Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Сравнение механизмов протекторного действия L-глутаминовой кислоты и гексапептида TGENHR на TNF-индуцированную гибель клеток линии HL-60

Диссертация: Сравнение механизмов протекторного действия L-глутаминовой кислоты и гексапептида TGENHR на TNF-индуцированную гибель клеток линии HL-60
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Терапевтическое применение TNF-a в качестве противоопухолевого агента осложнено из-за его общей высокой токсичности, связанной с широким спектром биологических активностей этого цитокина. Поэтому одним из подходов к использованию этого цитокина для лечения злокачественных новообразований является поиск агентов, которые снижали бы его токсическое действие, но позволяли бы сохранить его… Читать ещё >

Сравнение механизмов протекторного действия L-глутаминовой кислоты и гексапептида TGENHR на TNF-индуцированную гибель клеток линии HL-60 (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ (TNF-a) И ЕГО ОБЩИЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
    • 1. 1. Общие биологические свойства фактора некроза опухоли TNF-a
    • 1. 2. Активация транскрипционного фактора NF-кВ TNF-a
    • 1. 3. Образование вспомогательного комплекса при проведении сигнала рецептором TNF-R
    • 1. 4. Липидные микродомены клеточной мембраны как функциональные модуляторы сигнальных путей семейства рецепторов TNF-a
    • 1. 5. Участие различных протеаз в сигнальных каскадах, индуцируемых TNF-a
  • 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
    • 2. 1. Исследование дифференцирующей активности гексапептида TGENHR, L-глутаминовой кислоты и TNF-a на клетках линии IIL
    • 2. 2. Гексапептид TGENHR и L-глутаминовая кислота повышают TNF-опосредуемую активацию фосфолипазы С
    • 2. 3. Гексапептид TGENHR и L-Glu усиливают TNF-опосредованную экспрессию эндогенного фактора некроза опухоли
    • 2. 4. Влияние пептида TGENHR, L-глутаминовой кислоты и TNF-a на цикл клеточного деления
    • 2. 5. Исследование влияние гексапептида TGENHR и I-глутаминовой кислоты на TNF-индуцированную гибель HL-60 клеток
    • 2. 6. Исследование влияния TGENHR и L-Glu на TNF-индуцируемую активацию транскрипционного фактора NF-кВ
    • 2. 7. Влияние TGENIIR и L-Glu на TNF- опосредуемую активацию каспазы-3 и касназы
    • 2. 8. Гексапептид TGENHR отменяет церамид-индуцированный апоптоз

Апоптоз является естественным физиологическим процессом, необходимым как для развития, так и для поддержания тканевого гомеостаза, эмбриогенеза и функционирования различных дифференцированных клеток. Восприимчивость клеток миелоидного ряда к цитотоксическим агентам зависит от степени их дифференцированности. При этом до сих пор остается невыясненной точная взаимосвязь между клеточной дифференцировкой и апоптозом из-за того, что механизмы, контролирующие эти процессы, отчасти, используют схожие метаболические пути. В связи с этим, выяснение механизмов, регулирующих развитие апоптоза в опухолевых недифференцированных и нормальных дифференцированных клетках, является одним из ключевых аспектов при лечении больных различными формами лейкоза. Известно, что в процессе клеточной дифференцировки клетки миелоидного ряда становятся устойчивыми к действию целого ряда индукторов апоптоза. Так было показано, что обработка клеток HL-60 промиелоцитарного лейкоза такими известными индукторами дифференцировки, как форболовые эфиры, полпостыо-трапс-ратпносьая кислота, витамин D3 или диметилсульфоксид приводит к развитию резистентности клеток к различным апоптотическим стимулам, в том числе и к цитотоксичному действию фактора некроза оиухоли альфа TNF-a[l-4],.

TNF-a — многофункциональный цитокин, принадлежащий к семейству TNF-лигапдов, секретируется многими типами клеток. TNF-a является физиологическим индуктором таких процессов, как гибель клеток в результате апоптоза или некроза, клеточная дифференцировка, гемопоэз, а также участвует в регуляции и реализации иммунных и воспалительных реакций. Многообразие биологических свойств TNF-a опосредованно двумя высокоаффинными рецепторами TNF-R1 и TNF-R2, принадлежащих к большому семейству рецепторов TNF-лигаидов (TNF-Rs) [5]. В подавляющем большинстве клеток TNF-R1 является ключевым медиатором в передаче сигналов, опосредованных TNF-aTNF-R2, по всей вероятности, выполняет важную роль в функционировании лимфоидной системы. На молекулярном уровне выделяют три основных эффекта, определяющие пути реализации разнообразных клеточных ответов, обусловленных взаимодействием TNF-a с TNF-Rs: а) активация транскрипционного фактора NF-кВб) активация стресс-активируемых протеинкиназ (SARKs/JNK) — в) индукция апоптоза. При действии TNF-a инициация процесса апоптоза осуществляется двумя путями — прямым рецепторным и митохондриальным [5].

Терапевтическое применение TNF-a в качестве противоопухолевого агента осложнено из-за его общей высокой токсичности, связанной с широким спектром биологических активностей этого цитокина. Поэтому одним из подходов к использованию этого цитокина для лечения злокачественных новообразований является поиск агентов, которые снижали бы его токсическое действие, но позволяли бы сохранить его противоопухолевую активность. В последние годы активно разрабатываются терапевтические методы на основе комбинаторного применения этого цитокина с различными индукторами дифференцировки либо химического (, полностью-транс-рстипоевая кислота, диметилсульфоксид, форболовые эфиры), либо биологического происхождения (ростовые факторы GM-CSF и G-CSF, интерферон), что способствует усилению дифференцирующего эффекта на опухолевые клетки при снижении токсического действия TNF-a на организм. Такими соединениями могут оказаться гексапептид TGENHR и L-глутамииовая кислота, являющиеся индукторами гранулоцитариой дифференцировки клеток миелоидного ряда.

Гексапептид TGENHR (HLDF-6) является фрагментом эндогенного фактора дифференцировки клеток линий HL-60 промиелоцитарного лейкоза человека HLDF (Human Leukemia Differentiation Factor), который полностью воспроизводит дифференцирующую активность полноразмерного фактора. Установлено, что в основе механизма действия HLDF-6 на клетки HL-60, не имеющего собственного рецептора на поверхности клеток, лежит его способность взаимодействовать с липидным компонентом клеточных мембран [6]. В ходе исследований было установлено, что наряду с дифференцирующей активностью, гексапептид обладает ярко выраженными протекторными свойствами. HLDF-6 предохраняет от дегенерации клетки Пуркинье червя мозжечка крыс in vivo и гранулярные нейроны мозжечка крыс in vitro при индуцируемой химической гипоксии [7]. Кроме того, гексапептид повышает устойчивость клеток IIL-60 и мышиных эмбрионов к холодовому шоку и ионизирующей радиации [8]. Было также продемонстрировано нейропротекторное действие этого пептида на моделях болезни Альцгеймера in vivo и in vitro [9]. Была продемонстрирована важная роль 1-глутаминовой кислоты в составе этого пептида, замена, которой приводила к исчезновению биологической активности JILDF-6 [6]. Кроме того, было обнаружено, что свободная L-Glu, как и пептид, проявляет антипролиферативное и дифференцирующее действие па клетки HL-60, при отсутствии специфического рецептора на мембране клеток этой линии [10] Существуют данные, что многие из этих процессов дегенерации клеток потенцируются фактором некроза опухоли (TNF-a) [И].

Данная работа является частью структурно-функциональных исследований проводимых в лаборатории белков гормональной регуляции ИБХ им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН по изучению биологически активного шестичленного фрагмента эндогенного фактора дифференцировки HLDF клеток линий HL-60 промиелоцитарного лейкоза человека TGENHR (HLDF-6).

Целью работы являлось сравнительное изучение влияния гексапептида TGENHR (I1LDF-6) и L-глутаминовой кислоты на процессы дифференцировки и апоптоза, вызываемые действием TNF-a на клетках линии HL-60 промиелоцитарного лейкоза человека. В рамках этой работы были поставлены следующие задачи: 1) выяснение характерных особенностей дифференцирующего действия гексапептида HLDF-6, L-Glu и TNF-a- 2) исследование влияния гексапептида HLDF-6 и L-Glu на клеточную гибель, вызываемую действием TNF-a- 3) изучение молекулярного механизма действия HLDF-6 и I-Glu на TNF-опосредованную клеточной гибель.

