart C.R., Leonard N.J. Synthesis of 2-methylthio-cis- and /ramribosylzeatin and their isolation from Pisum tRNA. // Phytochemistry 1974,13, P. 31−37.
  56. McDonald J.J., Leonard N.J., Schmitz R.Y., Skoog F. Cytokinins: synthesis and biological activity of ureidopurines. // Phytochemistry 1971,10, P. 1429−1439.
  57. Matsubara S., Shiojiri S., Fujii T., Ogawa N., Imamura K., Yamagishi K., Koshimizu K. Synthesis and ctyokinin activity of ®-(+) — and (S)-(-)-dihydrozeatins and their ribosides. // Phytochemistry 1977, 16, P. 933−937.
  58. Koshimizu K., Kobayashi A., Fujita T., Mitsui T. Structure-activity relationships in optically active cytokinins. // Phytochemistry 1968, 7, P. 1989−1994.
  59. Matsubara S., Koshimizu K., Fujii T. Growth-promoting activity of optically active cytokinins in tobacco tissue culture. // Plant Growth Substances 1973, P. 462−468.
  60. Dyson W.H., Chen C.M., Alam S.N., Hall R.H., Hong C.I., Chheda G.B. Cytokinin activity of ureidopurine derivatives related to a modified nucleoside found in transfer RNA. // Science 1970,170, P. 328−330.
  61. Dyson W.H., Hall R.H., Hong C.I., Dutta S.P., Chheda G.B. Cytokinin activity of a group of ureidopurine derivatives related to the tRNA component, ?V-(purin-6-ylcarbamoyl)threonine. // Can. J.Biochem. 1972, 50, P. 237−243.
  62. Armstrong D.J., Burrows W.J., Skoog F., Roy K.L., Soil D. Cytokinins: distribution in transfer RNA species of Escherichia coli. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1969, 63, P. 834−841.
  63. McDonald J.J., Leonard N.J., Schmitz R.Y., Skoog F. Cytokinins: synthesis and biological activity of ureidopurines. // Phytochemistry 1971,10, P. 1429−1439.
  64. Hong C.I., Chheda G.B., Dutta S.P., O’Grady-Curtis A., Tritsch G.L. Synthesis and biological activity of analogs of naturally occurring 6-ureidopurines and their nucleosides. // J. Med. Chem. 1973,16, P.139−147.
  65. Henderson T.R., Frihart C.R., Leonard N.J., Schmitz R.Y., Skoog F. Cytokinins with different connecting links between purine and isopentenyl or benzyl groups. // Phytochemistry 1975,14, P. 1687−1690.
  66. Hashizume T., Sakai S., Sugiyama T., Matsubara S. Cytokinin activity of (/-substituted guanine and hypoxanthine derivatives. // Phytochemistry 1976, 15, P. 1813−1815.
  67. Hamzi H.Q., Skoog F. Kinetin-like growth-promoting activity of 1-substituted adenines 1-benzyl-6-aminopurine and l-(y, y-dimethylallyl)-6-aminopurine. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1964, 51, P. 76−83.
  68. Burrows W.J., Armstrong D.J., Skoog F., Hecht S.M., Boyle J.T.A., Leonard N.J., Occolowitz J. The isolation and identification of two cytokinins from Escherichia coli transfer ribonucleic acids. // Biochemistry 1969, 8, P. 3071−3076.
  69. Hecht S.M., Leonard N.J., Schmitz R.Y., Skoog F. Cytokinins: synthesis and growth-promoting activity of 2-substituted compounds in the A^-isopentenyladenine and zeatin series. // Phytochemistry 1970, 9, P. 1173−1180.
  70. Dammann L.G., Leonard N.J., Schmitz R.Y., Skoog F. Cytokinins: synthesis of 2-, 8-, and 2,8-substituted 6-(3-methyl-2-butenylamino)purines and their relative activities in promoting cell growth. //Phytochemistry 1974,13, P.329−336.
  71. Theiler J.B., Leonard N.J., Schmitz R.Y., Skoog F. Photoaffinity-labeled cytokinins: synthesis and biological activity. // Plant Physiol. 1976, 58, P. 803−805.
