Сравнительная оценка пяти-и семидневной эрадикационных схем с использованием рабепразола у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. pylori

Актуальность проблемы.

Язвенная болезнь (ЯБ) относитсяк числу наиболеечасто встречающейся* патологии желудочно-кишечного трактаа' выбор адекватных схем ее: лечения — к числу наиболее актуальных проблем: Последние 15 лет большинство исследований в области изученияязвенной болезнибыло посвящено изучению роли микроорганизма Helicobacter pylori, значение которого в генезе данногозаболеваниясчитается" доказанным: По данным мультицентровых исследованийв? разных странах с персистированием H. pylori связано более 90% язв 12-перстной кишки и более 60% язв желудка, а сам хеликобактериоз. большинством? авторов признается одной из самых распространенных, инфекций человека [1,3,6,7,13,18,21,54⁷⁴, 76,77,79,123].

Существующие стандарты, лечения’ЯБпредусматривают проведение. трехили четырехкомпонентной антихеликобактерной терапии-, включающей препараты антисекреторного и антибактериального действия: Согласно Маастрихтскому соглашению, принятому в 2000 г., лечение H. pylori-ассоциированных заболеваний включает терапию первой линии (трехкомпонентная антигеликобактерная схема) и терапию второй линии / (четырехкомпонентная схема) — В обе этисхемы входят ингибиторы: протонной помпы (Ш111) и два или три антибиотика [20,75,94].

Положительными сторонами многокомпонентной! терапии являютсябыстрое достижение клинического улучшения и стойкий эффект эрадикации H.pylori. Но частота появлениям побочных реакций при применении разнообразных сочетаний лекарственных препаратов широко варьирует в зависимости от выбора критериев оценки и тщательности учета их неблагоприятных эффектов [98,73]. Мощная антибактериальная терапия вызывает аллергические, токсические и дисбиотические изменения в организме человека, в связи с чем возникает закономерный вопрос: о переносимости ибезопасности антихеликобактерных препаратов. Кроме этогоширокое применение антибактериальных препаратовс целью «эрадикации H. pylori привело к появлению штаммов H. pylori, резистентных к антибиотикамчто породило новые проблемы втерапии хеликобактериоза [1,31,32]. Согласно данным ряда исследователей частота возникновения ПЭ при проведении антихеликобактернойтерапииможет: достигать 63%, а: у 3−10% больных служит причиной преждевременного прекращения лечения [88,90,91]. Между тем, в большинстве работ, посвященных изучению препаратовиспользуемых в лечении, встречаются только упоминания о ПЭ.

Остаются актуальными и до конца не решенными вопросы эффективных дози комбинаций, лекарственных препаратов, а также частота? появляющихся побочных реакций в зависимости от полавозраста, наличия основной и сопутствующей патологии. Продолжается' дискуссия о выборе препаратов, позволяющих сократить сроки заживления язвенного дефекта, преодолеть резистентность H. pyloif к применяемым? антибактериальным средствам [1,18,21,31,32,33,54,88,98]. Несомненноочень важным является внедрение в практику оптимальных: схем антисекреторной терапии, а также решение вопроса о сроках проведения антихеликобактерных курсов.

Цель исследования.

Целью нашей работы, являлось сравнение, клинической эффективности различных по продолжительности эрадикационных схем с включением ингибиторов протонной помпы у больных с язвеннойболезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией Н. pylori.

Задачи исследования:

1. Оценить антисекреторный эффект ингибиторов протонной помпы рабепразола и омепразола при проведении фармакологических проб.

2. Оценить эффективность пятии семидневных схем антихеликобактернои терапии на основе омепразола и рабепразола при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

3. Оценить переносимость и безопасность пятии семидневных схем антихеликобактерной терапии на основеомепразола и рабепразола при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

4. Определить параметры, помогающие осуществить хронометрический подход при назначении антихеликобактерной схемы у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H.pylori.

Научная новизна работы.

Впервые была выявлена закономерная взаимосвязь показателей антисекреторного действия ингибиторов протонной помпы1 и, степени эрадикации. Предложены новые параметры оценки антисекреторных средств посредством проведения рН-метрии, учитывающие взаимодействие препаратов, использующихся в антихеликобактерных схемах.