Автор выражает искреннюю признательность своему научному руководителю, кандидату химических наук И. А. Костанян и заведующему лабораторией белков гормональной регуляции, члену-корреспонденту РАН В. М. Липкину за постоянное внимание к данной работе и помощь в ее проведении. Автор также признателен кандидату химических наук С. В. Хайдукову (ИБХ РАН) за помощь в проведении цитофлуориметрического анализа и кандидату химических наук Л. Н. Шингаровой за предоставленный фактор некроза опухоли (TNF-a).

1. СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ (TNF-a) И ЕГО ОБЩИЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

4. ВЫВОДЫ.

1. Показано, что при обработке клеток HL-60 промиелоцитарного лейкоза человека фактором некроза опухоли TNF-a в сочетании с HLDF-6 или L-глутаминовой кислотой происходит усиление дифференцировки, однако реализация этого процесса под действием данных индукторов различна.

2. При костимуляции с TNF-a происходит усиление HLDF-6-индуцированной нейтрофил/гранулоцитарной дифференцировки, тогда как L-Glu усиливает TNF-опосредуемую моноцитарную дифференцировку.

3. Обнаружен протекторный эффект HLDF-6 и L-глутаминовой кислоты на процесс гибели клеток линии HL-60, вызываемый TNF-a,.

4. Установлено, что механизмы протекторного действия гексапептида HLDF-6 и L-глутаминовой кислоты различны. Пептид повышает устойчивость клеток линии HL-60 к цитотоксичному действию TNF-a вследствие ингибирования апоптотического сигнала на одном из этапов митохондриального пути, тогда как L-глутаминовая кислота блокирует проведение TNF-опосредованного цитотоксического сигнала на этапе образования лигапд-рецепторного комплекса.

2.9.

Заключение

.

На основании полученных результатов можно заключить, что в основе механизма протекторного действия как HLDF-6, так и L-GIu на TNF-опосредованную гибель клеток HL-60 лежит их стимулирующее влияние на дифференцировку клеток, однако реализация этого процесса при действии этих индукторов различна. Пептид HLDF-6 обладает своей собственной дифференцирующей активностью и при костимуляции с TNF-a происходит усиление HLDF-6-индуцированной нейтрофил/гранулоцитарной дифференцировки, тогда как I-Glu усиливает TNF-опосредуемую моноцитарную дифференцировку. Также различен механизм и протекторного действия исследуемых агентов. HLDF-6 повышает устойчивость клеток к цитотоксичному действию TNF-a за счет ингибирования апоптотического сигнала на одном из этапов митохондриального пути. L-Глутаминовая кислота блокирует проведение TNF-опосредованного цитотоксического сигнала на этапе образования лиганд-рецепторного комплекса.

Таким образом, полученные данные не только вносят существенный вклад в понимание молекулярных механизмов возникновения резистентности опухолевых клеток к цитотоксическому действию TNF-a, но и открывают возможности для использования пептида HLDF-6 и L-GIu в онкологии при TNF-терапии опухолей.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. В работе были использованы следующие материалы реактивы: L-глутаминовую кислоту RPMI 1640, фетальная сыворотка теленка, нитроголубой тетразолий NBT, хлорид кальция, хлорид лития, ацетат магния, трис-гидроксиметиламинометан (Трис), Аг-(2-гидрокисэтил)пиперазин-Л^'этансульфоновую кислоту (HEPES), бромистый этидий, 2-меркаптоэтанол, глицерин, додецилсульфат натрия (SDS), акриламид, ЛУУ'-метиленбисакриламид, персульфат аммония, N, N, N', N' - тетраметиленэтилендиамин (TEMED), дитиотреитол (DTT) (Sigma, Германия) — смесь случайных праймеров, набор для очистки ПЦР-продуктов «Wizard PCR Preps DNA Purification System», 2'-дезоксирибонуклеозиддифосфаты (Promega, США) — ингибитор РНКаз RNAaseZAP (Invitrogen, США) — набор для конкурентной ПЦР «PCR MIMIC™ Construction Kit» (CLONTECII, США) — набор для регистрации клеток, вступивших в апоптоз «Annexin V-FITC Apoptosis Detection Kit» (PharMingen, США), кумасси R-250, кумасси G-250, агарозу (Bio-Rad", США), этанол, хлорид магния, ацетат натрия, хлорид кальция, уксусная кислота этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), метанол, изопропанол, диметилсульфоксид (DMSO) (Merck, Германия), набор белков-маркеров для электрофореза «Low Molecular Weight Calibration Kit for SDS Electrophoresis», мио-[3Н]-инозитол удельной активностью 95,0 Ки/моль (Amersham Biosciences, Англия) — набора реактивов «ECL+Plus detection system» (Amersham Biosciences, США). Дистиллированную воду дополнительно очищали с помощью системы Milli-Q («Millipore», США). Все остальные реактивы имели квалификацию «о.с.ч.» ферменты: ингибитор РНКаз RNAsin, обратную транскриптазу вируса мышиного лейкоза Мелони (Promega, США) — Taq-nолимеразу (лаб. биотехнологии ИБХ РАН) — сорбенты: Dowex AG 1><8 («Serva», Германия). клеточная линия HL-60 была любезно предоставлена Р. Г. Василовым (Институт биотехнологии, Москва).

3.2. Буферные растворы.

Буферные растворы для SDS-электрофореза белков в полиакриламидном геле: Буфер для разделяющего геля: 375 мМ Tris-HCl (рН 8,8) — 0,1% SDS. Буфер для концентрирующего геля: 125 мМ Tris-HCl (рН 6,8) — 0,1% SDS. Электродный буфер: 25 мМ Tris- 192 мМ глицин- 0,2% SDS.

Буфер для нанесения образцов: 62,5 мМ Tris-HCl (рН 6,8) — 10% глицерин- 2% SDS- 100 мМ DTT- 0,01% бромфеноловый синий. Фиксирующий раствор: 45% метанол, 10% СНзСООН.

Раствор для окрашивания гелей: 0,025% кумасси R-250 в 45% метаноле, 10% СНзСООН.

Отмывочная смесь: 40% метанол, 10% СНзСООН.

Буферные растворы для агарозного геля ТАЕ: 104 мМ Трис-АсОН, рН 7.8−8.2- 2 мМ EDTA.

Буфер для нанесения образцов х 6: 0.25% бромфенолового синего, 30% глицерина. ТС: 10 мМ Трис-IICl рИ 7.4- 2 мМ EDTA. pII 8.0.

Буферх 10 для ПЦР: 500 мМ КС1, 100 мМ Трис-HCl (рН 8.3), 15 мМ MgCl2 Фотографические растворы.

Проявитель: 14 г метола-14 г гидрохинона (500 мл воды).

53 г Na2S03 (безводный) — 10 г NaOH- 10 г КВг (500 мл воды) Растворы объединяли и фильтровали. Прерыватель: 2.5% уксусная кислота.

Фиксаж: 200 г Na2S203- 20 г Na2S03 (800 мл воды);

25 мл ледяной уксусной кислоты (100 мл), растворы объединяли. 40 г NH4CI (100 мл Н20), растворы объединяли. Режим обработки пленок при проявлении: в проявителе при 20° С -2−4 мин, в прерывателе — 0.5 мин, в фиксаже — 7−10 мин.

3.3. Методы.

3.3.1. Культивирование клеток IIL-60 проводили в среде RPMI 164 0 с 10% феталыюй сывороткой теленка при 37 °C в атмосфере 5% С02.

3.3.2. Определение дифференцирующей активности. Дифференцирующую активность определяли по способности клеток HL-60 восстанавливать нитроголубой тетразолий (NBT-тест). Клетки HL-60 (5×106) инкубировали либо TNF-a (1 мкг/мл), HLDF-6 (10 мкМ), либо с TNF-a (1 мкг/мл) и HLDF-6 (10 мкМ), L-Glu (1 мкМ), либо с TNF-a (1 мкг/мл) и L-Glu (1 мкМ) в течение 72ч. После инкубации к клеточному осадку добавляли раствор нитроголубого тетразолия (1 мкг/мл) и инкубировали в течение 25 мин при 37 °C и 15 мин при комнатной температуре. По окончании реакции распределяли равномерно клетки на стекле (мазок) и фиксировали метанолом в течение нескольких минут. Подсчет клеток, содержащих в цитоплазме восстановленный NBT в виде темно-синих гранул формазана, осуществляли под микроскопом («J10M0», Россия). В каждом образце просчитывали не менее 300 клеток. Дифференцированными считали клетки, содержащие не менее 10 гранул. Контролем служили клетки, инкубируемые с PBS. Было проведено не менее трех независимых экспериментов в трех повторах.