  72. Schmitz R.Y., Skoog F., Hecht S.M., Bock R.M., Leonard N.J. Comparison of cytokinin activities of naturally occurring ribonucleosides and corresponding bases. // Phytochemistry 1972,11, P. 1603−1610.
  73. Garin J., Vinqon M., Gagnon J., Vignaisl P. Photolabeling of Mitochondrial FI -H + ATP by 2-Azido3H.ADP and 8-Azido[3H]ADP Entrapped as Fluorometal Complexes into the Catalytic Sites of the Enzyme. // Biochemistry 1994, 33, P. 3772−3777.
  74. Leonard N.J., Deyrup J.P. The chemistry of triacanthine. // J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, P. 2148−2160.
  75. Leonard N.J., Henderson T.R. Purine ring rearrangements leading to the development of cytokinin activity. Mechanism of the rearrangement of 3-benzyladenine to A^-benzyladenine. // J. Am. Chem.Soc. 1975, 97, P. 4990−4999.
  76. Abe H., Uchiyama M. Relative cytokinin activity of 3-methyl substituted adenylate cytokinins. // Agric. Biol. Chem. 1978, 42, P.487−493.
  77. Shaw G., Smallwood B.M., Steward F.C. Synthesis and cytokinin activity of the 3-, 7- and 9-methyl derivatives of zeatin. // Experientia 1968, 24, P. 1089−1090.
  78. McLennan B.D., Peter A. Evidence for the oxidation of iV6-(A2-isopentenyl)adenine and N6-(3-hydroxy-3-methylbutyl)adenine by xanthine oxidase. // Can. J. Biochem. 1973, 51, P. 11 231 126.
  79. Chen C.M., Smith O.C., McChesney J.D. Biosynthesis and cytokinin activity of 8-hydroxy and 2,8-dihydroxy derivatives of zeatin and A^-(A2-sopentenyl)adenine. // Biochemistry 1975, 14, P. 3088−3093.
  80. Gasque C.E. Comparison of cytokinin activities of 9-substituted A^-benzyladenines in the Cucumis and Amaranthus bioassays. // Phytochemistry 1982, 21, P.1501−1507.
  81. Fox J.E., McChesney J.D. Cytokinin-7-glucosides: some properties of synthetic analogs of a naturally occurring cytokinin metabolite. // Plant Growth Substances 1973, P.468−472.
  82. H., Letham D.S. 6-Substituted amino.purines: synthesis by a new method and cytokinin activity. // Phytochemistry 1969, 8, P. 1199−1203.
  83. Fox J.E., Sood C.K., McChesney J.D. Effect of substituents at the 9-position on cytokinin activity. // Phytochemistry 1973,12, P. 1531−1533.
  84. Hashizume T., Iizuka M., Matsubara S., Yoshida K., Kobayashi T. Synthesis and biological activity of some new 6-benzyIamino- 9-alkylpurines. // Plant Growth Substances 1973, P. 462 466.
  85. Dutta S.P., Mittelman A., Chen C.M., Chheda G.B. Synthesis and biological activities of some analogs of iV6-(A2-isopentenyl) adenosine. // J. Carbohyd. Nucleosides Nucleotides 1978, 5, P.47−51.
  86. Kende H., Tavares J.E. On the significance of cytokinin incorporation into RNA. // Plant Physiol. 1968, 43, P. 1244−1248.
  87. Elliott D.C., Murray A.W., Saccone G.T., Atkinson M.R. Use of structural analogues in the study of cytokinin action. // Plant Growth Substances 1970, P. 459−464.
  88. Schmitz R.Y., Skoog F., Playtis A.J., Leonard N.J. Cytokinins: synthesis and biological activity of geometric and position isomers of zeatin. // Plant Physiol. 1972, 50, P.702−705.
  89. Whitaker B.D., Kende H. Bud formation in Funaria hygrometrica: a comparison of the activities of three cytokinins with their ribosides. // Planta 1974,121, P.93−101.
