Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Роль белков клеточного цикла и протеолитических ферментов в патогенезе бокового амиотрофического склероза

Диссертация: Роль белков клеточного цикла и протеолитических ферментов в патогенезе бокового амиотрофического склероза
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Сложность разработки патогенетического лечения определяется несколькими основными причинами. Следует отметить, что БАС является мультифакториальиым заболеванием, и это существенно затрудняет выделение основных патогенетических механизмов в качестве мишеней для воздействия. Важную роль играет генетическая предрасположенность, которая определяется мутациями в различных генах, реализуется под… Читать ещё >

Роль белков клеточного цикла и протеолитических ферментов в патогенезе бокового амиотрофического склероза (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений
  • Глава 1. Обзор литературы
  • Эксайтотоксичность
  • Окислительный стресс
  • Агрегирование белков
  • Нарушение аксонального транспорта
  • Дефицит нейротрофических факторов
  • Реактивация клеточного цикла
  • Астроциты, микроглия и ГЭБ
  • Механизмы гибели нейронов
  • Диагностика и прогноз БАС
  • Маркеры аберрантной активации клеточного цикла и дисбаланса протеолитических систем в ЦСЖ при неврологических заболеваниях
  • Глава 2. Материалы и методы исследования
    • 2. 1. Общая характеристика больных
    • 2. 2. Биохимические методы исследования
  • Глава 3. Результаты
    • 3. 1. Экспрессия белков клеточного цикла в ЦСЖ больных
    • 3. 2. Активность протеолитических ферментов и их модуляторов в ЦСЖ больных
    • 3. 3. Маркеры клеточной гибели и нейронспецифические белки в ЦСЖ больных
    • 3. 5. Оценка проницаемости ГЭБ. Альбуминовый индекс
    • 3. 6. Диагностическая ценность маркеров ЦСЖ
    • 3. 7. Клинические наблюдения
  • Глава 4. Обсуждение результатов исследования
  • Выводы
  • Библиографический указатель
  • Список сокращений
  • БАС боковой амиотрофический склероз
  • БСА бычий сывороточный альбумин
  • Бульб бульбарная форма БАС
  • ВПРС вторично-прогредиентный рассеянный склероз
  • ГЭБ гемато-энцефалический барьер
  • ДЖЕЛ должная жизненная емкость легких
  • ЖЕЛ жизненная емкость легких
  • ИСЖ интерстициальная жидкость
  • КПАк калпаиноподобная активность при кислых значениях
  • КПАн калпаиноподобная активность при нейтральных значениях рН
  • ЛДГ лактатдегидрогеназа
  • МДА малоновый диальдегид
  • ММП-9 матриксная металлопротеиназы
  • МРТ магнитно-резонансная томография
  • НАДФ никотинамидадениндинуклеотидфосфат
  • НСЕ нейронспецифическая енолаза
  • ПКГ программированная клеточная гибель
  • ПКр пояснично-крестцовая форма БАС
    • 111. IPC первично-прогредиентный рассеянный склероз
  • РРС рассеянный склероз с ремитирующим течением
  • PC рассеянный склероз
  • СОД1 цитозольная супероксиддисмутаза
  • ТИМП-1 тканевой ингибитор матриксных металопротеиназ
  • ФМСФ фенилметилсульфонилфторид, ингибитор протеаз фНФТ фосфорилированные тяжелые цепи нейрофиламентов
  • ЦСЖ цереброспинальная жидкость
  • ШГ шейно-грудная форма БАС
  • Ac-DEVD-AMC флуорогенный субстрат каспазы
  • ALSFRS-R пересмотренная шкала функционального дефицита больных боковым амиотрофическим склерозом
  • AMC флуорогенная метка (7-амино-4-метилкумарин)
  • ATG гены, связанные с аутофагией
  • BCL-2 белки B-клеточной лимфомы
  • BDNF фактор роста мозгового происхождения
  • CAD каспаз-активируемая ДНКаза cdk-1 циклин-зависимая киназа cdk-4 циклин-зависимая киназа cdk-5 циклинзависимая киназа
  • CNTF цилиарный нейротрофический фактор
  • DR5 рецептор смерти пятого типа
  • ЕААТ2 транспортер глутамата
  • EDSS расширенная шкала неврологического дефицита
  • EDTA этилендиаминтетрауксусная кислота
  • ELISA твердофазный иммуноферментный анализа
  • FUS белок, слившийся с саркомой (fused in sarcoma)
  • GDNF глиопроизводный нейротрофический фактор
  • GLT-1 глиальный транспортер глутамата
  • HEPES буфер
    • I. AP ингибитор апоптоза
    • I. SEL метка концов фрагментов ДНК
  • МАР-киназа 8 митогенактивированная киназа
  • MES буфер
  • NAD никотинамидадениндинуклеотид
  • NF-кВ ядерный фактор кВ
  • NGF фактор роста нервов
  • NMDA N-MeTHn-D-acnapTaT
  • NT3, NT4/5 нейротрофины
  • PARP1 поли (АДФ-рибоза) полимераза
  • PBS фосфатный буфер
  • PCNA ядерный антиген пролиферирующих клеток
  • Rb белок ретинобластомы
  • SDS-PAGE электрофорез в полиакриламидном геле siPHK малые интерферирующие РНК
  • TBST буфер
  • TDP-43 белок, связывающийся с регуляторным участком
  • TRAF2 рецептор фактора некроза опухоли
  • TUNEL метод регистрации апоптоза (dUTP nick endlabelling)
    • V. APB везикуло-ассоциированный протеин
    • V. EGF сосудистый эндотелиальный фактор роста
  • Wlds замедляющий дегенерацию Валлера
    • XI. AP ингибитор апоптоза

Боковой амиотрофический склероз (БАС) является фатальным нейродегенеративным заболеванием. Вопрос этиологии и патогенеза БАС до настоящего времени не решен, что приводит к поздней диагностике заболевания и к неэффективности разнообразных терапевтических подходов.

Сложность разработки патогенетического лечения определяется несколькими основными причинами. Следует отметить, что БАС является мультифакториальиым заболеванием, и это существенно затрудняет выделение основных патогенетических механизмов в качестве мишеней для воздействия. Важную роль играет генетическая предрасположенность, которая определяется мутациями в различных генах, реализуется под воздействием факторов внешней среды и запускает целый ряд патологических процессов. Доказано участие в патогенезе БАС эксайтотоксичности, окислительного стресса, патологического агрегирования белков, нарушения аксонального транспорта, дефицита нейротрофических факторов, аберрантной активации клеточного цикла, патологии астроцитов и нарушения проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) (Захарова М.Н. и соавт., 2009; Shaw P.J., 2005). В результате, при отсутствии данных, убедительно доказывающих решающую роль того или иного механизма и данных о запускающем заболевание молекулярном механизме, ставится вопрос о комплексной терапии, хотя эффективность такого подхода пока не показана.