3.3.3. Определение внутриклеточной концентрации инозитолмонои дифосфатов в клетках линии HL-60. Клетки инкубировали в течение 24 ч в присутствии 10 мкКи/мл туо-[3Н] инозитола (Amersham Biosciences, США), затем дважды промывали буфером, содержащим 10 мМ HEPES-NaOH, 5.6 мМ глюкозы, 154 мМ NaCI, 5.6 мМ КС1, 1.3 мМ СаС12, 3.6 мМ NaHC03, 1 мМ MgCl2, рН 7.4 (раствор Locke’s). Клеточный осадок ресуспендировали в этом же буфере, содержащем 20 мМ LiCl. К полученной суспензии клеток добавляли равный объем буфера, содержащий TNF-a (2 мкг/мл), HLDF-6 (20 мкМ), либо с TNF-a (2 мкг/мл) и HLDF-6 (20 мкМ), L-Glu (2 мкМ), либо с TNF-a (2 мкг/мл) и L-Glu (2 мкМ). Далее клетки инкубировали при 37 °C в течение 1 ч. После удаления инкубационной смеси клетки лизировали 0.1 М НС1 при комнатной температуре в течение 20 мин. Инозитолмонои дифосфаты выделяли методом ионообменной хроматографии на колонке с сорбентом Dowex AG 1×8 (Serva, Германия). Элюцию проводили буферным раствором, содержащим 1 М формиат аммония и 0.1 М муравьиную кислоту. Количество 3Н меченных IP и 1Р2 определяли с использованием сцинтилляционного счетчика Beckman LS 9800 (Beckman Instruments Inc., США).

3.3.4. Приготовление агарозного геля. Агарозу растворяли до концентрации 0.6%-1% в буферном растворе ТАЕ (в зависимости от размера ДНК) нагреванием, добавляли водный раствор бромистого этидия (до 1 мг/мл), смесь заливали в прибор для горизонтального электрофореза, вставляли гребенку и давали гелю остыть. При использовании «легкоплавкой» агарозы полимеризацию геля проводили при 4° С.

3.3.5. Суммарную РНК выделяли из 2*106клеток после инкубации с исследуемыми индукторами в течение 1, 4, 24, 48 и 72 ч с помощью набора для выделения РНК «SV Total RNA Isolation System» («Promega», США) в соответствии с инструкцией производителя. Процедура включала в себя также обработку ДНКазой, чтобы исключить загрязнение геномной ДНК РНК-образцов.

3.3.6. Получение кДНК из клеток.

Для обратной транскрипции брали 1мкг РНК каждого образца, 100 нг случайных шестичленных праймеров, 20 ед. акт. ингибитора РНКаз RNAsin, 20 ед. акт. обратной транскриптазы. Объем реакционной смеси составлял 20 мкл, реакцию проводили при 37° С в течении 1.5 часа. Фермент ингибировали при 95° С 5 мин. Реакционную смесь доводили до 500 мкл стерильной водой Milli-Q. Качество выделяемой РНК и эффективность обратной транскрипции проверяли ПЦР с использованием праймеров DGAP и RGAP на кДНК глицероальдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) (табл. З.1.).