  90. Spiess L.D. Comparative activity of isomers of zeatin and ribosylzeatinon Funaria hygrometrica. //Plant Physiol. 1975, 55, P.583−585.
  91. Hecht S.M., Frye R.B., Werner D., Hawrelak S.D., Skoog F., Schmitz R.Y. On the 'activation' of cytokinins. II J. Biol. Chem. 1975, 250, P.7343−7351.
  92. Ishii Y., Hori Y., Sakai S., Honma Y. Control of differentiation and apoptosis of human myeloid leukemia cells by cytokinins and cytokinin nucleosides, plant redifferentiation-inducing hormones. // Cell Growth Differ 2002,13, P. 19−26.
  93. Mlejnek P., Kuglik P. Induction of apoptosis in HL-60 cells by A^-benzyladenosine. // J. Cell Biochem. 2000, 77, P. 6−17.
  94. Cheong J., Goh D., Yong J.W., Tan S.N., Ong E.S. Inhibitory effect of kinetin riboside in human hepatoma, HepG2. // Mol. Biosyst. 2009, 5, P. 91−98.
  95. Griffaut B., Bos R., Maurizis J.C., Madelmont J.C., Ledoigt G. Cytotoxic effects of kinetin riboside on mouse, human and plant tumour cells. II J. Biol. Macromol. 2004, 34, P. 271−275.
  96. Mlejnek P., Prochazka S. Activation of caspase-like proteases and induction of apoptosis by isopentenyladenosine in tobacco BY-2 cells. // Planta 2002, 215, P. 158−166.
  97. Mlejnek P., Dolezel P., Prochazka S. Intracellular phosphorylation of benzyladenosine is related to apoptosis induction in tobacco BY-2 cells. // Plant Cell Environ. 2003, 26, P. 17 231 735.
  98. Mlejnek P., Dolezel P. Apoptosis induced by //-substituted derivatives of adenosine is related to intracellular accumulation of corresponding mononucleotides in HL-60 cells. // Toxicology In Vitro. 2005,19, P. 985−990.
  99. Carimi F., Zottini M., Formentin E., Terzi M., Lo S.F. Cytokinins: new apoptotic inducers in plants. II Planta 2003, 216, P. 413−421.
  100. Mlejnek P., Dolezel P., Prochazka S. Intracellular conversion of cytokinin bases into corresponding mononucleotides is related to cell death induction in tobacco BY-2 cells. // Plant Sci. 2005,168, P. 389−395.
  101. Fleysher M.H., Hakala M.T., Bloch A., Hall R.H. Synthesis and biological activity of some N-alkyladenosines. II J. Med.Chem. 1968,11, P. 717−720.
  102. Grindey G.B., Divekar A.Y., Hakala M.T. Antitumor activity of i^-phenyladenosine, an inhibitor of adenosine utilization, in combination with related purine analogs. // Cancer Res. 1973, 33, P. 2459−2463.
  103. Kikugawa K., Iizuka K., Ichino M. Plateletaggregation inhibitors. A'6-Substituted adenosines. /IJ.Med.Chem., 1973,16, P. 358.
  104. A., Biesele J.J., Moore A.E., Brown G.B. 6-Furfurylamino-9-(3-D-ribofuranosylpurine: synthesis and differential toxicity to mammalian cells in vitro. // J. Am. Chem. Soc 1956, 78, P. 5695−5699.
  105. Fleysher M.H., Bloch A., Hakala M.T., Nichol C.A. Synthesis and biological activity of some new A^-substituted purinenucleosides. // J. Med. Chem. 1969,12, P. 1056−1061.
  106. Vesely J., Havlicek L., Strnad M., Blow J.J., Donella-Deana A., Pinna L., Letham D.S., Kato J., Detivaud L., Leclerc S. Inhibition of cyclin-dependent kinases by purine analogues. // Eur. J. Biochem., 1994, 224, P. 771−786.
  107. Voller J. Anticancer activity of cytokinins: structure-activity relationship studies. // Faculty of science, 2010, P. 1−67.
  108. Rattan S.I., Clark B.F. Kinetin delays theonset of ageing characteristics in human fibroblasts. II Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994, 201, P.665−672.