Кроме того, до сих пор остается открытым вопрос о причинах гетерогенности клинических и морфологических проявлений болезни у человека. Принято считать, что избирательность поражения мотонейронов определяется особенностями их морфологического строения, рецепторного пула мотонейронов и недостаточностью кальций-связывающих белков. Тем не менее, у каждого пациента болезнь начинается с поражения определенной группы мотонейронов, имеет индивидуальный для каждого пациента темп прогрессирования, в ряде случаев клиническую картину дополняют когнитивные и вегетативные нарушения. У пациентов старшего возраста, при бульбарной и первично-генерализованной формах заболевания БАС течет более «злокачественно» (Завалишин И.А., 2009; М^итоШ Н., 2001; Коте Б. Н., 1992). Эти факты говорят о том, что, возможно, необходим индивидуальный подход к лечению каждого пациента, в то время как в клинических рандомизированных испытаниях не учитываются индивидуальные особенности течения БАС у того или иного пациента.

Подавляющая часть наших представлений о механизмах патогенеза БАС получена в модельных условиях (на животных и клеточных линиях), а эти результаты не могут быть прямо перенесены на заболевание человека. Так, на мышах и нейрональных культурах с мутацией в гене цитозольной супероксид дисмутазы (СОД1) убедительно продемонстрировано участие каспаза-зависимых и каспаза-независимых механизмов программированной клеточной гибели (ТЖГ). Результаты, полученные на материале пациентов с БАС, значительно более фрагментарны. Несоответствие усугубляется тем, что существует множество различных моделей БАС. Наряду с линией мышей с мутацией С93А в гене СОД1, которая наиболее широко используется в качестве модели БАС, существует более десяти различных моделей с другими мутациями в гене СОД1. Кроме того, патология мотонейронов описана у мышей с мутациями в гене алсина, легких цепей нейрофиламентов, эндотелиального фактора роста, а также у мышей с увеличенной экспрессией периферина или динамантина. У каждой из перечисленных моделей есть уникальные особенности клинических и морфологических проявлений нейродегенерации (Ка1-о 8., 2008). В связи с этим остается открытым вопрос о возможности прямой трансляции на человека наших знаний о моделях БАС.

Изучение патогенеза и причин гетерогенности заболевания у человека наряду с исследованием аутопсийного материала может быть основано на исследовании прижизненных маркеров патологического процесса. Так, исследования крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) подтвердили участие в патогенезе заболевания эксайтотоксичности, оксилительного стресса, нейровоспаления и дефицита нейротрофических факторов (Turner M.R. et al., 2009). Показано, что в крови больных БАС повышены содержание глутамата (Ilzecka J. et al., 2003), уровень активных метаболитов кислорода (Захарова М.Н., 2001), концентрация интерлейкина 6 (Ono S. et al., 2001) и моноцитарного хемоаттрактанта, а также другие маркеры (Simpson Е.Р. et al., 2004). В ЦСЖ повышен уровень макрофагального хемоаттрактанта (Tanaka М. et al., 2006), снижено содержание сосудистого эндотелиального фактора роста (Moreau С. et al., 2006), эритропоэтина (Brettschneider J. et al., 2007) — кроме этого, снижен антиоксидантный потенциал ЦСЖ больных БАС (Захарова М.Н., 2001; Siciliano G. et al., 2007). С помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в различных режимах — Т1, диффузионно-взвешенного изображения, функционального МРТ и спектроскопииудалось визуализировать как преимущественное поражение кортикоспинального тракта, так и вовлечение в процесс других популяций нейронов, в частности нейронов лобных извилин у пациентов с когнитивными нарушениями (Waragai М. et al., 1997; Ciccarelli О. et al., 2006; Tessitore A. et al., 2006; Lule D. et al., 2007). Часть биохимических и MPT-маркеров показали свою диагностическую и прогностическую ценность (Turner M.R. et al., 2009). Однако, до сих пор ни один из них не вошел в клиническую практику, а в диагностике и прогнозе спорадического БАС используются лишь клинические и нейромиографические критерии.

Таким образом, поиск новых прижизненных маркеров БАС является актуальной научной задачей. Этот поиск должен быть основан на выявлении периферических маркеров универсальных патогенетических механизмов, таких как аберрантная активация клеточного цикла, патология глиальных клеток, нарушение проницаемости ГЭБ, активация каспаз и других протеолитических ферментов. Сопоставление уровня маркеров с клинической картиной заболевания — длительностью, формой, вариантом, темпом прогрессирования болезни, а также с возрастом больноговозможно, позволит выявить патогенетически наиболее значимый механизм, пролить свет на причины клинической гетерогенности болезни и установить последовательность патологических событий.

Цель исследования: изучение роли белков клеточного цикла и протеолитических ферментов в патогенезе БАС и поиск новых диагностических маркеров заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить экспрессию белков клеточного цикла — циклин-зависимой киназы-1 (сс!к-1), циклин-зависимой киназы-4 (сс!к-4)5 циклина В1- в цереброспинальной жидкости больных боковым амиотрофическим склерозом.

2. Определить активность протеолитических ферментов — каспазы-3, калпаина-1, катепсина В — в цереброспинальной жидкости больных боковым амиотрофическим склерозом.

3. Оценить активность модуляторов протеолитических ферментов — каспазы-3, калпаина-1 и катепсина В — в цереброспинальной жидкости больных боковым амиотрофическим склерозом.

4. Изучить содержание маркеров клеточной гибели и нейронспецифических белков — лактатдегидрогеназы, нейронспецифической енолазы, фосфорилированных тяжелых цепей нейрофиламентов — в цереброспинальной жидкости больных боковым амиотрофическим склерозом.

5. Оценить проницаемость гемато-энцефалического барьера у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом путем измерения альбуминового индекса.

6. Провести клинико-биохимические сопоставления уровня изучаемых маркеров с формой, вариантом течения, длительностью заболевания и характером его прогрессирования.

Научная новизна исследования:

Впервые проведено комплексное клинико-биохимическое исследование уровней белков клеточного цикла, активности протеолитических ферментов и их модуляторов в ЦСЖ больных БАС, позволяющее оценить вклад аберрантной активации клеточного цикла и дисбаланса протеолитических систем в патогенез БАС.

Впервые показано увеличение экспрессии циклин-зависимой киназы-1 в ЦСЖ больных БАС. Установлена связь уровня экспрессии циклин-зависимой киназы-1 с формой и длительностью заболевания. Продемонстрировано, что повышенная экспрессия этого белка клеточного цикла определяет неблагоприятный прогноз болезни, так как уровень сс! к-1 выше у пациентов с быстрым темпом прогрессирования БАС.

Впервые в ЦСЖ больных БАС выявлено специфичное для данного заболевания повышение калпаиноподобной активности при низких значениях рН (КПАк). Показана связь КПАк в ЦСЖ с формой, длительностью болезни и с уровнем маркеров клеточной гибели. Полученные данные указывают на возможное сходство исследуемого фермента с известными калпаинами.

Впервые показано, что ЦСЖ пациентов с БАС имеет специфический профиль влияния на активность протеолитических ферментов. При сравнении с контрольной группой и больными рассеянным склерозом (РС) установлено, что в ЦСЖ пациентов с БАС повышена степень ингибирования калпаина-1 и степень ингибирования катепсина В. Продемонстрировано, что активность ингибиторов калпаина-1 и катепсина В зависит от формы и длительности заболевания. Выявлено, что степень ингибирования катепсина В при добавлении ЦСЖ больных БАС обратно коррелирует со степенью дыхательных нарушений.