3.3.7. Полуколичествеиная конкурентная ПЦР. Для проведения ПЦР были синтезированы конкурентные матрицы (конкуренты), не гомологичные исследуемым матрицам, но имеющие с ними общие последовательности для отжига праймеров. Негомологичные конкурентные матрицы (конкуренты) получали с помощью набора «PCR MIMIC™ Construction Kit» («CLONTECH», США) в соответствии с инструкцией производителя. Продукты амплификации конкурентных матриц имели длину отличную от длины исследуемых матриц (мы использовали разницу в среднем на 200 п.о.), что необходимо для их идентификации при разделении продуктов ПЦР методом электрофореза. Для подсчета количества кДНК каждого образца был синтезирован конкурент GAPDII, имеющий длину 367 п.о., с использованием составных праймеров DGAPC и RGAPC (табл. З.1.). Аналогичным способом, для оценки количества TNF-a был получен конкурент размером 550 п.о. с помощью составных праймеров DTNFC и RTNFC, указанных в табл. 1. Полученные конкурентные матрицы затем очищали, используя «Wizard PCR Preps DNA Purification System» («Promega», США), в соответствии с инструкцией производителя. Измерение концентрации полученных конкурентов проводили спектрофотометрически при 260 нм. Выравнивание количества суммарной кДНК для каждого эксперимента производилось с помощью кДНК GAPDH, концентрация которой во всех образцах была проанализирована конкурентной ПЦР. Для проведения полуколичественной конкурентной ПЦР в реакцию для каждого образца были внесены рассчитанный объем суммарной кДНК, содержащий одинаковое количество кДНК GAPDH, и одинаковое количество конкурента TNF-a. Реакционная смесь объемом 25 мкл для проведения конкурентной ПЦР содержала 67 мМ Tris-HCl, 16.6 мМ (NH4)2S02, 1.5 мМ MgCl, 0.25 мМ dNTPs, 0.01% Tween-20, 5 пМ ген-специфических праймеров, 0.1 ед. акт. Taq ДНК-полимеразы. Реакцию проводили на амплификаторе РТС-200 («MJ Research», США), при следующем температурном режиме: 94° при 90 с и в течение следующих 35 циклах 30с при 94°, 30с при 57 30с при 72 5 мин при 72°. После проведения электрофореза в 2% агарозном геле, окрашивания этидийбромидом и визуализации в UV свете наблюдалось два продукта ПЦР для каждой реакции. Изображение электрофореза обрабатывали при помощи программы Scion Image for Windows b.4.0.2. Данные представляли в виде отношения количества ПЦР-продукта на тестируемой матрице к количеству ПЦР-продукта на конкурентной матрице, которое и характеризовало относительное содержание исследуемой кДНК в образце. Было проведено не менее трех независимых экспериментов в. пяти повторах.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Sordet О., Bettaieb A., Bruey J. M., Eymin В., Droin N., Ivarsson M., Garrido C., Solary E. Selective inhibition of apoptosis by TPA-induced differentiation of U937 leukemic cells. Cell. Death. Differ. 1999. V.6. P.351−361.
  2. Vondracek J., Sheard M. A., Krejci P., Minksova K., Hofmanova J., Kozubik A. Modulation of death receptor-mediated apoptosis in differentiating human myeloid leukemia IIL-60 cells. Jour. Leuk. Biol. 2001. V.69. P.794−802.
  3. Locksley R.M., Killeen N. and Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell. 2001. V.104 P. 487−501.
  4. Tuzuner E., Liu L., Shimada M., Yilmaz E., Glanemann M., Settmacher U., Langrehr J.M., Jonas S., Neuhaus P., Nussler A.K. Heme oxygenase-1 protects human hepatocytes in vitro against warm and cold hypoxia. J. Hepatol. 2004. V 41. P.764−72.
  5. Kriegler M., Perez C., DeFay K. et al. A novel form of TNF/cachectin is acell surface cytotoxic transmembrane protein: ramifications for the complex hysiology of TNF. Cell 1988. V. 53. P. 45−53.
  6. Tang P., Hung M.C. and Klostergaard J. Human pro-tumor necrosis factor is a homotrimer. Biochemistry. 1996. V. 35. P. 8216−8222.
  7. Black R.A., Rauch C.T., Kozlosky C.J. et al. A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells. Nature. 1997. V. 385 P. 729−733.
  8. Bazan J.F. Emerging families of cytokines and receptors. Curr. Biol. 1993. V. 3 P. 603−606.
  9. Locksley R.M., Killeen N. and Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell. 2001. V. 104 P. 487−501.
  10. Naismith J.H. and Sprang S.R. Modularity in the TNF-receptor family. Trends Biochem. Sci. 1998. V. 23 P. 74−79.
  11. Banner D.W., D’Arcy A., Janes W. et al. Crystal structure of the soluble human 55 kd TNF receptor-human TNF beta complex: implications for TNF receptor activation. Cell 1993. V. 73 P. 431−445.
  12. Chan F.K., Chun H.J., Zheng L. et al. A domain in TNF receptors that mediates ligand-independent receptor assembly and signaling. Science. 2000 V. 288 P. 2351−2354.
  13. Grell M., Douni E., Wajant II. et al. The transmembrane form of tumor necrosis factor is the prime activating ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor. Cell. 1995.V. 83. P.793−802.
  14. Grell M., Wajant H., Zimmermann G. and Scheurich P. The type 1 receptor (CD 120a) is the high-affinity receptor for soluble tumor necrosis factor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 570−575.
  15. Wallach D., Engelmann H., Nophar Y. et al. Soluble and cell surface receptors for tumor necrosis factor. Agents Actions Suppl. 1991. V. 35. P. 51−57.
  16. Taylor P.С. Anti-tumor necrosis factor therapies. Curr. Opin. Rheumatol. 2001. V. 13 P. 164−169.
  17. Solomon K.A., Pesti N., Wu G. and Newton R.C. Cutting edge: a dominant negative form of TNF-alpha converting enzyme inhibits proTNF and TNFRII secretion. J. Immunol. 1999. V. 163 P. 4105—4108.
  18. McDermott M.F., Aksentijevich I., Galon J. et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999. V. 97 P. 133−144.
  19. Tartaglia L.A., Ayres T.M., Wong G.H. and Goeddel D.V. A novel domain within the 55kd TNF receptor signals cell death. Cell 1993. V. 74 P. 845−853.
  20. Schulze-Osthoff K., Ferrari D., Los M. et al. Apoptosis signaling by death receptors. Eur. J. Biochem. 1998 V. 254 P. 439−459.
  21. Mannel D.N. and Echtenacher B. TNF in the inflammatory response. Chem. Immunol. 2000 V. 74 P. 141−161.
  22. Beutler В., Greenwald D., Hulmes J.D. et al. Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin. Nature 1985 V. 316 P. 552−554.
  23. Probert L., Akassoglou K., Pasparakis M. et al. Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing central nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995 V. 92 P. 11 294−11 298.
  24. Fontaine V., Mohand-Said S., Hanoteau N. et al. Neurodegenerative and neuroprotective effects of tumor necrosis factor (TNF) in retinal ischemia: opposite roles of TNF receptor 1 and TNF receptor 2. J. Neurosci. 2002 V. 22 P. 216.
  25. Kontoyiannis D., Pasparakis M., Pizarro T.T. et al. Impaired on/off regulation of TNF biosynthesis in mice lacking TNF AU-rich elements: implications for joint and gut-associated immunopathologies. Immunity 1999 V. 10 P. 387−398.
  26. Yamada Y., Kirillova I., Peschon J.J. and Fausto N. Initiation of liver growth by tumor necrosis factor: deficient liver regeneration in mice lacking type I tumor necrosis factor receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997 V. 94 P. 1441−1446.
  27. Bradham C.A., Plumpe J., Manns M.P. et al. Mechanisms of hepatic toxicity. I. TNF-induced liver injury. Am. J. Physiol. 1998 V. 275 P. G387-G392.
  28. Taylor P.C., Peters A.M., Paleolog E. et al. Reduction of chemokine levels and leukocyte traffic to joints by tumor necrosis factor alpha blockade in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2000 V. 43 P. 387.
  29. Blam ME, Stein RB and Liehtenstein GR (2001) Integrating anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease: current and future perspectives. Am. J. Gastroenterol. 96:1977−1997
  30. Chaplin DD and Fu Y Cytokine regulation of secondary lymphoid organ development. Curr. Opin. Immunol. 1998. V. 10 P. 289−297.
  31. Ruddle N.H. Lymphoid neo-organogenesis: lymphotoxin’s role in inflammation and development. Immunol. Res. 1999. V. 19 P. 119−125.
