Реакции экзо-полиэдрического замещения в кластерных анионах бора [B10H10]2-и [B12H12]2

Современная химия соединений бора по своему разнообразию приближается к химии соединений углерода. Так же, как и склонность атомов углерода к катенации, которая лежит в основе всей органической химии, способность атомов бора образовывать кластеры обуславливает всё разнообразие и широту химии соединений бора. Особенно интересную область составляет класс высших полиэдрических бороводородных соединений, кластерный остов которых состоит либо целиком из атомов бора, либо включает в себя также атомы углерода, азота, переходных металлов, кремния, фосфора, серы, и т. д. [1]. Этот класс соединений с уникальной молекулярной архитектурой образует своеобразный мостик между различными разделами химии, в силу наличия у них как специфических свойств, так и свойств, характерных для ряда хорошо изученных органических и элементорганических соединений, например таких, как арены, крем-нийорганические соединения.

Кластерные анионы бора [ВПНП]2~ (п=6−12) и их гетероаналоги — карбораны, азабо-раны, металлобораны, наряду со сравнительно недавно открытыми фуллеренами, являются одними из немногих примеров полностью «неметаллических» кластеров. Проблема их электронного строения стала развиваться одновременно с экспериментальными исследованиями и возникла, можно сказать, даже до их экспериментального открытия. Именно квантовохимические расчеты Лонге-Хиггинса и Робертса [2], показавшие возможность существования кластерных бороводородных полиэдров в виде двухзаряд-ных анионов, послужили основным стимулом к их экспериментальному исследованию. Факт существования и химическое поведение этих систем во многом определяется их пространственноароматическим характером. С ароматической природой полиэдрических анионов бора также связаны и особенности свойств, отличающие их от большинства гидридных соединений бора: высокая термостойкость и кинетическая стабильность остовной борной системы, ярко выраженная тенденция к реакциям замещения и ДР-[1].

Судьба химии бора показывает, что степень интереса к данной ветви науки зависит от практической важности этих соединений [3]. С момента открытия первых бора-нов А. Штоком в 1912 г. До середины XX века эти соединения рассматривали как группу веществ с необычными строением и химическими свойствами, при этом всё внимание к гидридам бора ограничивалось исключительно академическим интересом.

Первая волна интереса к химии соединений бора связана с использованием боро-гидрида урана для разделения урановых изотопов. Впоследствии были разработаны более удобные процедуры, и поддержка работы в области боранов была уменьшена, однако, главными достижениями этого периода явились крупномасштабные производства борогидрида натрия и диборана [3].

В 1946;м году работы вновь возобновились, когда пентаборан-9 [В5Н9] и декабо-ран-14 [ВюНм] были предложены в качестве наиболее мощных ракетных топлив. Эта идея также была отброшена, по ряду возникших при этом технических проблем, но громадные усилия более чем 2000 химиков создали твердую основу для будущих разработок в химии боранов. Были определены их структуры и разработаны экономичные методы синтеза и взаимных превращений [3].

Основные области практического применения кластерных соединений бора, определенные в 70−80 гг XX века, связаны с их высокой энергоемкостью: использование в качестве компонентов высококалорийных ракетных топлив [4], в пиротехнике и во взрывном деле в качестве инициаторов горения [5]. Также было предложено использовать высокую нейтронопоглощающую способность соединений бора для создания прочных термостойких полимерных нейтронозащитных покрытий с хорошей адгезией к различным материалам [6], а также нейтронозащитных тканей [6, 7]. Специфические свойства полигалогензамещенных производных югозо-декаборатного аниона позволили предложить их литиевые соли в качестве добавок в электролиты для электрохимических источников тока [8]. Было предложено использовать некоторые соединения для получения карбида бора, боридов титана, ниобия, молибдена, вольфрама, кобальта, магния, бериллия [9], для инициирования полимеризации виниловых эфиров, в качестве секвеструющих агентов для тяжелых металлов [10].