При анализе свойств ингибиторов калпаина-1 и катепсина В впервые показано, что в ЦСЖ как в норме, так и при патологии, содержатся низкомолекулярные (менее 10 кД) ингибиторы калпаина-1 и катепсина В.

Научно-практическая значимость работы:

В работе выявлены признаки активации клеточного цикла и дисбаланса протеолитических систем, что имеет важное теоретическое значение для понимания патогенеза БАС. Полученные данные дают основание предположить, что аберрантная активация клеточного цикла и протеолитические системы участвуют в нейродегенеративном процессе при БАС.

При анализе ЦСЖ выявлен новый, не описанный ранее, фермент, обладающий калпаиноподобной активностью при низких значениях рН. Показано, что в ЦСЖ присутствуют низкомолекулярные ингибиторы цистеиновых протеаз, калпаина-1 и катепсина В.

Показано, что уровень экспрессии циклин-зависимой киназы-1 и альбуминовый индекс могут быть использованы в качестве маркеров прогрессирования болезни. Повышение уровня циклин-зависимой киназы-1 и альбуминового индекса на ранних стадиях болезни является плохим прогностическим фактором и характерно для быстро прогрессирующего течения БАС.

Установлено, что в диагностике БАС может быть использован анализ уровня фосфорилированных тяжелых цепей нейрофиламентов в ЦСЖ, калпаиноподобная активность в ЦСЖ, степень ингибирования калпаина-1 и катепсина В при добавлении ЦСЖ. Перечисленные маркеры согласно полученным данным обладают высокой чувствительностью и специфично стью.

Выводы:

1. Установлено, что в патогенезе БАС важную роль играет реактивация клеточного цикла: она проявляется повышением в ЦСЖ экспрессии циклин-зависимой киназы-1, обратно коррелирующей с длительностью заболевания (г=-0,68 р<0,02). Наиболее выраженное повышение экспрессии зафиксировано на ранних стадиях заболевания, у пациентов с бульбарной формой БАС и в подгруппе больных с быстрым темпом течения БАС.

2. У больных БАС выявлены нижеследующие признаки дисбаланса протеолитических систем в ЦСЖ:

• повышение калпаиноподобной активности при низких значениях рН, наиболее отчетливое на втором году заболевания, а также у пациентов с бульбарной формой БАСв специфический профиль влияния ЦСЖ больных БАС на активность протеолитических ферментов — повышение степени ингибирования калпаина-1 и катепсина В. Степень ингибирования калпаина-1 и катепсина В более выражена на начальных стадиях заболевания, а также у пациентов с бульбарной формой БАС.

3. Впервые описан низкомолекулярный ингибитор катепсина В в ЦСЖ с молекулярной массой менее 1 кД.

4. Установлено, что в ЦСЖ больных БАС повышено содержание маркеров клеточной гибели — активности лактатдегидрогеназы (достоверное повышение у пациентов с длительностью заболевания от 1 до 2 лет и у лиц с пояснично-крестцовой и бульбарной формой БАС) и концентрации фосфорилированных тяжелых цепей нейрофиламентов достоверное повышение у пациентов с меньшей длительностью заболевания и у лиц с шейно-грудной и бульбарной формами БАС). Подтверждена роль тяжелых фосфорилированных цепей нейрофиламентов в качестве диагностического маркера при БАС.

5. Показано, что у 50% пациентов с БАС повышена проницаемость гемато-энцефалического барьера. Установлено, что альбуминовый индекс выше у пациентов с быстрым темпом прогрессирования заболевания и на стадии генерализации, чем у пациентов, не достигших этой стадии.

6. Активация клеточного цикла в нейронах и увеличение проницаемости гемато-энцефалического барьера, по-видимому, могут служить пусковыми механизмами програмированной клеточной гибели и аксональной дегенерации при БАС, в то время как активация протеолитических систем происходит на более поздних этапах и, возможно, поддерживает активность патологического процесса.

