Сердечно-дыхательный синхронизм в оценке эффективности лечения больных артериальной гипертонией антагонистами кальция и гидрохлортиазидом

Актуальность исследования. Артериальная гипертония (АГ) -системное заболевание, в основе которого лежит сложный комплекс гемодинамических, нейрогуморальных и метаболических изменений. В России, как и в большинстве, экономически развитых стран, АГ является одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно — сосудистой системы, обусловливающим высокую заболеваемость и смертность [В.А.Алмазов с соавт, 2000; ДАТ 1, 2000; В. И. Маколкин, 2002; И. Е. Чазова, 2004].

Распространенность АГ в Российской Федерации достигает приблизительно 41% у женщин и 39% у мужчин трудоспособного возраста [С.А.Шальнова с соавт., 2001; Р. Г. Органов, 2002; ЭПОХА — АГ, 2002; Ю. Н. Беленков с соавт., 2003; И. Е. Чазова, 2004], а в старших возрастных категориях превышает 50% [М.А.Гуревич, 2002; Р. Г. Органов, 2002; Ю. Н. Беленков, 2003; В. А. Люсов с соавт., 2003]. Повышение артериального давления (АД) отмечается уже в детском и подростковом возрасте (у 1−14% детей). В дальнейшем у трети таких детей развивается стойкая артериальная гипертония [Б.А.Сидоренко, 1998; O.A. Кисляк, 2003; В. А. Люсов с соавт., 2003]. Женщины лучше, чем мужчины, информированы о наличии у них заболевания (58,9% против 37,1%), чаще лечатся (46,7% против 21,6%), в том числе (17,5% против 5,7%) эффективно [ДАТ 1, 2000; Д. В. Преображенский с соавт., 2000; С. А. Шальнова с соавт., 2001; Р. Г. Органов, 2002; И. Е. Чазова с соавт., 2003, 2004].

В структуре общей смертности населения России 52,8% составляет смертность от болезней системы кровообращения. Этот показатель определяется, главным образом двумя причинами: ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями — основными осложнениями АГ, доля которых в структуре смертности от болезней системы кровообращения составляет соответственно 47,7% и 36,4% [ВОЗ — МОГ,.

1999; ВНОК, 2001; Ю. Н. Беленков с соавт., 2003; М. В. Леонова с соавт., 2003; Д. В. Преображенский с соавт., 2003; И. Е. Чазова, 2003].

Артериальная гипертония влечет за собой определенный экономический ущерб, обусловленный временной утратой трудоспособности, затратами, связанными с лечением и реабилитацией больных, таким образом представляя огромную медико — социальную значимость [М.В.Леонова с соавт., 2003; И. Е. Чазова, 2004].

Выбор наиболее рациональной тактики лечения АГ является актуальной задачей современной кардиологии, фармакологии и медицины в целом. Однако, добиваясь снижения АД до целевого уровня, важно учитывать все факторы, которые могут повлиять на прогноз [Ж.Д.Кобалава, 1999; ДАТ 1, 2000; Б. А. Сидоренко с соавт., 2000; М. В. Леонова, 2003; И. Е. Чазова, 2004; ?.В.Каппе1, 2000; И^ати <Л а1., 1995]. Необходимо предотвратить возникновение структурно — функциональных изменений в органах — мишенях или вызвать их обратное развитие, предупредить развитие нарушений мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти, сердечной и почечной недостаточности, учитывать наличие сопутствующих заболеваний, а также состояние вегетативной регуляции сердца [Д.В.Преображенский с соавт., 2001; С. А. Болдуева с соавт., 2002; В. И. Подзожов с соавт., 2003; РХотЬагсИ, 2000; А.У.ОюЬатап, 2003].

В настоящее время несколько классов антигипертензивных препаратов рекомендуются как препараты первого выбора для длительного лечения АГ, при этом препаратами, пригодными как для монотерапии, так и для комбинированной терапии, считаются: 1) тиазидные и тиазидоподобные диуретики- 2) бета — адреноблокаторы (БАБ) — 3) антагонисты кальция (АК) — 4) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) — 5) блокаторы рецепторов к ангиотензину — I- 6) селективные блокаторы альфа1 -адренорецепторов- 7) агонисты имидазолиновых рецепторов [ВОЗ, 1999; ВНОК, 2001; ДАГ 1, 2000; Н. Ю. Беленков, 2003; В. И. Маколкин, 2003; И. Е. Чазова, 2004].