Впервые была проведена сравнительная оценка стандартных эрадикационных схем различной продолжительности — их антисекреторного эффекта и влияния на динамику болевого синдрома, скорость и частоту эпителизации язвенных дефектов, а также степень эрадикации H. pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H.pylori.

8 .

Впервые определены критерии индивидуального хронометрического похода в выборе схемы, направленной на эрадикацию H. pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной-кишки.

Практическая значимость работы.

Для более прогнозируемого успешного эффекта эрадикационной терапии при выборе антисекреторного компонента схемы на помощь приходит проведение фармакологических проб с помощью суточной интрагастральной рН-метрии и оценка таких параметров как латентный? период, общее время антисекреторного действия препарата и время с: рН более бед.

Показано, что применение у больных Н.ру1оп-ассоциированной ЯБДК 5- и 7-дневных эрадикационных схем с базисным препаратом ввиде ингибитора протонной помпы нового поколения — рабепразола, а также 7-дневная схема на' основе омепразола, и включающих в качестве антибактериальной составляющей1 амоксициллин и кларитромицин, позволяют добиться показателейстепени эрадикации H. pylori, превышающих допустимый порог.

7-дневная схема на основе рабепразола по сравнению с другими представляется наиболее выгодной для использования в клинической практике, т.к. данная схема показала высокий процент эрадикации H. pylori'- и при этом позволяет сокращать сроки лечения Н-ру1оп-ассоциированной, ЯБДК до 1 недели.

Выявлено, что сокращение длительности антихеликобактерного курса, даже при использовании в качестве составляющего компонента рабепразола с выраженным антисекреторнымдействием, не позволяет добиться полной эрадикации H. pylori у пациентов со значительной степенью инфицирования.

Пути реализации результатов.исследования.

Результаты исследования1 внедрены впрактику повседневной работы гастроэнтерологических отделений Главного клинического? госпиталя МВД, России и Центральной клинической больницы № 1 ОАО «Российские железные дороги" — включены в учебно-практическую работу кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологииГОУ ВПО „Московский государственныймедико-стоматологический университет“ Росздрава и используются» в лекционных курсах, семинарах и практических занятиях со студентами и слушателями сертификационных курсов ФПДО.

Основные положения диссертации,.выносимые на защиту.

1. При исследовании^ показателей антисекреторного действия изученных ингибиторов^ протонной помпы — омепразола и рабепразола выявлено более выраженное: ингибирующее секреторное действие последнего: Однако, оба препарата обладают выраженным-: антисекреторным эффектом и позволяют поддерживать уровень интрагас трального рН>4 в среднем от 13 до 17 часов, что считается-, достаточнымдля-достижения высокойстепени эпителизации язвенных дефектов желудка и двенадцатиперстной кишки-.

2. Схемы эради кационной терапии— на основе омепразола и рабепразола, применяемые для лечения.' язвеннойболезни желудка и двенадцатиперстной кишки, показали сопоставимо высокие результатыотносительно скорости купирования болевогосиндромачастоты эпителизации и степени эрадикации H.pylori. Однако, семидневная.: терапия язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с включением в схему рабепразола 20 мг 2 раза в сутки, кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллина 1000 мг 2 раза в сутки обеспечивает более раннее рубцевание и большую частоту эффективной эрадикации, поэтому представляется оптимальной. У пациентов со значительной степенью инфицирования использование схем антихеликобактерного лечения на основе рабепразола с сокращением сроков длительности до 5 дней не позволяет добиться полной эрадикации H.pylori.

3. Антихеликобактерные схемы на основе рабепразола характеризуются лучшей: переносимостью и меньшим процентом возникновения побочных явлений по сравнению со схемами на основе омепразола. Причем при использовании 5-дневной схемы на основе рабепразола частота нежелательных побочных явлений достоверно ниже и отмечается более раннее их купирование.

4. Для достижения более высокого процента эрадикации H. pylori, при выборе адекватной антихеликобактерной схемы необходимо проведение фармакологических проб с антисекреторным препаратом посредством суточного интрагастрального мониторирования. Данные исследования показали, что оценка антисекреторного действия ИПП при использовании их в схемах эрадикации должна проводиться по следующим показателям: время латентного периода, общее время продолжительности действия препарата, время с рН>6 и его %-ное соотношение с общим временем действия препарата, а также время достижения рН до уровня 6 ед.