Однако произошедший в самом конце XX века ренессанс химии кластерных анионов бора связан с совершенно другим аспектом их практического применения: 10В-нейтронозахватная терапия злокачественных опухолей (10В-НЗТ), а именно это направление применения кластерных анионов бора, задает основную «моду» в направлениях исследований, определяет дальнейшие перспективы развития химии высших бороводо-родов. В основе 10В-НЗТ лежит ядерная реакция взаимодействия стабильного изотопа бора-10 с тепловыми нейтронами (Еп=0,025 эВ, сечение захвата 10 В 3890 барн): 10В5 + 1nth (0,025эВ)->[11В5] -> 4He2+7Li3+Eth (2,79МэВ).

Образующиеся в результате реакции высокоэнергетические частицы — ядра гелия (альфа-частицы) и ядра отдачи лития-7 обладают в тканях высокой линейной потерей энергии (ЛПЭ составляет 200 и 350 кэВ/мкм, соответственно) и небольшим суммарным пробегом (~14 мкм), соизмеримым с диаметром одной клетки. В идеальном случае, разрушаются только опухолевые клетки, включая сколь угодно мелкие метастазы, без повреждения нормальных тканей в облучаемом объеме [8, 11]. Для успешной реализации в клинической практике этих уникальных возможностей должен быть решен комплекс сложных химических, биологических, медицинских и физико-технических проблем [8, 12]. Ключевым звеном этого комплекса, без решения которого 10В-НЗТ состояться не может, является создание борсодержагцих соединений, способных избирательно доставлять в клетки злокачественных опухолей терапевтическое количество бора-10, обеспечивать его оптимальное микрораспределение и оставаться в клетках в течение необходимого для облучения периода времени. Производные полиэдрических анионов [ВюНю]2- и [В^Н^]2- наиболее пригодны для достижения этих целей по причине своей высокой химической и биологической стабильности, большого содержания бора в молекуле, низкой токсичности и, как правило, высокой водорастворимости соединений.

Специфика этого направления практического применения соединений бора определяет и основные направления современной химии высших бороводородов. И если на первом этапе развития химии кластерных соединений бора основными задачами являлись поиск методов синтеза бороводородных анионов и их простых солей, то в настоящее время наиболее важным представляется изучение реакционной способности анионов [ВПНП] «(п=6−12) с целью создания основ направленного синтеза новых неорганических и координационных соединений на основе полиэдрических анионов бора, а также развитие методов химического конструирования и молекулярного дизайна функциональных материалов на основе этого класса неорганических кластеров.

В настоящее время, несмотря на большое количество доступной информации, химия кластерных соединений бора все еще остается недостаточно развитой не только по сравнению с органической химией, но и химией борорганических соединений. Попытки предсказать с достаточной вероятностью химическое поведение данных соединений или осуществить направленный синтез желаемых веществ относительно редко бывают успешными. Это показывает, что на сегодняшний день понимание химии соединений с электронодефицитным типом связи не всегда является адекватным, а систематическое изучение реакций и механизмов, поиск препаративных методов представляет собой весьма многообещающее поле для будущих исследований.

Таким образом, на сегодняшний день, работы с полиэдрическими соединениями бора развиваются в двух направлениях: во-первых, это исследование принципов химического поведения пространственноароматических кластерных соединенийво-вторых, понимание и объяснение особенных свойств кластерных соединений бора, что весьма полезно для практических целей. В этом направлении особенно актуальным представляются исследования региоселективных нуклеофильных процессов, протекающих в присутствии кислот. Эти реакции, помимо разнообразия вводимых функциональных групп, позволяют создавать соединения со строго определенной степенью замещения и взаимным расположением экзо-полиэдрических групп.

В России, в ИНЭОС РАН (научная школа проф. Л. И. Захаркина: проф. В. Н. Калинин, проф. В. И. Брегадзе и др.), ИНХ СО РАН (проф. В.В.Волков) и за рубежом (Hawthorne M.F., Preetz W., Gabel D. и др.) проводились и проводятся весьма плодотворные исследования в этом направлении.