  32. Marino M.W., Dunn A., Grail D. et al. Characterization of tumor necrosis factor-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997 V. 94 P. 8093−8098.
  33. Flynn J.L., Goldstein M.M., Chan J. et al. Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice. Immunity 1995 V. 2 P. 561−572.
  34. Rothe J., Mackay F., Bluethmann H. et al. Phenotypic analysis of TNFR1 -deficient mice and characterization of TNFR1-deficient fibroblasts in vitro. Circ. Shock. 1994 V. 44 P. 51−56.
  35. Vieira L.Q., Goldschmidt M., Nashleanas M. et al. Mice lacking the TNF receptor p55 fail to resolve lesions caused by infection with Leishmania major, but control parasite replication. J. Immunol. 1996 V. 157 P. 827−835.
  36. Deckert-Schluter M., Bluethmann II, Rang A. et al. Crucial role of TNF receptor type 1 (p55), but not of TNF receptor type 2 (p75), in murine toxoplasmosis. J. Immunol. 1998 V.160 P. 3427−3436.
  37. Camelo S., Lafage M. and Lafon M. Absence of the p55 Kd TNF-alpha receptor promotes survival in rabies virus acute encephalitis. J. Neurovirol. 2000 V. 6 P. 507−518.
  38. Zhao Y.X., Lajoie G., Zhang II. et al. Tumor necrosis factor receptor p55- deficient mice respond to acute Yersinia enterocolitica infection with less apoptosis and more effective host resistance. Infect. Immun. 2000 V. 68. P. 1243−1251.
  39. Lucas R., Juillard P., Decoster E. et al. Crucial role of tumor necrosis factor (TNF) receptor 2 and membrane- bound TNF in experimental cerebral malaria. Eur. J. Immunol. 1997 V. 27 P. 1719−1725.
  40. Kollias G., Douni E., Kassiotis G. and Kontoyiannis D. On the role of tumor necrosis factor and receptors in models of multiorgan failure, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease. Immunol. Rev. 1999 V. 169 P. 175−194.
  41. Wagner Т.Е., Huseby E.S. and Huseby J.S. Exacerbation of Mycobacterium tuberculosis enteritis masquerading as Crohn’s disease after treatment with a tumor necrosis factor-alpha inhibitor. Am. J. Med. 2002 V. 112 P. 67−69.
  42. Old L.J. Tumor necrosis factor. Sci. Am. 1988 V. 258 P. 59−75.
  43. Sugarman B.J., Aggarwal B.B., Hass P.E. et al. Recombinant human tumor necrosis factor-alpha: effects on proliferation of normal and transformed cells in vitro. Science 1985 V. 230 P. 943−945.
  44. Eggermont A.M. and ten Hagen T.L. Isolated limb perfusion for extremity soft-tissue sarcomas, in-transit metastases, and other unresectable tumors: credits, debits, and future perspectives. Curr. Oncol. Rep. 2001 V. 3 P. 359−367.
  45. Ruegg C., Yilmaz A. and Bieler G. et al. Evidence for the involvement of endothelial cell integrin alphaVbeta3 in the disruption of the tumor vasculature induced by TNF and IFN-gamma. Nat. Med. 1998 V. 4: P. 40814.
  46. Baud V. and Karin M. Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives. Trends Cell Biol. 2001 V. 11 P. 372−377. .r
  47. Verma I.M., Stevenson J.K., Schwarz E.M. et al. Rel/NF-kappa B/I kappa В family: intimate tales of association and dissociation. Genes Dev. 1995 V. 9 P. 2723−2735.
  48. Perkins N.D. The Rel/NF-kappa В family: friend and foe. Trends Biochem. Sci. 2000 V. 25 P. 434−440.
  49. Mercurio F., Zhu II., Murray B.W. et al. IKK-1 and IKK-2: cytokineactivated IkappaB kinases essential for NF- kappaB activation. Science 1997 V. 278 P. 860−866.
  50. DiDonato J.A., Hayakawa M., Rothwarf D.M. et al. A cytokine-responsive IkappaB kinase that activates the transcription factor NF-kappaB. Nature 1997 V. 388 P. 548−554.
  51. Zandi E., Rothwarf D.M., Delhase M. et al. The IkappaB kinase complex (IKK) contains two kinase subunits, IKKalpha and IKKbeta, necessary for IkappaB phosphorylation and NF-kappaB activation. Cell 1997 V. 91 P. 243−252.
  52. Yamaoka S., Courtois G., Bessia C. et al. Complementation cloning of NEMO, a component of the IkappaB kinase complex essential for NF-kappaB activation. Cell 1998 V. 93 P. 1231−1240.
  53. Rothwarf D.M., Zandi E., Natoli G. and Karin M. IKK-gamma is an essential regulatory subunit of the IkappaB kinase complex. Nature 1998 V. 395 P. 297−300.
  54. Mercurio F., Murray B.W., Shevchenko A. et al. IkappaB kinase (IKK)-associated protein 1, a common component of the heterogeneous IKK complex. Mol. Cell Biol. 1999 V. 19 P. 1526−1538.
  55. Chen G., Cao P. and Goeddel D.V. TNF-induced recruitment and activation of the IKK complex require Cdc37 and Hsp90. Mol. Cell 2002 V. 9 P. 401−410.
  56. Rudolph D., Yeh W.C., Wakeham A. et al. Severe liver degeneration and lack of NFkappaB activation in NEMO/IKKgamma-deficient mice. Genes Dev. 2000 V. 14 P. 854 862.
  57. Schmidt-Supprian M., Bloch W., Courtois G. et al. NEMO/IKK gammadeficient mice model incontinentia pigmenti. Mol. Cell 2000 V. 5 P. 981−992.
  58. Makris C., Godfrey V.L., Krahn-Senftleben G. et al. Female mice heterozygous for IKK gamma/NEMO deficiencies develop a dermatopathy similar to the human X-Iinked disorder incontinentia pigmenti. Mol. Cell 2000 V. 5 P. 969−979.
  59. Tanaka M., Fuentes M.E., Yamaguchi K. et al. Embryonic lethality, liver degeneration, and impaired NF-kappa В activation in IKK-beta-deficient mice. Immunity 1999 V. 10 P. 421−429.
  60. Li Q., Van Antwerp D., Mercurio F. et al. Severe liver degeneration in mice lacking the IkappaB kinase 2 gene. Science 1999 V. 284 P. 321−325.
  61. Takeda K., Takeuchi O., Tsujimura T. et al. Limb and skin abnormalities in mice lacking IKKalpha. Science 1999 V. 284 P. 313−316.
  62. Hu Y., Baud V., Delhase M. et al. Abnormal morphogenesis but intact IKK activation in mice lacking the IKKalpha subunit of IkappaB kinase. Science 1999 V. 284 P. 316−320.
  63. Li Q., Lu Q., Hwang J.Y. et al. IKK 1-deficient mice exhibit abnormal development of skin and skeleton. Genes Dev. 1999 V. 13 P. 1322−1328.
  64. Senftleben U., Cao Y., Xiao G. et al. Activation by IKKalpha of a second, evolutionary conserved, NF-kappa В signaling pathway. Science 2001 V. 293 P. 1495— 1499.
  65. Xiao G., Cvijic M.E., Fong A. et al. Retroviral oncoprotein Tax induces processing of NF-kappaB2/pl00 in T cells: evidence for the involvement of IKKalpha. EMBO J. 2001 V. 20 P.6805−6815.
  66. Li Q., Estepa G., Memet S. et al. Complete lack of NF-kappaB activity in IKK1 and IKK2 double-deficient mice: additional defect in neurulation. Genes Dev. 2000 V. 14 P. 1729−1733.
  67. Pomerantz J.L. and Baltimore D. NF-kappaB activation by a signaling complex containing TRAF2, TANK and TBK1, a novel IKK-related kinase. EMBO J. 1999 V. 18 P. 6694−6704.
  68. Bonnard M., Mirtsos C., Suzuki S. et al. Deficiency of T2K leads to apoptotic liver degeneration and impaired NF-kappaB-dependent gene transcription. EMBO J. 2000 V. 19 P. 4976−4985.
  69. Tojima Y., Fujimoto A., Delhase M. et al. NAK is an IkappaB kinaseactivating kinase. Nature 2000 V. 404 P. 778−782.
  70. Peters R.T., Liao S.M. and Maniatis T. IKKepsilon is part of a novel PMAinducible IkappaB kinase complex. Mol. Cell 2000 V. 5 P. 513−522.
  71. Jiang Y., Woronicz J.D., Liu W. and Goeddel D.V. Prevention of constitutive TNF receptor 1 signaling by silencer of death domains. Science 1999 V. 283 P. 543−546.
  72. Hsu H., Xiong J. and Goeddel D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF- kappa В activation. Cell 1995 V. 81 P. 495−504.
  73. Hsu H., Huang J., Shu H.B. et al. TNF-dependent recruitment of the protein kinase RIP to the TNF receptor- 1 signaling complex. Immunity 1996 V. 4 P. 387−396.
  74. Wajant H., Henkler F., Scheurich P. The TNF-receptor-associated factor family. Scaffold molecules for cytokine receptors, kinases and their regulators. Cell Signal. 2001 V. 13 P. 389−400.
  75. Hsu II., Shu H.B., Pan M.G. and Goeddel D.V. TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways. Cell 1996 V. 84 P. 299−308.