Выводы о психо-эмоциональных нарушениях у пациента, сделанные на основе компьютерной обработки тестов, и произведенные назначения верифицировались врачом-психотерапевтом.

Для статистической компьютерной обработки данных использовалась программа Microsoft Excel-97 с расчетом относительных величин (%) и их ошибок, средних величин, среднеквадратичных отклонений и ошибок средних.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРОБ.

ЗД. Основные показатели антисекреторного действия ИПП.,.

При исследовании 113 больных ЯБДК состояние гиперацидности выявлялось у 87 пациента (76,9%) — нормацидности — у 23 пациентов (20,3%), гипоацидности — у 3 (2,6%) пациентов: Средний минимальный уровень рН в теле желудка составил 0,84±0,04 ед (от 0,3 до 1,4 ед).

Всем пациентам проводились фармакологические пробы с одним из, антисекреторных препаратов согласно, протоколу исследования-. Пациенты с положительной фармакологической пробой с рабепразолом составили первые две группы, в третью* группу вошли пациенты— с положительной пробой с омепразолом.

Результаты проб с рабепразолом (рисунки 3,5) показали следующие данные: латентный период в среднем составил 109,41±7,42 мин (от 40 до 270- мин) — продолжительность антисекреторного действия препарата в. среднем составила 1107,31±30,91 мин (от 720 до 1680-мин) — уровень, внутрижелудочного рН более 4 при проведении пробы в среднем регистрировался в течение 919,44±30,31 мин, что составило 80,77±7,79% от всего времени антисекреторного действия. Максимальный подъем рН в теле желудка отмечался в среднем на уровне 8,61 ±0,09 ед (от 5 до 9−5 ед), А рН (разница между максимальным и минимальным значением рН) составила 7,72±0,09 ед. Данныехарактеризующие антисекреторное действие препарата приведены в, таблице 2. Пример фармакологической пробы с рабепразолом при проведении пролонгированной рН-метрии представлен на рисунке 2,6.

При проведении пробы с омепразолом в третьей группе пациентов мы получили следующие результаты: латентный период в среднем составил 159,9±9,36 мин (от 60 до 290 мин) — продолжительность антисекреторного действия препарата в среднем составила 1001,61±28,73 мин (от 780 до 1500 мин) — при этом продолжительность времени с уровнем рН более 4 в среднем, составила 795,29±35,29 мин. Таким образом, время с рН>4 составило 77,94±7,46% от всего времени антисекреторного действия. Максимальный уровень рН в теле желудка при приеме омепразола в среднем составил 8,23±0,05 ед (от 7 до 9,1 ед), А рН составила в среднем 7,4±0,06 ед. Данные приведены в таблице 2. Пример рН-граммы при проведении фармакологической пробы" с омепразолом представлен: на рисунке 5.

У 7 пациентов из всей выборки отмечалась резистентность к омепразолу, т.к. в ответ на прием препарата уровень интрагастрального рН не превышал 4 ед. Пример неудовлетворительной фармакологической пробы с омепразолом и повторной^ положительной пробы с рабепразолом представлен в клиническом случае 1.