  109. Vicanova J., Bouez C., Lacroix S., Lindmark L., Damour O., Epidermal and dermal characteristics in skin equivalent after systemic and topical application of skin care ingredients. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006,1067, P. 337−342.
  110. L., Zatloukal M., Spichal L., Frolich L., Dolezal K., Strnad M., Massino F.J. 6,9-disubstituted purine derivatives and their use for treating skin. Patent application (W0/2008/8 770).
  111. McCullough J.L., Garcia R.L., Reece B., A clinical study of topical Pyratine 6 for improving the appearance of photodamaged skin. // J. Drugs Dermatol. 2008, 7, P. 131−135.
  112. Ortiz A., Elkeeb L., Truitt A., Hindiyeh R., Aquino L., Tran M., Weinstein G. Topical PRK 124 (0.125%) lotion for improving the signs and symptoms of rosacea. // J. Drugs Dermatol. 2009, 8, P. 459−462.
  113. Berge U., Kristensen P., Rattan S.I. Kinetin-induced differentiation of normal human keratinocytes undergoing aging in vitro. II Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006,1067, P. 332−336.
  114. Kim S., Lee J., Jung E., Lee J., Huh S., Hwang H., Kim Y., Park D. 6-Benzylaminopurine stimulates melanogenesis via cAMP-independent activation of protein kinase A. // Arch. Dermatol Res. 2009, 301, P. 253−258.
  115. Jones J.M., Robins R.K. Potential Purine Antagonists. XXX. Purine Betaines and Related Derivatives Prepared by Direct Methylation of the Simple Purines. // Journal of the American Chemical Society 1962, 8, P.1914−1919.
  116. Leonard N. J., Fujii T. The synthesis of 7-substituted adenines through the use of a blocking group at the 3-position. Site of alkylation of 7-substituted adenines. // Journal of the American Chemical Society 1963, 85 (22), P. 3719−3719.
  117. Mikhailov S. N., Blaton N., Rozenski J., Balzarini J., De Clercq E., Herdewijn P. Use of Cyclohexene Epoxides in the Preparation of Carbocyclic Nucleosides. // Nucleosides and Nucleotides 1996,15, P. 867−878.
  118. Efimtseva E.V., Mikhailov S.N., Fomicheva M.V., Meshkov S.V., Rodionov M.S., Khomutov A.R., De Clercq E. Acyclic nucleotide analogues based on phosphonic acids. // Bioorganicheskaia khimiia 1998, 24, P. 16.
  119. Jones J.W., Robins R.K. Purine nucleosides. Methylation studies of certain naturally occurring purine nucleosides. II Journal of the American Chemical Society 1963, 85, P. 193−201.
  120. Dimroth Rearrangement Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, by Zerong Wang Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, by Zerong Wang P/905 909 V 194.
  121. James B. Wolfenden M. and R. 1-Methyladenosine. Dimroth Rearrangement and Reversible Reduction. // Biochemistry 1968, 7, P. 3453−3458.
  122. Wan Z., Binnun E., Wilson D., Jinbo L. A Highly Facile and Efficient One-Step Synthesis of Л^-Adenosine and A^-2'-Deoxyadenosine Derivatives. // Org. Lett 2005, 7, P. 5877−80.
  123. Lescrinier E., Pannecouque C., Rozenski J., Aerschot A Van, Kerremans L., Herdewijn P. Synthesis of /^-alkylated adenosine derivatives. // Nucleosides and Nucleotides 1996, 15, P. 1863−1869.
  124. Fletcher S. Regioselective alkylation of the exocyclic nitrogen of adenin and adenosine by the Mitsunobu reaction. // Tetrahedron Lett. 2010, 51, P.2948−2950.
  125. Adamska E., Barciszewski J., Markiewicz W.T. Convenient and efficient syntheses of 7V6-and M-substituted adenines and cytosines and their 2'-deoxyribosides. // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids 2012,31, P. 861−871.
  126. Car Z., Petrovic V.- Tomic S.J. Synthesis and Enzymic Hydrolysis of Acylated Adenosine Derivatives. // Carbohyd. Chem. 2006, 25, P. 713−723.