Настоящая работа является еще одной ступенью в многолетних исследованиях коллектива, возглавляемого академиком Н. Т. Кузнецовым (лаборатория энергоемкоем-ких веществ и материалов ИОНХ РАН). Данная работа была бы невозможна, если ранее в этом коллективе не были проведены экспериментальные и теоретические работы пространственноароматических неорганических систем, включая систематические исследования в области поиска методов синтеза клозо-боратных анионов, исследования их координационной способности, процессов протонирования. Продолжая исследования в этих областях химии кластерных анионов бора, мы сформулировали цели и задачи настоящей работы.

Целью настоящей работы является создание фундаментальных основ и системы методов функционализации кластерных анионов бора [ВюНю] ~ и [В12Н12] и их замещенных производных.

Объектами исследования являются кластерные анионы бора [ВюНю]2 и [В12Н12], а также их производные с жзо-полиэдрическими заместителями.

Предметом исследования являются: структура, строение, реакционная способность и физико-химические (спектральные) характеристики замещенных производных анионов [ВюНю] и [В12Н12], а также региоселективность процессов замещения в этих пространственноароматических кластерных соединениях бора.

Задачами работы являются:

— изучение взаимодействия солей анионов [ВюНю]2- и [Bi2Hi2]2~c нуклеофилами в присутствии индукторов различных типов (кислоты Бренстеда и Льюиса);

— изучение строения и реакционной способности замещенных производных кластерных анионов бора и разработка на этой основе новых методов модификации экзо-полиэдрических заместителей;

— анализ физико-химических и спектральных характеристик производных высших полиэдрических бороводородных анионов с жзо-иолиэдрически ми заместителями, возможных механизмов их образования, а также некоторых аспектов региоселективно-сти замещения;

— разработка методов синтеза замещенных оозо-боратов с биологически активными группами.

Научная новизна. Предложена и развита новая концепция функционализации.

2 О— анионов [ВюНю] и [В12Н12], основанная на подходе к кластерам бора как простран-ственноароматическим системам. Этот подход позволил разработать группу методов синтеза замещенных клозо-6оратов на основе их реакций с нуклеофильными реагентами в присутствии индукторов — электрофилов (кислот Бренстеда и Льюиса), обеспечивающих региоселективность процессов замещения и высокие (> 80%) выходы целевых продуктов. Данные подходы позволили реализовать схемы модификации потенциальных биологически активных соединений, построенные на основе региоселективного введения заместителей в кластерные анионы бора с их последующей химической модификацией (присоединение к кратным связям, замещение при э/сзо-полиэдрическом гетероатоме, образование пендантных функциональных групп).

Предложены новые подходы и стратегии синтеза замещенных производных клозо-декаборатного аниона, в основе которого лежат реакции нуклеофильного замещения, протекающие в растворах солей аниона [ВюНц].

Впервые реализованы и изучены реакции нуклеофильного замещения в клозо-боратных анионах, протекающие при индуцировании карбокатионами, определены закономерности и условия направленной функционализации, идентифицированы продукты этих реакцийобнаружено влияние природы реагента и электрофильных индукторов на продукты реакций нуклеофильного замещения.

Впервые показано, что взаимное расположение заместителей в продуктах, получаемых по нуклеофильным реакциям с электрофильным содействием, практически во всех случаях не зависит ни от типа и заряда заместителя, ни от «жесткости» кислотыэлектрофильного индуктора.

Впервые получено более 250 новых производных клозо-боратов с экзо-полиэдрическими оксониевыми, тиониевыми, амидными, имидатными, амидиновыми, карбоксилатными группами, а также замещенные кдозо-декабораты с пендантными функциональными группами, ю/озо-борат-клатрохелаты и фталоцианины, амфифиль-ные производные кластерных анионов борас применением современных физических и физико-химических методов исследования получены спектральные данные и проанализирован состав и строение этих соединений.