Клинический случай 1. Вмарте 2002 года больной Абросимов И. М., 21 года, обратился к нам с жалобами на боли в эпигастрии и правом подреберье, возникающие через 2−3 часа после приема пищи, а также натощак и в ночное времятошноту и отрыжку воздухом. Из анамнеза выяснено, что впервые вышеописанные жалобы появились два с половиной года назад (с 1999 года) — больной обследовался амбулаторно, был поставлен диагноз язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, получал лечение в. стационаре антисекреторными и гастропротективными препаратамис положительным эффектом. В последующие годы до настоящей госпитализации отмечались обострения заболевания с периодичностью 2−3 раза в год, неоднократно проходил обследование и лечение в стационаре. В начале 2001 года гистологическим методом и методом быстрого уреазного теста с гастробиоптатом была диагностирована инфекция H.pylori. Дважды пациент получал антихеликобактерную терапию продолжительностью 10 и 7 дней соответственно: ранитидин висмут цитат 400 мг 2 р/день, амоксициллин 1000 мг 2 р/день и метронидазол 500 мг 2р/день, а в последующем омепразол 20 мг 2 раза вдень, кларитромицин 500 мг 2р/день и амоксициллин ЮООмг/день. В обоих случаях у пациента не было достигнуто полной эрадикации H. pylori, хотя после приема последней схемы степень инфицированности снизилась со значительной^ (+++) до умеренной (++). При настоящей госпитализации данные ЭГДС подтвердили1 обострение язвенной болезни: выявлены признаки хронического гастрита, дуоденита и: один язвенный дефект, локализованный в луковице двенадцатиперстной кишки размерами до 1,4 см в диаметре. С помощью гистологического метода и быстрого уреазного теста с гастробиоптатом, а также методом ПЦР в кале, была идентифицирована инфекция H. pylori (+++). При проведении интрагастрального суточного рН-мониторирования (рисунок 6) у пациента диагностировалось повышенное кислотообразование в течение всего периода обследования (рН 1,2−1,5 ед.) — регистрировались непродолжительные по времени физиологические гастродуоденальные рефлюксы и отмечалось неудовлетворительное ощелачивающее действие пищи. При проведениифармакологической пробы с омепразолом в дозе 20 мг обращало на себя внимание отсутствие каких-либо изменений рН-граммы, т. е. регистрировалась полная резистентность к препарату (рисунок 6А). В тоже время при проведении фармакологической пробы с рабепразолом в дозе 20 мг были получены, следующие результаты: латентный период составил 45 минут, максимальный уровень рН в теле желудка был на отметке 5ед. уже через 4,5 часа после приема препарата, антисекреторный эффект рабепразола регистрировался на протяжении 12,5 часов (рисунок 6Б). Учитывая анамнестические данные (часто рецидивирующее течение язвенной болезни, неэффективность проведенных ранее схем эрадикационной терапии) и данные фармакологических проб, полученных при проведении интрагастральной рН-метрии, а, именно, выявленная полная резистентность к омепразолу и фиксирование максимального рН на уровне 5 ед. при приеме рабепразола, пациенту была назначена антихеликобактерная схема на основе.

I 58 it' i t рабепразола продолжительностью 7 дней. Контрольное обследование пациента показалополное: заживление язвенного дефекта, а также полную эрадикацию инфекции H.pylori. Таким: образомданный клинический случай показывает резистентность к двум препаратамобычно5 применяющимся? для? эрадикации: H. pylori: припервой? поптке 5 эрадикации неэффективность антихеликобактерной схемы, была обусловлена^ вероятной резистентностью! H. pylori к метронидазолу, а вовтором случае — полной? резистентностью пациентак омепразолу. Этот пример еще раз доказывает, что при выборе эрадикационной терапии в каждом случае необходимо осуществлять индивидуальный:' подход-, помнить об эпидемиологических, особенностяхвозбудителя и антисекреторный препарат обязательно назначать с учетом проведенияфармакологических проб посредством суточной интрагастральной: рН-метрии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В программу комплексного обследования больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки рекомендуется включать суточное/пролонгированное мониторирование интрагастрального рН с проведением фармакологических проб для адекватного подбора антисекреторных средств. При оценке антисекреторного действия препаратов практическим врачам необходимо учитывать продолжительность времени интрагастрального рН > 4 и рН >6.

2. Оптимальной схемой лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. pylori, является 7-дневная схема с включением ингибитора протонной помпы рабепразола в дозе 20 мг 2 раза в сутки, кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллина 1000 мг 2 раза в сутки.

3. Целесообразно рекомендавать 5-дневную антихеликобактерную схему лицам любого возраста, с низкой степенью инфицированности H. pylori, особенно при наличии сопутствующей полиорганной патологии, ухудшающей общее качество жизни и пациентам с адекватной внутренней картиной болезни.

4. Необходимо учитывать целесообразность оценки психоэмоционального статуса (используя адаптированные опросники) на этапе доврачебного осмотра и ведение пациентов с выявленными изменениями психо-эмоционального статуса совместно с психотерапевтами.