  127. Nowak I., Conda-Sheridan M.- Robins M.J. Nucleic Acid Related Compounds. 127. Selective N-Deacylation of N, 0-Peracylated Nucleosides in Superheated Methanol. // J. Org. Chem. 2005, 70, P. 7455−7458.
  128. Robins M., Uznanski B. Nucleic acid related compounds. Conversion of adenosine and guanosine to 2,6-dicloro, 2-amino-6-cloro, and derived purine nucleosides. // Can. J. Chem 1981, 59, P.2601−2607.
  129. Swamy K., Kumar B., Balaraman N., Kumar P. A review on Mitsunobu reaction. // Chem. Rev. 2009, 109, P. 2551−2651.
  130. Seebach D.- Beck A.K.- Studer A. In: Modern Synthetic Methods', Ernst B., Leumann C., Eds.- Verlag Helvetica Chim. Acta: Basel, 1995, 27.
  131. Mikhailov S.N., Blaton N., Rozenski J.- Balzarini J.- De Clercq E., Herdewijn P. Use of cyclohexene epoxides in the preparation of carbocyclic nucleosides. // Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 1996, 15, P.867−878.
  132. Efimtseva E.V., Mikhailov S.N., Fomicheva M.V., Meshkov S.V., Rodionov M.S., Khomutov A.R., De Clercq E. Acyclic nucleotide analogues based on phosphonic acids. // Bioorganicheskaia khimiia 1998, 24, P. 16.
  133. Casati S., Manzocchi A., Ottria R.- Ciuffreda P. 1H, 13C and 15N NMR assignments for A^-isopentenyladenosine/inosine analogues. // Magnetic Resonance in Chemistry, 2010, 48, P. 745−748.
  134. Vicha, J., Malon, M., Vesela P., Humpa O., Strnad M., Marek R. 1H-, 13C-, and 15N-NMR chemical shifts for selected glucosides and ribosides of aromatic cytokinins. // Magnetic Resonance in Chemistry 2010, 48, P. 318−322.
  135. Matsubara S. Structure-activity relationships of cytokinins. // Critical reviews in Plant sciences 1990, 9, P. 17−57.
  136. Jones J., Robins R., Methylation studies of certain naturally occurring purine nucleosides.// JACS 1963, 85, P. 193−201.
  137. De Napoli L., Di Fabio G., Messere A., Montesarchio D., Piccialli G., Varra M. Synthetic studies on the glycosylation of the base residues of inosine and uridine. // J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1999,1, P.3489−3493.
  138. A.Van Aershot, Herdewijn P., Janssen G., Vanderhaeghe H. Protection of the lactam function of 2'-deoxyinosine with a 2-(4-nitro-phenil)-ethyl moiety. // Nucleosides and nucleotides 1988, 7(4), P.519−536.
  139. Dafeng Li, Yin K., Li J., Jia X. Cul/iodine-mediated homocoupling reaction of terminal alkynes to 1,3-diynes. // Tetrahedron Letters 2008, 49, P.5918−5919.
  140. Balaraman K., Kesavan V. Efficient copper (II) acetate catalyzed homo- and heterocoupling of terminal alkynes at ambient conditions. // Synthesis 2010, 20, P.3461−3466.
  141. Jeffery T. Copper (I) and phase transfer catalysed allylig suestitutiqn by terminal alkynes. // Tetrahedron Letters 1989, 30, P. 2225−2228.
  142. Meldal M., Tornoe C.W. Cu-catalyzed azide-alkyne cycloaddition. // American Chemical Society, 2008,108, P. 2952−3015.
  143. Philipp M.E. Gramlich, Christian T. Wirges, Manetto A., Carell T. Postsynthetic DNA Modification through the Copper-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition Reaction Angew. // Chem. Int. Ed. 2008, 47, P. 8350 8358.
  144. Siemsen P., Livingston R., Diederich F. Acetylenic coupling: a powerfull tool in molecular construction. II Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, P.2632−2657.