Показать весь текст

Список литературы

  1. A.A. Двойственная роль свободнорадикальных форм кислорода в ишемическом мозге. // Нейрохимия. 1995. — Том 12(3). — Ст. 3−13.
  2. Т.М., Герасимова М. М. Трудности в диагностике бокового амиотрофического склероза и его эпидемиология в Тверской области. Рос. Биомед. 2001. — 2. — Ст. 223−297.
  3. Т.С., Моргунов В. А. Патоморфология. В кн. «Боковой амиотрофический склероз» под ред. Завалишина И. А. 2007. — Ст. 257 353.
  4. И.А. (ред.). Боковой амиотрофический склероз. М.: «ГЭОТАР-Медиа». 2008. — 261 с.
  5. И.А., Захарова М. Н. Латеральный амиотрофический склероз. // Неврологический журнал. 1998. — 4: — Ст. 4−7.
  6. М.Н. Боковой амиотрофический склероз и окислительный стресс. Дис.докт.мед.наук. 2001. 256 с.
  7. М.Н. с соавт. Этиология и патогенез. В кн. «Боковой амиотрофический склероз» под ред. Завалишина И. А. 2007. — Ст. 353 425.
  8. С.Н. Генетика. В кн. «Боковой амиотрофический склероз» под ред. Завалишина И. А. 2007. — Ст. 229−257.
  9. С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е. Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М.: МИА. 2002.
  10. Ю.Каймовский И. Л., Онуфриев М. В., Брылев Л. В., Гуляева Н. В., Гехт А. Б. // XX Съезд Физиологического общества им. И. П. Павлова. 2008. — Ст. 12.
  11. П.Меньшикова Е. Б., Ланкин В. З., Зенков Н. К. Окислительный стресс. М.: Слово.-2006. 550 с.
  12. JI.M. Амиотрофический боковой склероз в условиях продленной жизни. Москва «Медицина». 1998. -144 с.
  13. В.И., Лимборская С. А., Левицкий Г. Н. Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении болезни двигательного нейрона. // Журн. неврол. и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2005. — № 1. -Ст. 4−12.
  14. Н.Хондкариан О. А., Бунина Т. Л., Завалишин И. А. Боковой амиотрофический склероз. Москва. «Медицина». 1978. — 25 с.
  15. Albrecht P., Schmitz М., Otto М., Hemmer В., Zerr I., Hartung Н.Р., Methner A. Free caspase activity in CSF of patients with dementia. // J Neurol. 2009. Epub ahead of print.
  16. Andrabi S.A. et al. Poly (ADP-ribose) (PAR) polymer is a death signal. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006. — Vol. 103.-P. 18 308−18 313.
  17. Ascherio A., Weisskopf M.G., O’reilly E.J., Jacobs E.J., McCullough M.L., Calle E.E., Cudkowicz M., Thun M.J. Vitamin E intake and risk of amyotrophic lateral sclerosis. // Ann Neurol. 2005. — Vol. 57(1). — P. 104−110.
  18. Barnhart B.C., Alappat E.C., Peter M.E. The CD95 type I/type II model. // Semin. Immunol.-2003.-Vol. 15.-P. 185−193.
  19. Beers D.R. et al. Wild-type microglia extend survival in PU. l knockout mice with familial amyotrophic lateral sclerosis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2006.-Vol. 103.-P. 16 021−16 026.
  20. Bendotti C., Carri M.T. Lessons from models of SOD 1-linked familial ALS. // Trends Mol Med. 2004. — Vol. 10. — P. 393−400.
  21. Bensimon G., Lacomblez L., Meininger V. The ALS/Riluzole Study Group. A Controlled Trial of Riluzole in Amyotrophic Lateral Sclerosis. // N Engl J Med. 1994. — Vol. 330. — P. 585−591.
  22. Beuche W., Yushchenko M., Mader M., Maliszewska M., Felgenhauer K., Weber F. Matrix metalloproteinase-9 is elevated in serum of patients withamyotrophic lateral sclerosis. // Neuroreport. 2000. — Vol. 11(16). — P. 34 193 422.
  23. Boillee S. et al. Onset and progression in inherited ALS determined by motor neurons and microglia. // Science. 2006. — Vol. 312. — P. 1389−1392.
  24. Bowling A.C., Beal M.F. Bioenergetic and oxidative stress in neurodegenerative diseases. // Life Sci. 1995. Vol. 56(14).-P. 1151−1171.
  25. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein using the principle of protein-dye binding // Anal Biochem. 1976.-V.72.-P. 248−252.
  26. Brettsclineider J., Petzold A., Suessmuth S.D., Ludolph A.C., Tumani H. Axonal damage markers in cerebrospinal fluid are increased in ALS. // Neurology. -2006. Vol. 66. -P. 852−856.
  27. Brettschneider J., Widl K., Schattauer D., Ludolph A.C., Tumani H. Cerebrospinal fluid erythropoietin (EPO) in amyotrophic lateral sclerosis. // Neurosci Lett. 2007. — Vol. 416. — P. 257−260.
  28. Brooks B.R., Miller R.G., Swash M., Munsat T.L. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. // Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000. — Vol. 1. -P. 293−299.
  29. Busser J., Geldmacher D.S., Herrup K. Ectopic cell cycle proteins predict the sites of neuronal cell death in Alzheimer’s disease brain. // J Neurosci. 1998. — Vol. 18.-P. 2801−2807.
  30. Cai L., Hayes N.L., Nowakowski R.S. Local homogeneity of cell cycle length in developing mouse cortex. // J. Neurosci. 1997. — Vol. 17. — P. 2079−2087.
  31. Cai L., Hayes N.L., Nowakowski R.S. Synchrony of clonal cell proliferation and contiguity of clonally related cells: production of mosaicism in the ventricular zone of developing mouse neocortex. // J. Neurosci. 1997. — Vol. 17. — P. 2088−2100.
  32. Carriedo S.G., Sensi S.L., Yin H.Z., Weiss J.H. AMPA exposures induce mitochondrial Ca2+ overload and ROS generation in spinal motor neurons in vitro. // J. Neurosci. 2000. — Vol. 20. — P. 240−250.
  33. Cedarbaum J.M., Stambler N., Malta E., Fuller C., Hilt D., Thurmond B., Nakanishi A. The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function. // J Neurol Sci. 1999. — Vol. 169(1−2).-P. 13−21.
  34. Cheng A., Chan S.L., Milhavet O., Wang S., Mattson M.P. p38 MAP kinase mediates nitric oxide-induced apoptosis of neural progenitor cells. // J Biol Chem. 2001. — Vol. 276. — P. 43 320−43 327.
  35. Choi D.W. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. // Neuron. 1988.-Vol. l.-P. 623−634.
  36. Ciccarelli O., Behrens T.E., Altmann D.R. et al. Probabilistic diff usion tractography: a potential tool to assess the rate of disease progression in amyotrophic lateral sclerosis. // Brain. 2006. — Vol. 129. — P. 1859−1871.
  37. Ciriolo M.S., De Martino A., Lafavia E., Rossi L., Carri M.T., Rotilio G. Cu, Zn-superoxide dismutase-dependent apoptosis induced by nitric oxide in neuronal cells. // J Biol Chem. 2000. — Vol. 275. — P. 5065−5072.
  38. Clarke A.R. et al. Requirement for a functional Rb-1 gene in murine development. //Nature. 1992. — Vol. 359. — P. 328−330.
  39. Clarke P.G. Developmental cell death: morphological diversity and multiple mechanisms.//Anat. Embryol. 1990.-Vol. 181. — P. 195−213.
  40. Coleman M. Axon Degeneration Mechanisms: Commonality Amid Diversity. // Nature rev. Neuroscience. 2005. — Vol. 6. — P. 889−898.