  76. Devin A., Cook A., Lin Y. et al. The distinct roles of TRAF2 and RIP in IKK activation by TNF-R1: TRAF2 recruits IKK to TNF-R1 while RIP mediates IKK activation. Immunity 2000 V. 12 P. 41929.
  77. Zhang S.Q., Kovalenko A., Cantarella G. and Wallach D. Recruitment of the IKK signalosome to the p55 TNF receptor: RIP and A20 bind to NEMO (IKKgamma) upon receptor stimulation. Immunity 2000 V. 12 P. 301−311.
  78. Devin A., Lin Y., Yamaoka S. et al. The alpha and beta subunits of IkappaB kinase (IKK) mediate TRAF2- dependent IKK recruitment to tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 in response to TNF. Mol. Cell Biol. 2001 V. 21 P. 3986−3994.
  79. Ting A.T., Pimentel-Muinos F.X. and Seed B. RIP mediates tumor necrosis factor receptor 1 activation of NF-kappaB but not Fas/APO-1- initiated apoptosis. EMBO J. 1996 V.15 P. 6189−6196.
  80. Yang J., Lin Y., Guo Z. et al. The essential role of MEKK3 in TNF induced NF-kappa В activation. Nat. Immunol. 2001 V. 2 P. 620−624.
  81. Baud V., Liu Z.G., Bennett B. et al. Signaling by proinflammatory cytokines: oligomerization of TRAF2 and TRAF6 is sufficient for JNK and IKKactivation and target gene induction via an amino-terminal effector domain. Genes Dev. 1999 V. 13 P. 12 971 308.
  82. Kim J.W., Joe C.O. and Choi E.J. Role of receptor-interacting protein in tumor necrosis factor-alpha-dependent MEKK1 activation. J. Biol. Chem. 2001 V. 276 P. 2 706 427 070.
  83. Xia Y., Makris C., Su B. et al. MEK kinase 1 is critically required for c-Jun N-terminal kinase activation by proinflammatory stimuli and growth factorinduced cell migration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000 V. 97 P. 5243−5248. i
  84. Yujiri Т., Ware M., Widmann C. et al. MEK kinase 1 gene disruption alters cell migration and c-Jun NH2- terminal kinase regulation but does not cause a measurable defect in NF- kappa В activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000 V. 97 P. 7272−7277.
  85. Sanz L., Diaz-Meco M.T., Nakano II. and Moscat J. The atypical PKC interacting protein p62 channels NF-kappaB activation by the IL1-TRAF6 pathway. EMBO J. 2000 V. 19 P.1576−1586.
  86. Leitges M., Sanz L., Martin P. et al. Targeted disruption of the zeta PKC gene results in the impairment of the NF-kappaB pathway. Mol. Cell 2001 V. 8 P. 771−780.
  87. Anrather J., Csizmadia V., Soares M.P. and Winkler H. Regulation of NF kappaB Rel A phosphorylation and transcriptional activity by p21(ras) and protein kinase Czeta in primary endothelial cells. J. Biol. Chem. 1999 V. 274 P. 13 594−13 603.
  88. Zhong H., SuYang H., Erdjument-Bromage H. et al. The transcriptional activity of NF-kappaB is regulated by the IkappaB- associated PKAc subunit through a cyclic AMP-independent mechanism. Cell 1997 V. 89 P. 413−424.
  89. Lallena M.J., Diaz-Meco M.T., Bren G. et al. Activation of IkappaB kinase beta by protein kinase С isoforms. Mol. Cell Biol. 1999 V. 19 P. 2180−2188.
  90. Sanz L., Sanchez P., Lallena M.J. et al. The interaction of p62 with RIP links the atypical PKCs to NF-kappaB activation. EMBO J. 1999 V. 18 P. 3044−3053.
  91. Wang D., Westerheide S.D., Hanson J.L. and Baldwin A.S. Tumor necrosis factor alpha-induced phosphorylation of RelA/p65 on Ser529 is controlled by casein kinase II. J. Biol. Chem. 2000 V. 275 P. 32 592−32 597.
  92. Ozes O.N., Mayo L.D., Gustin J.A. et al. NF-kappaB activation by tumour necrosis factor requires the Akt serine-threonine kinase. Nature 1999 V. 401 P. 82−85.
  93. Romashkova J.A. and Makarov S.S. NF-kappaB is a target of АКТ in antiapoptotic PDGF signalling. Nature 1999 V. 401 P. 86−90.
  94. Hanna A.N., Chan E.Y., Xu J. et al. A novel pathway for tumor necrosis factor-alpha and ceramide signaling involving sequential activation of tyrosine kinase, p21(ras), and phosphatidylinositol 3-kinase. J. Biol. Chem. 1999 V. 274 P. 12 722−12 729.
  95. Kim B.C., Lee M.N., Kim J.Y. et al. Roles of phosphatidylinositol 3-kinase and Rac in the nuclear signaling by tumor necrosis factor-alpha in rat-2 fibroblasts. J. Biol. Chem. 1999 V. 274 P. 24 372−24 377.
  96. Reddy S.A., Huang J.H. and Liao W.S. Phosphatidylinositol 3-kinase as a mediator of TNF-induced NF-kappa В activation. J. Immunol. 2000 V. 164 P. 1355−1363.
  97. Pastorino J.G., Tafani M. and Farber J.L. Tumor necrosis factor induces phosphorylation and translocation of BAD through a phosphatidylinositide-3-ОН kinase-dependent pathway. J. Biol. Chem. 1999 V. 274 P. 19 411−19 416.
  98. Osawa Y., Banno Y., Nagaki M. et al. TNF-alpha-induced sphingosine 1- phosphate inhibits apoptosis through a phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway in human hepatocytes. J. Immunol. 2001 V. 167 P. 173−180.
  99. Mayo M.W., Madrid L.V., Westerheide S.D. et al. PTEN blocks tumor necrosis factor-induced NF-kappa B-dependent transcription by inhibiting the transactivation potential of the p65 subunit. J. Biol. Chem. 2002 V. 277 P. 11 116−11 125.
  100. Gustin J.A., Maehama Т., Dixon J.E. and Donner D.B. The PTEN tumor suppressor protein inhibits tumor necrosis factor- induced nuclear factor kappa В activity. J. Biol. Chem. 2001 V. 276 27 740−27 744
  101. Burkle A. Poly (APD-ribosyl)ation, a DNA damage-driven protein modification and regulator of genomic instability. Cancer Lett. 2001 V. 163 P. 1−5.
  102. Oliver F.J., Menissier-de Murcia J., Nacci C. et al. Resistance to endotoxic shock as a consequence of defective NF-kappaB activation in poly (ADP-ribose) polymerase-1 deficient mice. EMBO J. 1999 V. 18 P. 4446−4454.
  103. Hassa P.O. and Hottiger M.O. A role of poly (ADP-ribose) polymerase in NF-kappa В transcriptional activation. Biol. Chem. 1999 V. 380 P. 953−959.
  104. Hassa P.O., Covic M., Hasan S. et al. The enzymatic and DNA binding activity of PARP-1 are not required for NF-kappa В coactivator function. J. Biol. Chem. 2001 V. 276 P.45 588−45 597.
  105. Chang W.J. and Alvarez-Gonzalez R. The sequence-specific DNA binding of NF-kappa В is reversibly regulated by the automodification reaction of poly (ADP-ribose) polymerase 1. J. Biol. Chem. 2001 V. 276 P. 47 664−47 670.
  106. Ullrich O., Diestel A., Eyupoglu I.Y., Nitsch R. Regulation of microglial expression of integrins by poly (ADP-ribose) polymerase-1. Nat. Cell Biol. 2001 V. 3 P. 1035−1042.
  107. Le Page C., Sanceau J., Drapier J.C., Wietzerbin J. Inhibitors of ADP-ribosylation impair inducible nitric oxide synthase gene transcription through inhibition of NF kappa В activation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 V. 243 P. 451−457.
  108. Kameoka M., Ota K., Tetsuka T. et al. Evidence for regulation of NF-kappaB by poly (ADP-ribose) polymerase. Biochem. J. 2000 V. 346 P. 641−649.
  109. На Н.С., Hester L.D., Snyder S.H. Poly (ADP-ribose) polymerase-1 dependence of stress-induced transcription factors and associated gene expression in glia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002. V. 99 P. 3270−3275.
  110. Hoeflich K.P., Luo J., Rubie E.A. et al. Requirement for glycogensynthase kinase-3beta in cell survival and NF- kappaB activation. Nature 2000 V. 406 P. 86−90.
  111. Higuchi M. and Aggarwal B.B. TNF induces internalization of the p60 receptor and shedding of the p80 receptor. J. Immunol. 1994 V. 152 P. 3550−3558.
  112. Mosselmans R., Hepburn A., Dumont J.E. et al. Endocytic pathway of recombinant murine tumor necrosis factor in L-929 cells. J. Immunol. 1988 V. 141 P. 3096−3100.
  113. Schutze S., Machleidt Т., Adam D. et al. Inhibition of receptor internalization by monodansylcadaverine selectively blocks p55 tumor necrosis factor receptor death domain signaling. J. Biol. Chem. 1999 V. 274 P. 10 203−10 212.
  114. Beg A.A., Sha W.C., Bronson R.T. and Baltimore D. Constitutive NF-kappa В activation, enhanced granulopoiesis, and neonatal lethality in I kappa В alpha-deficient mice. Genes Dev. 1995 V. 9 P. 2736−2746.