Практическая значимость. Предложены новые типы соединений для 10В-нейтронозахватной терапии на базе карбонил-оозо-боратов, в том числе, модифицированные /сяозо-боратами амфнфнльные производные высших жирных спиртов и глице-ролипидов алкильного типа с простыми эфирными связями.

Впервые в лабораторную практику введен новый синтон — анион [ВюНц].

Предложено использовать аминозамещенные клозо-додекабораты для модификации координационных соединений: синтезированы югозо-борат-клатрохелаты и фтало-цианины — новые типы молекулярных платформ для «сборки» потенциальных медицинских препаратов.

Разработан перспективный метод получения новых замещенных производных О аниона [ВюНю], основанный на присоединении спиртов и аминов к анионам [2-BjoH9(NCR)] Метод отличается высокими (практически количествеными) выходами целевых продуктов, а получаемые производные являются гидролитически устойчивыми соединениями в нейтральной и кислой средах.

Апробация работы. Результаты работы были представлены и докладывались в период с 1996 по 2008 гг. на международных и отечественных конференциях и совещаниях: Международных конференциях по химии бора — IMEBORON, Всероссийских научно-практических конференциях «Отечественные противоопухолевые препараты», Международных Чугаевских конференциях по координационной химии, Международных научно-технических конференциях «Наукоемкие химические технологии», International Conference of Coordination Compounds (37 ICCC), International Symposium on Macrocyclic and Supramolecular Chemistry, International Conference on Biological Inorganic Chemistry, 2nd EuCheMS Chemistry Congress.

Отдельные разделы настоящих исследований вошли в работы, отмеченные Государственной Премией РФ для молодых ученых в области науки и техники за 2003 годпремией имени Л. А. Чугаева РАН за 2006 год, Главной Премией МАИК/Наука 2003 года.

Публикации. Основные результаты работы изложены в 22 печатных работах в реферируемых отечественных периодических изданиях, 3 статьях в сборниках научных трудов и в 32 тезисах докладов на указанных выше конференциях и совещаниях всероссийского и международного уровня.

Личный вклад автора состоял в постановке целей и задач исследования, выполнении основного объема экспериментальной работы. Автором проведены обработка и анализ полученных результатов, формулировка общих выводов и основных положений, выносимых на защиту.

Связь работы с научными программами. Работа проводилась при поддержке Программ Президиума РАН (№ 8) и ОХНМ (№ 7), РФФИ (проекты 02−03−32 778, 02−03.

6 420, 03−03−32 482, 03−03−5 440, 03−03−32 531, 05−03−32 885, 07−03−12 144, 07−03−552), МНТЦ 2938.

Структура диссертации. Работа состоит из введения, 6 глав, выводов, списка литературы. Объем составляет 274 страницы и включает 50 таблиц, 75 рисунков. Список цитируемой литературы включает 196 ссылку.

выводы.

1. Предложена и развита новая концепция функционализации анионов [ВюНю]2- и [В12Н12]2, основанная на подходе к кластерам бора как пространственноароматическим системам. Этот подход позволил разработать группу методов синтеза замещенных кло-зо-боратов на основе их реакций с нуклеофильными реагентами в присутствии индукторов — кислот Бренстеда и Льюиса, обеспечивающих региоселективность процессов замещения и высокие выходы целевых продуктов. Во всех случаях при введении второго заместителя происходит образование в качестве основных .мета-изомеров либопри образовании высокозамещенных производных — продуктов с максимальным количеством взаимных лгеота-положений заместителей, причем за счет введения заместителя происходит понижение суммарного заряда системы. Показано, что реакции замещения протекают ступенчато и региоселективнотемпературные интервалы ступеней реакции определяются типом индуктора. Региоселективный характер первой ступени за2 мещения в анионе [ВюНю], по всей видимости, обусловлен большей легкостью отрыва гидрид-иона из экваториального положения. Дальнейшие стадии замещения также проявляют региоселективный характер за счет образования позиций, более склонных к взаимодействию с электрофилами.