  41. Conforti L. et al. A Ufd2/D4Colele chimeric protein and overexpression of Rbp7 in the slow Wallerian degeneration (WldS) mouse. // Proc. Natl Acad. Sci. 2000. — Vol. 97. — P. 11 377−11 382.
  42. Conforti L., Adalbert R., Coleman M.P. Neuronal death: where does the end begin? // Treends in Neurosciences. 2007. — Vol.30. — P. 159−166.
  43. Courtney M.J., Coffey E.T. The mechanism of Ara- C-induced apoptosis of differentiating cerebellar granule neurons. // Eur. J. Neurosci. 1999. — Vol. 11. -P. 1073−1084.
  44. Cunningham J.J. et al. The cyclin-dependent kinase inhibitors pl9Ink4d and p27Kipl are coexpressed in select retinal cells and act cooperatively to control cell cycle exit. // Mol. Cell. Neurosci. 2002. — Vol. 19. — P. 359−374.
  45. De la Monte S.M., Sohn Y.IC., Ganju N., Wands J.R. p53- and CD95-associated apoptosis in neurodegenerative disease. // Lab Invest. 1998. — Vol. 78. — P. 401−411.
  46. De Vos K.J., Chapman A.L., Tennant M.E., Manser C., Tudor E.L. et al. Familial amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants perturb fast axonal transport to reduce axonal mitochondria content. // Hum. Mol. Genet. 2007. -Vol. 16.-P. 2720−2728.
  47. De Vos K.J., Grierson A.J., Ackerley S., Miller C.C. Role of axonal transport in neurodegenerative diseases. // Annu RevNeurosci. 2008. — 31.-P. 151−173.
  48. Dean R.T., Fu S., Stocker R. et al. Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation. // Biochem J. 1997. — Vol. 324 (Pt 1). P. 1−18.
  49. Deckwerth T.L., Johnson E.M. Neurites can remain viable after destruction of the neuronal soma by programmed cell death (apoptosis). // Dev. Biol. 1994. — Vol. 165.-P. 63−72.
  50. Degterev A., Boyce M., Yuan J. A decade of caspases. // Oncogene. 2003. -Vol. 22.-P. 8543−8567.
  51. Degterev A., Yuan J. Expansion and evolution of cell death programmes. // Nature rev. Mol. Cell boil. 2008. — Vol.9. — P. 378−390.
  52. Deisenhammer F., Egg R., Giovannoni G., Hemmer B., Petzold A., Sellebjerg F., Teunissen C., Tumani H. EFNS guidelines on disease-specific CSF investigations. // Eur J Neurol. 2009. — Vol. 16(6). — P. 760−770.
  53. Derijard B., Hibi M., Wu I.H., Barrett T., Su B., Deng T. et al. JNK1: A protein kinase stimulated by UV light and Ha-Ras that binds and phosphorylates the c-Jun activation domain. // Cell. 1994. — Vol. 76. — P. 1025−1037.
  54. Dioszeghy P., Mechler F., Csenker E. Investigations on enzyme activity in the serum and CSF of patients with neuromuscular diseases. // Arch Psychiatr Nervenkr. 1981. — Vol. 230(4). — P. 307−314.
  55. Doble A. The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease: implications for therapy. // Pharmacol. Ther. 1999. — Vol. 81. — P. 163−221.
  56. Durham H.D. Factors underlying the selective vulnerability of motor neurons to neurodegeneration. In: Shaw PJ, Strong MJ, eds. Blue books of practical neurology: motor neuron disorders. Philadelphia: Butterworth Heinemann. — 2003.-P. 379−400.
  57. Dykens J.A. Isolated cerebral and cerebellar mitochondria produce free radicals when exposed to elevated Ca2+ and Na+: implications for neurodegeneration. // J. Neurochem. 1994. — Vol. 63. — P. 584−591.
  58. Ekegren T., Grundstrom E., Lindholm D., Aquilonius S-M. Upregulation of Bax protein and increased DNA degradation in ALS spinal cord motor neurons. // Acta Neurol Scand. 1999. — Vol. 100. — P. 317−321.
  59. Embacher N., Kaufman W.A., Beer R. et al. Apoptosis signals in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: an immunocytochemical study. // Acta Neuropathol. 2001. — Vol. 102. — P. 426−434.
  60. Embacher N., Kaufman W.A., Beer R. et al. Apoptosis signals in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: an immunocytochemical study. // Acta Neuropathol. 2001. — Vol. 102. — P. 426−434.
  61. Fang F., Valdimarsdottir U., Bellocco R., Ronnevi L.O., Sparen P., Fall K., Ye W. Amyotrophic Lateral Sclerosis in Sweden, 1991−2005. // Arch Neurol. -2009.-Vol. 66(4).-P. 515−519.
  62. Ferrante R.J., Browne S.E., Shinobu L.A. et al. Evidence of increased oxidative damage in both sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. // J Neurochem. 1997. — Vol. 69(5). — P. 2064−2074.
  63. Ferri A. et al. Inhibiting axon degeneration and synapse loss attenuates apoptosis and disease progression in a mouse model of motoneuron disease. // Curr. Biol. -2003.-Vol. 13.-P. 669−673.
  64. Fischer H., Koenig U., Eckhart L., Tschachler E. Human caspase 12 has acquired deleterious mutations. // Biochem Biophys Res Commun. 2002. -Vol. 293.-P. 722−726.
  65. Fischer L.R. et al. Amyotrophic lateral sclerosis is a distal axonopathy: evidence in mice and man. // Exp. Neurol. — 2004. — Vol. 185. — P. 232−240.
  66. Freeman R.S., Estus S., Johnson E.M.Jr. Analysis of cell cycle-related gene expression in postmitotic neurons: selective induction of Cyclin D1 during programmed cell death. // Neuron. 1994. — Vol. 12. — P. 343−355.
  67. Garbuzova-Davis S., Saporta S., Haller E., Kolomey I., Bennett S.P., Potter H., Sanberg P.R. Evidence of compromised blood-spinal cord barrier in early and late symptomatic SOD1 mice modeling ALS. PLoS ONE. 2007. — Vol. 2(11). -P. el205.
  68. Ghadge G.D., Lee J.P., Bindokas V.P. et al. Mutant superoxide dismutase-1-linked familial amyotrophic lateral sclerosis: molecular mechanisms of neuronal death and protection. // J Neurosci. 1997. — Vol. 17. — P. 8756−8766.
  69. Gil J., Preux P-M., Alioum A. et al. // Amyotroph. Lateral Scler. 2007. V. 8. P. 224−229.
  70. Gillingwater T.H., Haley J.E., Ribchester R.R. Horsburgh K. Neuroprotection after transient global cerebral ischemia in WldS mutant mice. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2004. — Vol. 24. P. 62−66.
  71. Giorgi C., Romagnoli A., Pinton P., Rizzuto R. Ca2+ Signaling, Mitochondria and Cell Death. // Current Molecular Medicine. 2008. — Vol. 8. — P. 119−130.
  72. Gogvadze V., Orrenius S., Zhivotovsky B. Multiple pathways of cytochrome c release from mitochondria in apoptosis. // Biochim. Biophys. Acta. 2006. -Vol. 1757.-P. 639−647.
  73. Grubb A., Jensson O., Gudmundsson G. et al. Abnormal metabolism of gamma.-trace alkaline microprotein. The basic defect in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis. // N Engl J Med. 1984. — Vol. 311. — P. 15 471 549.
  74. Guegan C., Vila M., Rosoklija G., Hays A.P., Przedborski S. Recruitment of the mitochondrial-dependent apoptotic pathway in amyotrophic lateral sclerosis. // J Neurosci.-2001.-Vol. 21.-P. 6569−6576.