  115. Sarma V., Lin Z., Clark L. et al. Activation of the B-cell surface receptor CD40 induces A20, a novel zinc finger protein that inhibits apoptosis. J. Biol. Chem. 1995 V. 270 P.12 343−12 346.
  116. Song H.Y., Rothe M. and Goeddel D.V. The tumor necrosis factorinducible zinc finger protein A20 interacts with TRAF1/TRAF2 and inhibits NF kappaB activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996 V. 93 P. 6721−6725.
  117. Lee E.G., Boone D.L., Chai S. et al. Failure to regulate TNF-induced NFkappaB and cell death responses in A20-deficient mice. Science 2000 V. 289 P. 2350−2354.
  118. Zetoune F.S., Murthy A.R., Shao Z. et al. A20 inhibits NF-kappa В activation downstream of multiple МарЗ kinases and interacts with the I kappa В signalosome. Cytokine 2001 V. 15 P. 282−298.
  119. Jaattela M., Mouritzen H., Elling F. and Bastholm L. A20 zinc finger protein inhibits TNF and IL1 signaling. J. Immunol. 1996 V. 156(3) P. 1166−73.
  120. Micheau 0., and Tschopp J. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes. Cell 2003 V. 114(2) P. 181−90.
  121. Poyet J.L., Srinivasula S.M., Lin J.H., Fernandes-Alnemri Т., Yamaoka S., Tsichlis P.N., and Alnemri E.S. Activation of the Ikappa В kinases by RIP via IKKgamma /NEMO-mediated oligomerization J. Biol. Chem. 2000. V. 275(48) P. 37 966−77.
  122. Irmler M., Thome M., Hahne M., Schneider P., Hofmann K., Steiner V., Bodmer J.L., Schroter M., Burns K., Mattmann C. et al. Inhibition of death receptor signals by cellular FLIP. Nature 1997 V. 388 P. 190−195.
  123. Wang C.Y., Mayo M.W., Korneluk R.G., Goeddel D.V., and Baldwin A.S., Jr. NF-kappaB antiapoptosis: induction of TRAF1 and TRAF2 and c-IAPl and C-IAP2 to suppress caspase-8 activation Science 1998 V. 281 P. 1680−1683.
  124. Tang G., Minemoto Y., Dibling В., Purcell N.H., Li Z., Karin M. and Lin A. Inhibition of JNK activation through NF-kappaB target genes. Nature 2001 V. 414 P. 313 317.
  125. Deng Y., Ren X., Yang L., Lin Y., and Wu X. A JNK-dependent pathway is required for TNF alpha-induced apoptosis. 2003. V. 115 P. 61−70.
  126. De Smaele E., Zazzeroni F., Papa S., Nguyen D.U., Jin R., Jones J., Cong R., and Franzoso G. Induction of gadd45beta by NF-kappaB downregulates pro-apoptotic JNK signalling Nature 2001 V. 414 P. 308−313.
  127. Amanullah A., Azam N., Balliet A., Hollander, C., Hoffman В., Fornace, A., and Liebermann, D. Cell signalling: cell survival and a Gadd45-factor deficiency. Nature 2003 V. 424 P. 741.
  128. Lee E.G., Boone D.L., Chai S., Libby S.L., Chien, M., Lodolce, J.P., and Ma, A. Failure to regulate TNF-induced NF-kappa В and cell death responses in A20-deficient mice Science 2000 V.289 P. 2350−2354.
  129. Bubici C., Papa S., Pham C.G., Zazzeroni F., Franzoso G. The NF-kappaB-mediated control of ROS and JNK signaling. Histol Histopathol. 2006 V. 21 P. 69−80.
  130. Zheng L., Fisher G., Miller R.E., Peschon J., Lynch D.H., and Lenardo M.J. Induction of apoptosis in mature T cells by tumour necrosis factor. Nature 1995 V. 377 P. 348−351.
  131. Chan F.K., and Lenardo M.J. A crucial role for p80 TNF-R2 in amplifying p60 TNF-R1 apoptosis signals in T lymphocytes. Eur. J. Immunol. 2000 V. 30 P. 652−660.
  132. Li X., Yang Y., and Ashwell J.D. TNF-RII and c-IAPl mediate ubiquitination and degradation of TRAF2. Nature 2002 V. 416 P. 345−347.
  133. Weber C.K., Liptay S., Wirth Т., Adler G., Schmid R.M. Suppression of NF-kappaB activity by sulfasalazine is mediated by direct inhibition of IkappaB kinases alpha and beta. Gastroenterology. 2000 V. 119(5) P. 1209−1218. *
  134. Munro S. Lipid rafts: elusive or illusive? Cell 2003 V. 115(4)P. 377−388.
  135. Dykstra M., Cherukuri A., Sohn H.W., Tzeng S.J. and Pierce S.K. Location is everything: lipid rafts and immune cell signaling. Ann. Rev. Immunol. 2003. V. 21. P. 457−481.
  136. Legler D.F., Micheau O., Doucey M.A., Tschopp J. and Bron C. Recruitment of TNF receptor 1 to lipid rafts is essential for TNF alpha-mediated NF-kappaB activation. Immunity 2003. V. 18. P. 655−664.
  137. Doan J.E., Windmiller D.A. and Riches D.W. Differential regulation of TNF-R1 signaling: lipid raft dependency of p42mapk/erk2 activation, but not NF-kappaB activation. J. Immunol. 2004. V. 172 P. 7654−7660.
  138. Algeciras-Schimnich A., Shen L., Barnhart B.C., Murmann A.E., Burkhardt J.K. and Peter M.E. Molecular ordering of the initial signaling events of CD95. Mol. Cell. Biol. 2002. V. 22. P. 207−220.
  139. Muppidi J.R. and Siegel R.M. Ligand-independent redistribution of Fas (CD95) into lipid rafts mediates clonotypic T cell death. Nat. Immunol. 2004. V. 5. P. 182−189.
  140. Scaffidi C., Fulda S., Srinivasan A., Friesen C., Li F., Tomaselli K.J., Debatin K.M., Krammer P.H. and Peter M.E. Two CD95 (APO-l/Fas) signaling pathways. EMBO J. 1998. V. 17. P. 1675−1687.
  141. Siegel R.M., Frederiksen J.K., Zacharias D.A., Chan F.K., Johnson M., Lynch D., Tsien R.Y. and Lenardo M.J. Fas preassociation required for apoptosis signaling and dominant inhibition by pathogenic mutations.Science. 2000. V. 288. P. 2354−2357.
  142. Hueber A.O., Bernard A.M., Herincs Z., Couzinet A. and He H.T. An essential role for membrane rafts in the initiation of Fas/CD95-triggered cell death in mouse thymocytes. EMBO Rep. 2002. V. 3. P. 190−196.
  143. Wyllie A.H. Apoptosis and carcinogenesis. Eur J Cell Biol 2004 V. 73(3) P. 189−197.
  144. Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. Apoptotic and necrotic cell death induced by death domain receptors Cell Mol. Life Sci 2001V. 58(3) P. 356−370.
  145. Spinivasula S.M., Ahmad M., Fernandes-Alnemri Т., Alnemri E.S. Autoactivation of procaspase-9 by Apaf-1 -mediated oligomerization. Mol.Cell. 1998. V. 1(7). P. 949−957.
  146. Muzio M., Stockwell B.R., Stennicke H.R., Salvesen G.S., Dixit V.M. An induced proximity model for caspase-8 activation. JBC. 1998. V. 273(5). P. 2926−2930.
  147. Duan H" Dixit V. RAIDD is a new 'death' adaptor molecule. Nature. 1997 V. 385(6611). P. 86−89.
  148. Hsu H., Xiong J., Goeddel D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa В activation. Cell 1995 V. 81(4) P. 495−504.
  149. Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. Cell Mol Life Sci. 2001 V. 58(3) P. 356−370.
  150. Vercammen D., Brouckaert G., Denecker G., Vandecraen M., Declercq W., Fiers W., Vandenabeele P. Dual signaling of the Fas receptor: initiation of both apoptotic and necrotic cell death pathways. J Exp Med 1998 V. 188(5) P. 919−930.
  151. Kinloch R.A., Treherne J.M., Furness L.M., Hajimohamadreza I. The pharmacology of apoptosis. Trends Pharmacol Sci. 1999 V. 20(1) P. 35−42.
  152. Schotte P., Declercq W., Vanhuffel S., Vandenabeele P., Beyaert R. Non-specific effects of methyl ketone peptide inhibitors of caspases. FEBS Lett 1999 V. 442(1) P. 117 121.
  153. Kuida K., Haydar T.F., Kuan C.Y., Gu Y., Taya C., Karasuyama H., Su M., Rakic P., Flavell R.A. Reduced apoptosis and cytochrome c-mediated caspase activation in mice lacking caspase 9. Cell 1998 V. 94(3) P. 325−337.
  154. Kuida K., Zheng T. S, Na S.Q., Kuan C.Y., Yang D., Karasuyama H., Rakic P., Flavell R.A. Nature 1996 V. 384 P. 368−372.
  155. Kuida K., Lippke J.A., Ku G., Harding M.W., Livingston D.J., Su M., Flavell R.A. Altered cytokine export and apoptosis in mice deficient in interleukin-1 beta converting enzyme. Science 1995 V. 267 P. 2000−2003.
  156. Zheng T.S., Hunot S., Kuida K., Flavell R.A. Caspase knockouts: matters of life and death. Cell. Death. Differ. 1999 V. 6 (11) P. 1043−1053.
  157. Vandenabeele P., Declercq W., Beyaert R., Fiers W. Two tumour necrosis factor receptors: structure and function. Trends. Cell. Biol. 1995 V. 5. (10) P. 392−399. ,
  158. Lin Y., Devin A., Rodriguez Y., Liu Z.G. Cleavage of the death domain kinase RIP by caspase-8 prompts TNF-induced apoptosis Genes. Dev. 1999. V.13 (19). P. 2514−26.