  145. Lindsell W. E, Murray C., Preston P.N., Woodman T Synthesis of 1,3-Diynes in the Purine, Pyrimidine, 1,3,5-Triazine and Acridine Series. // Tetrahedron 2000, 56, P. 1233−1245.
  146. Caplar V., Zinic M. Bis-adeninyl and bis-uracilyl hexadiyne derivatives of nucleobases. // Tetrahedron Letters, 1995, 30, P. 4455−4458.
  147. Grushin V., Alper H. Copper (I) and phase transfer catalyzed allylation of alkynes. // J. Org.Chem. 1992,57, P. 2188−2192.
  148. Spichal L., Werner T., Popa I. The purine derivative PI 55 blocks cytokinin action via receptor inhibition. // FEBS Journal. 2009, 276, P.244−253.
  149. Nisler J., Zatloukal M., Popa I Cytokinin receptor antagonists derived from 6-benzylaminopurine. // Phytochemistry 2010, 71, P. 823−830.
  150. Кривошеее Д. M, Колячкина С. В., Михайлов С. Н., Тараров В. И., Ванюшин Ф., Романов Г. А. А^-(Бензилоксиметил)аденозин новый антицикинин, антагонист для рецептора CRE1/AHK4 арабидопсиса. II Доклады академии наук, 2012, 444, с. 687−690.
  151. Blad C., von Frijtag Drabbe Kiinzel J. K. Putative role of the adenosine A3 receptor in the antiproliferative action of A/6-(2-isopentenyl)adenosine. // Purinergic Signalling 2011, 7, P. 453 462.
  152. Casati S., Ottria R., E. Baldoli, E. Lopez, Maier J., Ciuffreda P. Effects of Cytokinins, Cytokinin Ribosides and their Analogs on the Viability of Normal and Neoplastic Human Cells. И Anticancer research 2011, 31, P. 3401−3406.
  153. Naus P., Pohl R., Votruba I., Dzubak P., Hajduch M., Ameral R., Birkus G., Wang T., Ray A.S., Mackman R., Cihlar T., Hocek M. 6-(Het)aryl-7-Deazapurine Ribonucleosides as Novel Potent Cytostatic Agents. II J. Med. Chem. 2010, 53, P.460−470.
  154. Parker W.B. Enzymology of purine and pyrimidine antimetabolites used in the treatment of cancer. // Chem. Rev. 2009, 109, P. 2880−2893.
  155. De Clercq E. Highlights in antiviral drug research: antivirals at the horizon.// Med. Res. Rev. 2012, P. 1−34.
  156. А., Форд P. Спутник химика. M: Мир. 1976, С. 437−444.
  157. Gottlieb Н.Е., Kotlyar V., Nudelman A. NMR Chemical Shifts of Common Laboratory Solvents as Trace Impurities. И J. Org. Chem. 1977, 62, P.7512−7515.
  158. Fleysher M.H., Bernaki R.G., Bullard G.A., Fogt S.W. Lipophilic and hydrophilic esters of 4-acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-5, 6-bis (4-chlorophenyl)-2H-pyridazin-3-one as antihypertensive agents. II Journal of Medicinal Chemistry 1980, 23, P. 1445−1448.
  159. Lin X., Robins M. Mild and Efficient Functionalization at C6 of Purine 2'-Deoxynucleosides and Ribonucleosides. // Organic Letters 2000, 2, P. 3497−3499.
  160. Martin D.M.G., Reese C.B., Stephenson G.F. The action of diazomethane on ribonucleosides. Preparation of ribonucleoside 2'-and З'-methyl ethers. // Biochemistry 1968, 7, P. 1406−1412.
  161. A., Biesele J.J., Moore A.E., Brown G.B. 6-Furfurylamino-9-p-D-ribofuranosylpurine: Synthesis and differential toxicity to mammalian cells in vitro. II Journal of the American Chemical Society 1956, 78, P. 5695−5695.
  162. Zhou J., Shevlin P. A short synthesis of 1-vinyluracil and 1-vinilthymine. // Synthetic communications, 1997, 27(20), P. 3591−3597.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!