  75. Guegan C., Vila M., Teissman P., et al. Instrumental activation of bid by caspase-1 in a transgenic mouse model of ALS. // Mol Cell Neurosci. 2002. -Vol. 20.-P. 553−562.
  76. Harter L., Keel M., Hentze H., Leist M., Ertel W. Caspase-3 activity is present in cerebrospinal fluid from patients with traumatic brain injury.// J Neuroimmunol. 2001. — Vol. 121(1−2). — P. 76−78.
  77. Hensley K., Floyd R.A., Gordon B. et al. Temporal patterns of cytokine and apoptosis-related gene expression in spinal cords of the G93A-SOD1 mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. // J Neurochem. 2002. — Vol. 82. — P. 365−374.
  78. Hochegger H., Takeda S., Hunt T. Cyclin-dependent kinases and cell-cycle transitions: does one fit all? // Nature Rev. Mol cell boil. 2008. — Vol. 9. — P. 910−916.
  79. Horvitz H.R., Shaham S., Hengartner M.O. The genetics of programmed cell death in the nematode Caenorhabditis elegans. // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1994. — Vol. 59. — P. 377−385.
  80. Inoue H., Tsukita K., Iwasato T. et al. The crucial role of caspase-9 in the disease progression of a transgenic ALS mouse model. // EMBO J. 2003. -Vol. 22. — P. 6665−6674.
  81. Jin K., Zhu Y., Sun Y., Mao X.O., Xie L., Greenberg DA. Vascular endothelial growth factor stimulates neurogenesis in vitro and in vivo. // Proc Natl Acad Sci USA. 2002. — Vol. 99. — P. 11 946−11 950.
  82. Jurgensmeier J.M., Krajewski S., Armstrong R.C. et al. Bax- and Bak-induced cell death in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe. // Mol Biol Cell -1997. Vol. 8. — P. 325−339.
  83. Kang S.J., Sanchez 1., Jing N., Yuan J. Dissociation between neurodegeneration and caspase-11-mediated activation of caspase-1 and caspase-3 in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. // J Neurosci. — 2003. Vol. 23. — P. 5455−5460.
  84. Kato S. Amyotrophic lateral sclerosis models and human neuropathology: similarities and differences. // Acta Neuropathol. 2008. — Vol. 115(1). — P. 97 114.
  85. Kettlun A., Collados L., Garcia L., Cartier L.A., Wolf M.E., Mosnaim A.D., Valenzuela M.A. Matrix metalloproteinase profile in patients with Creuztfeldt-Jakob disease. // Int J Clin Pract. 2003. — Vol. 57(6). — P. 475−478.
  86. Kikuchi H, Yamada T, Furuya H, Doh-ura K, Ohyagi Y, Iwaki T, Kira J. Involvement of cathepsin B in the motor neuron degeneration of amyotrophic lateral sclerosis. // Acta Neuropathol. 2003. — Vol. 105(5). — P. 462−468.
  87. ICodama H., Shimizu K., Banno Y., Nonomura Y., Oshita H., Akaike A. Calpain inhibition by cerebrospinal fluid and effects of calpain on intrathecal nerve tissue. // Spine. 2002. — Vol. 27(10). — P. 1077−1081.
  88. Kohira I., Tsuji T., Ishizu H., Takao Y., Wake A., Abe, Kuroda K.S. Elevation of neuron specific enolase in serum and cerebrospinal fluid of early stage Creutzfeldt-Jakob disease. // Acta Neurologica Scandinavica. 2000. -Vol. 102(6).-P. 385−387.
  89. Konishi Y., Bonni A. The E2F-Cdk-1 cell cycle pathway specifically mediates activity deprivation-induced apoptosis of postmitotic neurons. // J Neurosci. 2003. — Vol. 23. — P. 1649−1658.
  90. Konishi Y., Lehtinen M., Donovan N., Bonni A. Cdk-1 phosphorylation of BAD links the cell cycle to the cell death machinery. // Mol Cell. 2002. — Vol. 9. — P. 1005−1016.
  91. Korte M., Carroll P., Wolf E., Brem G., Thoenen H., Bonhoeffer T. Hippocampal long-term potentiation is impaired in mice lacking brainderived neurotrophic factor. // Proc Natl Acad Sci USA. 1995. -Vol. 92. — P. 88 568 860.
  92. Kostic V., Jackson-Lewis V., De Bilbao F., Dubois-Dauphin M., Przedborski S. Bcl-2: prolonging life in a transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. // Science. 1997. — Vol. 277. — P. 559−562.
  93. Krum J.M., Rosenstein J.M. VEGF mRNA and its receptor. t-1 are expressed in reactive astrocytes following neural grafting and tumor cell implantation in the adult CNS. // Exp Neurol. 1998. — Vol. 154. — P. 57−65.
  94. Kunst C.B. Complex genetics of amyotrophic lateral sclerosis. // Am. J. Hum. Genet. 2004. — Vol. 75. — P. 933−947.
  95. Kuntz C., Kinoshita Y., Beal M.F., Donehower L.A., Morrison R.S. Absence of p53: no effect in a transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. // Exp Neurol. 2000. — Vol. 165. — P. 184−190.
  96. Kurtzke J.F. Rating neurological impairment in MS: an expanded disability status scale (EDSS) //Neurology. 1983. — V. 33. — P. 1444−1452.
  97. Lases E.C. et al Analytical performance of a kinetic method for the determination of lactate dehydrogenase catalytic concentration in cerebrospinal fluid // Clin. Chim. Acta. 2004. — V. 346 — P. 221−223.
  98. Lassus P., Opitz-Araya X., Lazebnik Y. Requirement for caspase-2 in stress-induced apoptosis before mitochondrial permeabilization. // Science. — 2002. — Vol. 297.-P. 1352−1354.
  99. Levi-Montalcini R., Meyer H., Hamburger V. In vitro experiments on the effects of mouse sarcomas 180 and 37 on the spinal and sympathetic ganglia of the chick embryo. // Cancer Res. 1954. — 14. — P. 49−57.
  100. Li M., Ona V.O., Guegan C. et al. Functional role of caspase-1 and caspase-3 in an ALS transgenic mouse model. // Science. 2000. — Vol. 288. — P. 335 339.
  101. Liu D.X., Biswas S.C., Greene L.A. B-myb and C-myb play required roles in neuronal apoptosis evoked by nerve growth factor deprivation and DNA damage. // J Neurosci. 2004. — Vol. 24. — P. 8720−8725.
  102. Liu D.X., Greene L.A. Regulation of neuronal survival and death by E2F-dependent gene repression and derepression. // Neuron. — 2001. — Vol. 32. — P. 425−438.
  103. Lobsiger C.S., WCleveland D. Glial cells as intrinsic components of non-cell-autonomous neurodegenerative disease. // Nature Neuroscience. 2007. — Vol. 10.-P. 1355−1360.
  104. Lunn E.R., Perry V.H., Brown M.C., Rosen H., Gordon S. Absence of Wallerian degeneration does not hinder regeneration in peripheral nerve. // Eur. J.Neurosci. 1989. -Vol. l.-P. 27−33.
  105. Martin L.J. Neuronal death in amyotrophic lateral sclerosis is apoptosis: possible contribution of a programmed cell death mechanism. // J Neuropathol Exp Neurol. 1999. — Vol. 58. — P. 459−471.
  106. Martin N. et al. A missense mutation in Tbce causes progressive motor neuronopathy in mice. // Nature Genet. 2002. — Vol. 32. — P. 443−447.
  107. Migheli A., Atzori C., Piva R. et al. Lack of apoptosis in mice with ALS. // Nat Med. 1999. — Vol. 5. — P. 966−967.