  159. Pimentel-Muinos F.X., Seed В. Regulated commitment of TNF receptor signaling: a molecular switch for death or activation Immunity 1999 V. 1(6) P. 783−793.
  160. Kelliher M.A., Grimm S., Ishida Y" Kuo F., Stanger B.Z., Leder P. The death domain kinase RIP mediates the TNF-induced NF-kappaB signal. Immunity 1998 V. 8(3) P. 297−303.
  161. Cohen G.M. Caspases: the executioners of apoptosis Biochem. J. 1997 V. 326 (Pt 1) P. 1−16.
  162. Chao D.T., Korsmeyer S.J. BCL-2 family: regulators of cell death. Ann. Rev. Immunol. 1998 V. 16 P. 395- 419.
  163. Screaton G., Xu X.N. T cell life and death signalling via TNF-receptor family members. Curr. Opin. Immunol. 2000 V. 12(3) P. 316−322.
  164. Rich Т., Allen R.L., Wyllie A.H. Defying death after DNA damage. Nature 2000 V. 407 P. 777−783.
  165. Kerr J., Wyllie A.II., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br. J. Cancer 1972.V. 6(4) P. 239−257.
  166. Johnson D.E. Programmed cell death regulation: basic mechanisms and therapeutic opportunities. Leukemia 2000 V. 14(8) P. 1340−1344.
  167. Utz P.J., Anderson P. Life and death decisions: regulation of apoptosis by proteolysis of signaling molecules. Cell Death. Differ. 2000 V. 7(7) P. 589−602.
  168. Squier M., Cohen J.J. Cell-mediated cytotoxic mechanisms. Cell. Death. Differ. 1996 V. 3 P. 275 -283.
  169. Pornares М.1., Samali A., Orrenius S. Cleavage of the calpain inhibitor, calpastatin, during apoptosis. Cell. Death. Differ. 1998 V. 5 P. 1028−1033.
  170. Hajnoczky G., Csordas G., Madesh M., Pacher P. Control of apoptosis by IP (3) and ryanodine receptor driven calcium signals. Cell Calcium. 2000 V. 28 P. 349−363.
  171. Diaz F., Bourguignon L.Y. Selective down-regulation of IP (3)receptor subtypes by caspases and calpain during TNF alpha -induced apoptosis of human T-lymphoma cells Cell.Calcium. 2000V. 27 P. 315−328.
  172. James S.Y., Williams M.A., Newland A.C., Colston K.W. Leukemia cell differentiation: cellular and molecular interactions of retinoids and vitamin D. Gen Pharmacol. 1999 V. 32(1) P. 143−154.
  173. Brackman D., Lund-Johansen F., Aarskog D. Expression of cell surface antigens during the differentiation of HL-60 cells induced by 1,25-dihydroxyvitamin D3, retinoic acid and DMSO. Leuk. Res. 1995 V. 19, P. 57−64.
  174. Tohyama К., Shiga S., Fujimoto H., Hamaguchi Y., Ichiyama S. Automated analysis of differentiation-induced leukemic cells during all-trans retinoic Acid therapy of acute promyelocytic leukemia. Arch. Pathol. Lab. Med., 2003 V. 127 P. e4-e8.
  175. Steinman R.A. and Tweardy D. J Granulocyte colony-stimulating factor receptor mRNA upregulation is an immediate early marker of myeloid differentiation and exhibits dysfunctional regulation in leukemic cells. Blood. 1994 V. 183 P. 119−127.
  176. Squinto S.P., Doucet J.P., Block A.L., Morrow S.L., Davenport W.D. Jr. Induction of macrophage-like differentiation of HL-60 leukemia cells by tumor necrosis factor-alpha: potential role of fos expression. Mol Endocrinol. 1989 V. 3(2) P. 409−419.
  177. Bertagnolo V., Marchisio M., Capitani S., Neri L. M. Intranuclear translocation of phospholipase C-beta2 during HL-60 myeloid differentiation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997 V. 235 P. 831−837.
  178. Marchisio M., Bertagnolo V., Colamussi M. L., Capitani S., Neri L. M. Phosphatidylinositol 3-kinase in IIL60 nuclei is bound to the nuclear matrix and increases during granulocytic differentiaton. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 V. 253 P. 346 351.
  179. Bertagnolo V., Neri L. M., Marchisio M., Mischiati C., Capitani S. Phosphoinositide 3-kinase activity is essential for all-trans-retinoic acid-induced granulocytic differentiation of HL-60 cells. Cancer Res. 1999 V. 59 P. 542−546.
  180. Bertagnolo V., Brugnoli F., Marchisio M., Celeghini C., Carini C., Capitani S. Association of PI 3-K with tyrosine phosphorylated Vav is essential for its activity in neutrophil-like maturation of myeloid cells, Cell. Signal. 2004 V. 16 P. 423- 433.
  181. Beyaert R., Heyninck K., Devalck D., Boeykens F., Vanroy F., Fiers W. Enhancement of tumor necrosis factor cytotoxicity by lithium chloride is associated with increased inositol phosphate accumulation. J Immunol. 1993 V. 151(1) P. 291−300.
  182. Yorek M.A., Dunlap J.A., Thomas M.J., Cammarata P.R., Zhou C., Lowe W.L. Effect of TNF-alpha on SMIT mRNA levels and myo-inositol accumulation in cultured endothelial cells. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 1998 V. 43. P. 58−71.
  183. Williams M. A., Newland A. C. and Kelsey S.M. Monocyte-mediated killing of human leukaemia is enhanced by administration of granulocyte-macrophage colony stimulating factor following chemotherapy. Br. J. Hematol. 1997 V. 98 P. 960−968.
  184. Witsell A. L., and Schook L. B. Tumor necrosis factor alpha is an autocrine growth regulator during macrophage differentiation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1992 V. 89 P. 4754−4758.
  185. Hachiya M., Shimizu S., Osawa Y., Akashi M. Endogenous production of tumour necrosis factor is required for manganese superoxide dismutase expression by irradiation in the human monocytic cell line THP-1. Biochem J. 1997 V. 328 P. 615−623.
  186. Zyad A., Benard J., Tursz Т., Clarke R., Chouaib S. Resistance to TNF-alpha and adriamycin in the human breast cancer MCF-7 cell line: relationship to MDR1, MnSOD, and TNF gene expression. Cancer Res. 1994 V. 54 P. 825−831.
  187. Rogers R.J., Monnier J.M., and Nick H.S. Tumor necrosis factor-alpha selectively induces MnSOD expression via mitochondria-to-nucleus signaling, whereas interleukin lbeta utilizes an alternative pathway. J. Biol. Chem. 2001 V. 276 P. 20 419−20 427.
  188. Ketley N.J., Allen P.D., Kelsey S.M., Newland A.C. Mechanisms of resistance to apoptosis in human AML blasts: the role of differentiation-induced perturbations of cell-cycle checkpoints. Leukemia 2000 V. 14 P. 620−628.
  189. Laskin D.L., Sirak A.A., Laskin J.D. Differentiation of HL-60 myeloid leukaemia cells is associated with a transient block in the G2 phase of the cell cycle. Cell Prolif. 1991 V. 24, P.341−353.
  190. Vermeulen L., Wilde G. D., Notebaert S., Berghe W. V., Haegeman G. Regulation of the transcriptional activity of the nuclear factor-kappaB p65 subunit. Biochemical Pharmacology. 2002. V.64. P. 963−970.
  191. Wolf B.B., Green D.R. Suicidal tendencies: apoptotic cell death by caspase family proteinases. J. Biol. Chem. (1999 V. 274 P. 20 049−20 052.
  192. Arora A. S., Jones B. J., Patel Т. C. Bronk S. F., Gores G. J. Ceramide induces hepatocyte cell death through disruption of mitochondrial function in the rat Hepatology. 1997. V. 25(4). P. 958−963.
  193. Quillet-Mary A., Jaffrezou J. P., Mansat V., Bordier C., Naval J. Implication of mitochondrial hydrogen peroxide generation in ceramide-induced apoptosis. J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 21 388−21 395.
  194. Ghafourifar P., Klein S. D., Schucht O., Schenk U., Pruschy M., Rocha S., Richter C. Ceramide induces cytochrome с release from isolated mitochondria. Importance of mitochondrial redox state J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 6080−6084.
  195. Hengartner M. O. The biochemistry of apoptosis. Nature. 2000. V. 407. P. 770−776.
  196. Y.A. Hannun. Functions of ceramide in coordinating cellular responses to stressi
  197. Science. 1996. V.274. P. 1855−1859.
  198. Yuan H., Williams S.D., Adachi S., Oltersdorf Т., Gottlieb R.A. Cytochrome с dissociation and release from mitochondria by truncated Bid and ceramide. Mitochondrion. 2003. V. 2(4). P. 237−244.
  199. Thannickal V.J. and Fanburg B.L. Reactive oxygen species in cell signaling Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2000 V. 279 P. 1005−1028.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!