Повышение эффективности фармакотерапии больных артериальной гипертензией с использованием фармакокинетических параметров \Nb-адреноблокаторов

Артериальная гипертензия (АГ) — распространенное сердечнососудистое заболевание, являющееся одним из наиболее значимых факторов развития атеросклеротического поражения стенок сосудов с последующим развитием ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной недостаточности [99]. В России по данным медицинской статистики АГ болеет более 6 млн. человек, при этом реальное число больных превышает 40 млн. человек. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает первое место, опережая в два раза смертность от онкологических заболеваний. За последние десять лет тяжелая форма АГ и ее последствия встречаются в два раза чаще у людей в 20−25-летнем возрасте. Неконтролируемая АГ в 50% случаев приводит к развитию инсультов, инфарктов миокарда и других форм ИБС [28]. Блокаторы Ь-адренергических рецепторов нашли широкое применение при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В период с 1985 по 1992 гг. были проведены крупные многоцентровые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования в условиях двойного слепого опыта по нескольким направлениям: изучение переносимости медикаментозной терапии, влияние на частоту основных осложнений АГ (инфаркт миокарда, мозговой инсульт), сердечно-сосудистую и общую смертность, метаболический профиль лекарственных средств. В целом, у больных отмечено снижение инсультов на 40%, сердечно-сосудистых осложнений — на 30%, осложнения ИБС — на 15%. Отмечено также снижение общей сердечнососудистой и коронарной смертности [2- 50- 137- 70]. Бета — адре-ноблокаторы с использованием технологий терапевтического лекарственного мониторинга позволяют повысить качество проводимой фармакотерапии на основе ее индивидуализации при лечении больных с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, тахиси-столическими нарушениями ритма сердца, тревожными состояниями.

Имеющиеся в литературе сведения о терапевтическом лекарственном мониторинге (TJ1M) касаются многих групп препаратов. Преимущество индивидуализации дозирования препаратов на основе TJ1M по сравнению с эмпирическим подбором дозы демонстрируют работы по оптимизации антибактериальной терапии [33- 37- 42- 41- 71- 75- 76- 84- 88- 118- 119- 132- 140] и химиотерапии [30- 49- 56- 57- 98- 115], терапии противо-судорожными [43- 58- 78- 79- 94- 100- 101- 103- 122- 134] и психотропными препаратами [31- 51- 66- 85- 93- 125- 128], сердечными гликозидами [34- 81- 109- 108] и антиаритмиками [25- 38- 82- 83- 117- 138], антикоагулянтами [72- 120- 124], иммунодепрессантами [40- 95- 112- 116- 123] и метилк-сантины [80- 87- 89- 102- 107- 114- 131 131]. Данных, посвященных TJIM бета-адреноблокаторов в клинической практике для оптимизации лечения артериальной гипертензии, практически, не встречаются. Изложенное выше обосновывает необходимость поиска оптимизации лечения больных АГ с применением технологии TJIM.

Цель исследования. Целью настоящего исследования явилось оптимизация лечения больных артериальной гипертензией бета-адреноблокаторами с применением технологии терапевтического лекарственного мониторинга.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать технологию терапевтического лекарственного мониторинга при назначении больным с артериальной гипертензией бета-адреноблокаторов.

2. Установить основные фармакокинетические параметры для про-пранолола, метопролола, бисопролола и атенолола с использованием в качестве биологического материала слюны больных артериальной гипертензией.

3. Дать сравнительную характеристику фармакокинетических показателей бета-адреноблокаторов в крови и слюне больных артериальной гипертензией и с сопутствующей нефропатией.

4. Разработать критерии индивидуального подбора эффективной дозы и режима назначения пропранолола, метопролола, бисопролола и атенолола у больных артериальной гипертензией.

Научная новизна. Впервые обосновано применение технологии ТЛМ у больных с АГ. Получены данные о возможности использования слюны, как биологического материала для ТЛМ при назначении бета-адреноблокаторов. Установлено, что концентрации бета-адреноблокаторов в слюне больных превышают концентрации указанных лекарственных препаратов в крови. На этом основании установлены субтерапевтические эффективные дозы и интервалы между приемами пропранолола, метопролола, бисопролола и атенолола. Полученные данные позволяют повысить эффективность фармакотерапии АГ, осуществлять индивидуальный подход при дозировании бета-адреноблокаторов с учетом сопутствующих заболеваний при АГ у больных, а также предотвращать развитие возможных осложнений и нежелательных побочных реакций.