  108. Migheli A., Cavalla P., Marino S., Schiffer D. A study of apoptosis in normal and pathologic nervous tissue after in situ end-labeling of DNA strand breaks. // J Neuropathol Exp Neurol. 1994. — Vol. 53. — P. 606−616.
  109. Mirjany M., Ho L., Pasinetti G.M. Role of cyclooxygenase-2 in neuronal cell cycle activity and glutamate-mediated excitotoxicity. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. — Vol. 301. — P. 494−500.
  110. Mitsumoto H. The clinical fetures and prognosis of ALS. // In: Amyotrophic lateral sclerosis. Mitsumoto H. Munsat T.L. (ed). Demos Health. 2001. — P. 1737.
  111. Moreau C., Devos D., Brunaud-Danel V. et al. Paradoxical response of VEGF expression to hypoxia in CSF of patients with ALS. //J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006. — Vol. 77. — P. 255−257.
  112. Nagai A., Murakawa Y., Terashima M., Shimode K., Umegae N., Takeuchi H., Kobayashi S. Cystatin C and cathepsin B in CSF from patients with inflammatory neurologic diseases. // Neurology. 2000. — Vol. 55(12). — P. 1828−1832.
  113. Nagai M. et al. Astrocytes expressing ALS-linked mutated SOD1 release factors selectively toxic to motor neurons. // Nat. Neurosci. — 2007. Vol. 10. — P. 6! 5−622.
  114. Nakagawa T. et al. Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apop-osis and cytotoxicity by amyloid-beta. // Nature. 2000. — Vol. 403. — P. 98−103.
  115. Nguyen M.D., Boudreau M., Kriz J., Couillard-Despre's S., Kaplan D.R., Julien J.-P. Cell Cycle Regulators in the Neuronal Death Pathway of
  116. Autotrophic Lateral Sclerosis Caused by Mutant Superoxide Dismutase 1. // The Journal of Neuroscience. 2003. — Vol. 23(6).-P. 2131−2140.
  117. Nicholson D., Thomberry N.A. Caspases: killer proteases. // Trends Biochem Sci. 1997. — Vol. 22. — P. 299−306.
  118. N orris F.H. Amyotrophic lateral sclerosis: The clinical disorder. // In: Handbook of Amyotrophic lateral sclerosis. R.A. Smith (ed), New York: Marcel DekLer, New York. 1992. — P. 3−38.
  119. Nussinovitch M., Prais D., Finkelstein Y., Harel D., Amir J., Volovitz B. Laciic dehydrogenase isoenzymes in cerebrospinal fluid of children with GuiJlain-Barre syndrome. // Arch Dis Child.- 2002. Vol. 87(3). — P. 255−256.
  120. Okamoto K., Kobashi G., Washio M. et al. Descriptive epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis in Japan, 1995−2001. // J. Epidemiol. 2005. — Vol. 15.-P. 20−23.
  121. Oltvai Z.N., Milliman C.L., Korsmeyer S.J. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death. // Cell. -1993. -Vol. 74.-P. 609−619.
  122. Ono S., Hu J., Shimizu N., Imai T., Nakagawa H. Increased interleukin-6 of skin and serum in amyotrophic lateral sclerosis. // J Neurol Sci. 2001. — Vol. 187. -P. 27−34.
  123. Oppenheim R.W. et al. Programmed cell death of developing mammalian neurons after genetic deletion of caspases. // J. Neurosci. 2001. — Vol. 21. — P. 4752−4760.
  124. O’toole O. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008. V. 79. P 30−32.
  125. Padmanabhan J., Park D.S., Greene L.A., Shelanski M.L. Role of cell cycle regulatory proteins in cerebellar granule neuron apoptosis. // J. Neurosci. Vol. 1999. — Vol. 19. -P. 8747−8756.
  126. Park D.S., Farinelli S.E., Greene L.A. Inhibitors of cyclin-dependent kinases promote survival of postmitotic neuronally differentiated PC 12 cells and sympathetic neurons. // J Biol Chem. 1996. — Vol. 271. — P. 8161 -8169.
  127. Park D.S., Levine B., Ferrari G., Greene L.A. Cyclin dependent kinase inhibitors and dominant negative cyclin dependent kinase 4 and 6 promote survival of NGF-deprived sympathetic neurons. // J Neurosci. 1997. — Vol. 17. -P. 8975−8983.
  128. Park D.S., Obeidat A., Giovanni A., Greene L.A. Cell cycle regulators in neuronal death evoked by excitotoxic stress: implications for neurodegeneration and i ls treatment. //Neurobiol. Aging. 2000. — Vol. 21. — P 771−781.
  129. Piemonte and Valle d’Aosta Register for Amyotrophic Lateral Sclerosis (PA HALS). Incidence of ALS in Italy: evidence for a uniform frequency in Wes ern countries. // Neurology. 2001. — Vol. 56. — P. 239−244.
  130. Piubelli C., Fiorini M., Zanusso G., Milli A., Fasoli E., Monaco S., Righetti P.G. Searching for markers of Creutzfeldt-Jakob disease in cerebrospinal fluid by two-dimensional mapping. // Proteomics. 2006. — Vol. 6 Suppl 1. — P. 256 261.
  131. Plaitakis A., Constantakakis E., Smith J. The neuroexcitotoxic amino acids glutnmate and aspartate are altered in the spinal cord and brain in amyotrophic lateral sclerosis. // Ann. Neurol. 1988. — Vol. 24. — P. 446−449.
  132. Pramatarova A., Laganiere J., Roussel J., Brisebois K., Rouleau G.A. Neuronspecific expression of mutant superoxide dismutase 1 in transgenic mice does not lead to motor impairment. // J. Neurosci. 2001. — Vol. 21. — P. 33 693 374.
  133. Prehn J.H., Lippert K., Krieglstein J. Are NMDA or AMPA/kainite receptor anta- onists more efficacious in the delayed treatment of excitotoxic neuronal injury? // Eur. J. Pharmacol. 1995. — Vol. 292. — P. 179−189.
  134. Regan R.F., Guo Y. Toxic effect of hemoglobin on spinal cord neurons in culture. // J. Neurotrauma. 1998. — Vol. 15. — P. 645−653.
  135. Reiber H. External quality assessment in clinical neurochemistry: survey of analysis for cerebrospinal fluid (CSF) proteins based on CSF/serum quotients.// Clin Chem. 1995. — V. 41. — P. 256−263.
  136. Reijn T.S., Abdo W.F., Schelhaas H.J., Verbeek M.M. CSF neurofilament protein analysis in the differential diagnosis of ALS. // J Neurol. 2009. — Vol. 256/ 1).-P. 615−619.
  137. Roihstein J.D., Tsai G., Kuncl R.W., Clawson L., Cornblath D.R., Drachman D.B., Pestronk A., Stauch B.L., Coyle J.T. Abnormal excitatory ami io acid metabolism in amyotrophic lateral sclerosis. // Ann. Neurol. 1990. -VA. 28.-P. 18−25.
  138. Schulze-Osthoff K., Ferrari D., Los M., Wesselborg S., Peter M.E. Apoplosis signaling by death receptors. // Eur. J. Biochem. 1998. — Vol. 254. -P. ?n9−459.
  139. Shaw P.J. Molecular and cellular pathways of neurodegeneration in motor neir on disease. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005. — Vol. 76. — P. 1 046 105″.
  140. Simpson E.P., Henry Y.K., Henkel J.S., Smith R.G., Appel S.H. Increased lipid peroxidation in sera of ALS patients: a potential biomarker of disease burden.//Neurology.-2004.-Vol. 62.-P. 1758−1765.
  141. Spencer P. S., Nunn P.B., Hugon J., Ludolph A., Roy D.N. Motorneurone disease on Guam: possible role of a food neurotoxin. // Lancet. 1986. — Vol. 1. -P. 965.