2. Впервые в лабораторную практику введен новый синтон — анион [ВюНц]". Предложены новые подходы и стратегии к синтезу замещенных производных клозо-декаборатного аниона, в основе которого лежат реакции нуклеофильного замещения, протекающие в растворах солей аниона [ВюНц]". В реакциях с участием этого аниона выходы замещенных производных приближаются к количественным, и образуются только монозамещенные продукты. Диапазон вводимых заместителей при этом достаточно широк, так как в качестве нуклеофилов могут быть использованы практически любые малоосновные соединения.

3. Показано, что взаимодействие клозо-боратных анионов с нуклеофильными реагентами в присутствии кислот Льюиса является удобным методом введения экзо-полиэдрических функциональных групп, поскольку позволяет проводить процессы в более мягких условиях, по сравнению с методами синтеза, базирующимися на использовании кислот Бренстеда. Впервые реализованы и изучены реакции нуклеофильного замещения в анионах [ВюНю]2- и [В^Н^]2-, протекающие при индуцировании карбока-тионами, определены закономерности и условия направленной функционализации замешенных и незамещенных клозо-6оратов, идентифицированы продукты этих реакций, установлено влияние природы реагентов и электрофильных индукторов на состав и строение замещенных производных.

4. Предложена обобщенная схема основных этапов индуцируемого электрофилами нуклеофильного замещения атомов водорода в кластерных анионах [ВюНю]2 и [В)2Н12], включающая образование комплексов клозо-боратов [ВПНП] с различными электрофильными реагентами и последующую нуклеофильную атаку молекулой растворителя с образованием замещенных производных при отщеплении комплекса электрофила с гидрид-ионом [ЕН].

5. Выполнено целенаправленное конструирование производных кл озо-д екаб орат н о го аниона с пендантными функциональными заместителями. Удаленность таких заместителей от кластера позволяет использовать для их модификации обычные органические реакции. Установлено, что в большинстве случаев в результате реакции циклические заместители оксониевого типа раскрываются, образуя пендантные функциональные группы. В разработанных нами методах в качестве нуклеофильных реагентов могут быть использованы различные типы анионных и нейтральных нуклеофилов. Предложены методики синтеза замещенных производных клозо-боратных анионов, позволяющие вводить как «малые» циклы с одним гетероатомом, так и «большие» циклические молекулы, например, краун-эфиры. В свою очередь, при последующей модификации таких заместителей возможно создание соединений с разной длиной пендантной цепочки, варьируя при этом число и тип донорных атомов в заместителе, степень удаленности функциональной группы от кластера бора.

6. Разработан перспективный метод получения новых замещенных производных о аниона [В10Ню], основанный на присоединение спиртов и аминов к анионам [2-В|(|[^(МСИ.)]". Метод характеризуется легкостью выполнения синтезов, высокими выходами и широким диапазоном модифицируемых соединенийобразующиеся производные гидролитически устойчивы в нейтральной и кислой средах.

7. Синтезированы новые типы биологически активных соединений на основе карбо-нил-клозо-боратовмодифицированные ююзо-боратами амфифильные производные высших жирных спиртов и глицеролипидов алкильного типа с простыми эфирными связями. Предложено использовать аминозамещенные /слозо-додекабораты для модификации координационных соединений. Осуществлен дизайн новых веществ и материалов для направленного транспорта бора в опухолевые ткани. Синтезированы клозо-борат-клатрохелаты и фталоцианины — новые типы молекулярных платформ для «сборки» потенциальных веществ для К) В-НЗТ.

8. Впервые получено более 250 новых производных клозо-боратов с экзо-полиэдрическими оксониевыми, тиониевыми, амидными, имидатными, амидиновыми, карбоксилатными группами, а также замещенные клозо-декабораты с пендантными функциональными группами, ктгозо-борат-клатрохелаты и фталоцианины, амфифиль-ные производные кластерных анионов бора. С применением современных физических и физико-химических методов исследования проанализирован состав и строение этих соединений.