Практическое значение. Учитывая, что бета-адреноблокаторы в значительной степени снижают смертность и частоту осложнений АГ, использование ТЛМ при назначении антигипертензивных препаратов позволяет повысить качество проводимой фармакотерапии на основе ее индивидуализации при лечении больных с АГ, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, тахисистолическими нарушения ритма сердца, тревожными состояниями.

Положения, выносимые на защиту.

1. Технология ТЛМ и программа 08Ы6 позволяют исследовать фармакокинетику бета-адреноблокаторов, используя биологический материал (кровь, слюна).

2. При назначении бета — адреноблокаторов при фармакотерапии АГ используются дозы препаратов без учета их концентрации в биологических жидкостях, в результате чего назначаются субтерапевтические или завышенные дозы, что сопровождается недостаточной эффективностью проводимой фармакотерапии АГ.

3. Для изучения фармакокинетики бета-адреноблокаторов при проведении ТЛМ можно использовать в качестве биологического материала слюну пациентов, что в значительной степени облегчает проведение исследований в техническом и материальном плане, а также повышает качество жизни больных.

4. Использование технологии терапевтического лекарственного мониторинга при назначении бета-адреноблокаторов позволяет повысить эффективность проводимой фармакотерапии за счет индивидуального подхода к больным при лечении АГ и избежать нежелательных побочных реакций.

Апробация материалов диссертации.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на:

• Всероссийском симпозиуме по хроматографии Института физической химии РАМН (Москва, 2004);

• научной конференции ВСТГУ, посвященной 80-летию Д. Ш. Фролова (Улан-Удэ, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

ВЫВОДЫ.

1. Разработана эффективная технология терапевтического лекарственного мониторинга при назначении больным с артериальной гипертен-зией бета-адреноблокаторов.

2. Полученные фармакокинетические параметры пропранолола, метопролола, бисопролола и атенолола в слюне больных с артериальной гипертензией позволяют назначать эффективные терапевтические дозы бета-адреноблокаторов и определять их концентрации в крови на нижней границе терапевтического диапазона.

3. При назначении больным бета-адреноблокаторов концентрации пропранолола и бисопролола в слюне значительно превышают концентрации последних в крови, что обусловлено их повышенной секрецией слюнными железами.

4. Разработанные критерии индивидуального подбора эффективной дозы и интервалов дозирования пропранолола, метопролола, бисопролола и атенолола позволяют повысить качество проводимой фармакотерапии на основе ее индивидуализации при лечении больных с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, тахисистолическими нарушения ритма сердца и тревожными состояниями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные в настоящей работе данные свидетельствуют, что при назначении пациентам с АГ средних терапевтических доз антигипертен-зивных препаратов у достаточно однородных групп больных устанавливаемые уровни препаратов в крови существенно различаются. Это во многом объясняется выраженными межиндивидуальными различиями в фар-макокинетике указанных лекарственных средств. Известно, что обычная средняя доза гипотензивных средств, назначаемая с учетом индивидуальных характеристик пациента, таких, как пол, возраст, масса тела, рост, показатели функционального состояния почек и т. п., только у 50% пациентов индивидуальные концентрации в крови соответствуют среднему терапевтическому диапазону. Полученные данные показывают, что в большинстве случаев лечение АГ проводится при назначении субтерапевтических или завышенных доз и концентрации в крови бета-адреноблокаторов находятся ближе к нижней границе или ниже эффективного диапазона, или к верхней границе. Нами установлено, что концентрации жирорастворимых бета-адреноблокаторов (пропранолол и бисопролол) в слюне значительно превышают концентрации в сыворотке крови, что, по видимому, связано с повышенной секрецией липофильных бета-адреноблокаторов в слюну. Периоды полуэлиминации, вычисленные по данным концентраций указанных препаратов в слюне, коррелируют с периодом полуэлиминации их из крови.

Эффективность фармакотерапии АГ предусматривает не только обоснованный выбор антигипертензивных препаратов, но и назначение их в эффективных дозах с учетом индивидуальных особенностей организма больного. Проведение терапии указанной нозологической формы без учета показателей терапевтического лекарственного мониторинга может привести к выводу о неэффективности проводимого лечения. Полученные данные указывают на необходимость определения индивидуальных особенностей метаболизма лекарственных средств у пациентов. Назначение бета-адреноблокаторов больным с АГ с использованием технологии терапевтического лекарственного мониторинга позволяет повысить качество проводимой фармакотерапии на основе ее индивидуализации при лечении больных с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, тахисистолическими нарушения ритма сердца, тревожными состояниями и нефропатиями.