  142. Sprick M.R. et al. Caspase-10 is recruited to and activated at the native TRAIL and CD95 deathinducing signalling complexes in a FADD-dependent mazier but can not functionally substitute caspase-8. // EMBO J. 2002. — Vol. 21.-P. 4520−4530.
  143. Sun B., Zhou Y., Halabisky B., Lo I., Cho S.H., Mueller-Steiner S., Devidze N., Wang X., Grubb A., Gan L. // Neuron. 2008. — Vol. 60(2). — P. 247−257.
  144. Sun M., Zhao Y., Xu C. Cross-talk Between Calpain and Caspase-3 in Penumbra and Core During Focal Cerebral Ischemia-reperfusion. // Cell Mol Neuroiiiol. 2008. — Vol. 28. — P. 71−85.
  145. Takahashi T., Goto T., Miyama S., Nowakowski R.S., Caviness V.S.Jr. Sequence of neuron origin and neocortical laminar fate: relation to cell cycle of origin in the developing murine cerebral wall. // J. Neurosci. 1999. — Vol. 19. -P.10 357−10 371.
  146. Takahashi T., Nowakowski R.S., Caviness V.S.Jr. Cell cycle parameters and patterns of nuclear movement in the neocortical proliferative zone of the fetal mouse. //J. Neurosci.- 1993.-Vol. 13.-P. 820−833.
  147. Takahashi T., Nowakowski R.S., Caviness V.S.Jr. The cell cycle of the pseudostratified ventricular epithelium of the embryonic murine cerebral wall. // J. Neurosci. 1995. -Vol. 15.-P. 6046−6057.
  148. Thompson E. Proteins of the cerebrospinal fluid. Elsevier. 2005.
  149. Troost D.3 Aten J., Morsink F., de Jong J.M. Apoptosis in amyotrophic lateral sclerosis is not restricted to motor neurons. Bcl-2 expression is increased in unaffected post-central gyrus. // Neuropathol Appl Neurobiol. 1995. — Vol. 21. — K 498−504.
  150. T.-ni G.C., Stauch-Slusher B., Sim L., Hedreen J.C., Rothstein J.D., Kuncl R., Coyle J.T. Reductions in acidic amino acids and N- cetylaspartylglutamate in amyotrophic lateral sclerosis CNS. // Brain Res. 1991. — Vol. 556. — P. 151 156.
  151. T.rner M.R., Kieman M.C., Leigh P.N., Talbot K. Biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis. // Lancet Neurol. 2009. — Vol. 8(1). — P. 94−109.
  152. Twiss J.L., Chang J.H., Schanen N.C. Pathophysiological Mechanisms for Actions of the Neurotrophins. // Brain Pathol. 2006. — Vol. 16. — P. 320−332.
  153. Van Den Bosch L., Van Damme P., Bogaert E., Robberecht W. The role of excilotoxicity in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. // Biochimica et Biophysica Acta. 2006. — Vol. 1762. — P. 1068−1082.
  154. Vincent I., Jicha G., Rosado M., Dickson D.W. Aberrant expression of mitotic cdk-l/cyclin B1 kinase in degenerating neurons of Alzheimer’s disease brain. // J Neurosci. 1997. — Vol. 17. — P. 3588−3598.
  155. Y ikosavic S., Dubois-Dauphin M., Romero N., Przedborski S. Bax and Bcl-2 in inaction in a transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. // J Neurochem. 1999. — Vol. 73. — P. 2460−2468.
  156. Yukosavic S., Stefanis L., Jackson-Lewis V. et al. Delaying caspase actiw. ion by Bcl-2: a clue to disease retardation in a transgenic mouse model of amyoMophic lateral sclerosis. // J Neurosci. 2000. — Vol. 20. — P. 9119−9125.
  157. Waragai M., Shinotoh H., Hayashi M., Hattori T. High signal intensity on T1-weighted MRI of the anterolateral column of the spinal cord in amyotrophic later-,' sclerosis. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997. — Vol. 62. — P. 8891.
  158. Y/entworth A.D., Jones L.H., Wentworth P.Jr., Janda K.D., Lerner R.A. Antibodies have the intrinsic capacity to destroy antigens. // Proc. Natl. Acad. Sci. LSA-2000. Vol. 97., — P. 10 930−10 935.
  159. Wills A. M., Brown R. H. Amyotrophic Lateral Sclerosis Ch. 14 (eds Brown R. H. Jr, Swash M., Pasinelli P.). Taylor & Francis. 2006. — P. 269−282.
  160. Woolz H, Hansson I, Korhonen L, Lindholm D. XIAP decreases caspase-12 cleavage and calpain activity in spinal cord of ALS transgenic mice. // Exp Cell Res. 2006. — Vol. 312(10).-P. 1890−1898.
  161. Wu D.C., Re D.B., Nagai M., Ischiropoulos H., Przedborski S. The inflami natory NADPH oxidase enzyme modulates motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis mice. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. — Vol. 103.- P. 12 132−12 137.
  162. Xu L., Sheng J., Tang Z., Wu X., Yu Y. et al. // Neurobiol Dis. 2005. -Vol. lcS.-P. 152−165.
  163. Xu Y., Huang S., Liu Z.G., Han J. Poly (ADP-ribose) polymerase-1 signaling to mitochondria in necrotic cell death requires RIPl/TRAF2-mediated JNK1 activation. // J. Biol. Chem. 2006. — Vol. 281. — P. 8788−8795.
  164. Yamamoto M., Tanaka F., Sobue G. Gene expression profile of spinal ventral horn in ALS. // Brain Nerve. 2007. — Vol. 59(10). — P. 1129−1139.
  165. Yang F., Sun X., Beech W. et al. Antibody to caspase-cleaved actin detects apoptosis in differentiated neuroblastoma and plaqueassociated neurons and microglia in Alzheimer’s disease. // Am J Pathol. 1998. — Vol. 152. — P. 379 389.
  166. Yang Y., Geldmacher D.S., Herrup K. DNA replication precedes neuronal cell death in Alzheimer’s disease. // J. Neurosci. 2001. — Vol. 21. — P. 26 612 668.
  167. Yarmolinsky M.B. Programmed cell death in bacterial populations. // Science. 1995. — Vol. 267. — P. 836−837.
  168. Yoshiyama Y., Yamada T., Asanuma K., Asahi T. Apoptosis related antigen, LeY and nick-end labeling are positive in spinal motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis. // Acta Neuropathol. 1994. — Vol. 88. — P. 207 211.
  169. Youle R.J., Strasser A. The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death. Nature Rev. // Mol. Cell Biol. 2008. — Vol. 9. — P. 47−59.
  170. Yuan J., Horvitz H.R. A first insight into the molecular mechanisms of apoptosis. // Cell. 2004. — Vol. 116. — P. 53−56.
  171. Zachary I. Neuroprotective Role of Vascular Endothelial Growth Factor: Signalling Mechanisms, Biological Function, and Therapeutic Potential. // Neurosignals. 2005. — Vol. 14. — P. 207−221.
  172. Zeuerberg H., Jacobsson J., Rosengren L., Blennow K., Andersen P.M. Cerebrospinal fluid neurofilament light levels in amyotrophic lateral sclerosis: impact of SOD1 genotype. // Eur J Neurol. 2007. — Vol. 14(12). — P. 13 291 333.
  173. Zhu Y., Jin K., Mao X.O., Greenberg D.A. Vascular endothelial growth factor promotes proliferation of cortical neuron precursors by regulating E2 °F expression.//FASEB J. 2003. — Vol. 17.-P. 186−193.
  174. Zlokovic B.V. The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders. //Neuron. 2008. — Vol. 57. — P. 178−201.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!