Согласно совместным рекомендациям Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов, изданным в 2003 году, в списке основных групп гипотензивных препаратов одно из ведущих мест занимают АК и диуретики. Стандартными лекарственными средствами, широко применяемыми для лечения АГ во всем мире из группы АК, считаются нифедипин и дилтиазем [О.А.Захаревич с соавт. 2001; М. В. Леонова, 2001; Исследование ПИФАГОР, 2001; В. Г. Кукес, 2003; С. Ю. Марцевич, 1999, 2003; T.A.Manolio, 2000; L. Opie, 2002], из группы диуретиков — гидрохлортиазид [Д.В.Преображенский, 2000; В. И. Метелица, 2002].

При решении вопроса о выборе, начале и интенсивности антигипертензивной терапии необходимо оценить степень безопасности препарата, его переносимость больным, влияние на общее самочувствие, психическое состояние, образ жизни, приверженность, пациента к лечению и многие другие составляющие, которые входят в понятие «качество жизни» [Д.В.Преображенский с соавт., 1999; С. Е. Ушакова с соавт., 2000; Д. М. Аронов с соавт., 2002; J. Hosie, 1995; C.E.Levis et al., 1996; R.H. Jr. Grimm et al., 1997; I. Wlklund et al., 1997; C.L.Plaisted et al., 1999].

В связи стем, что формированию стойкой артериальной гипертензии способствует нарушение центральных регуляторных и адаптивных процессов в организме, приводящее к ухудшению вегетативной регуляции сердца, возникновению патологических изменений структуры и функции органов-мишеней, важно учитывать влияние различных гипотензивных препаратов на состояние этих процессов [С.В.Бочарова с соавт., 2002, 2003].

Методом интегральной оценки состояния регуляторно — адаптивных возможностей организма является проба сердечно — дыхательного синхронизма (СДС) [В.М.Покровский с соавт., 2003]. Проба СДС основана на тесной функциональной взаимосвязи центральных механизмов регуляции ритмогенеза дыхания и сердца и возможности произвольного управления ритмом дыхания [В.М.Покровский, 1981, 1987, 1988, 1995, 2000;

В.М.Покровский с соавт., 2003]. Участие в реализации СДС многоуровневой системы афферентных и эфферентных структур центральной нервной системы от момента восприятия сигнала до реализации сформированной реакции автономной нервной системой, делает возможность использовать пробу СДС в качестве объективного метода оценки состояния регуляторноадаптивных реакций организма [В.М.Покровский с соавт., 2003].

Выявлена зависимость СДС от возраста [В.М.Покровский с соавт., 2000; 2003], врожденных особенностей нервной системы [Е.В.Харитонова, Е. Г. Потягайло, 2000; И. И. Борисова с соавт., 2000; В. М. Покровский с соавт., 2003], функциональных изменений женского организма [И.И.Куценко, Е. Г. Чернобай 2002; А. В. Поморцев с соавт., 2000; Б. Г. Ермошенко с соавт., 2000]. Изменение параметров СДС отмечается под влиянием психоэмоционального стресса [А.Г.Похотько с соавт., 2000], в том числе связанного с постановкой онкологического диагноза [Н.А.Селян, 2002], болевого синдрома [А.Г.Похотько с соавт. 2000], психического расстройства [Л.Е.Ложникова с соавт., 2000]. В кардиологической практике проба СДС позволяет провести дифференциальный диагноз аритмий функциональной и органической природы [Е.Г.Потягайло с соавт., 2000; 2002; 2003], оценить степень тяжести состояния больных ишемической болезнью сердца [В.Г.Абуипсевич с соавт., 2000], артериальной гипертонией [С.В.Бочарова с соавт. 2002, 2003], эффективность реабилитации постинфарктных больных [И.Г.Красивская, 2001), влияние гипотензивных препаратов, таких как ИАПФ и БАБ, на состояние регуляторно — адаптивных возможностей организма [С.В.Бочарова с соавт. 2002, 2003].

В мировой литературе накоплен большой фактический материал относительно применения АК и гидрохлортиазида при сердечно — сосудистой патологии, влияние их на органы — мишени, прогноз и качество жизни (КЖ) больных. Однако в настоящее время отсутствуют сведения об изменении регуляторно — адаптивных возможностей организма больных АГ под влиянием АК и гидрохлортиазида, что, несомненно, представляет научный и практический интерес. Оценка влияния АК и гидрохлортиазида на параметры СДС позволит решить некоторые вопросы: обусловлено ли улучшение состояния гипотензивным действием препаратакакова связь между началом фармакологического действия препарата и началом изменения адаптивных реакций, какова динамика резервных возможностей организма при длительной терапии АК и гидрохлортиазидом, существует ли взаимосвязь между параметрами СДС и показателями тестов вегетативного обеспечения, качества жизни.

В связи с этим целью настоящей работы явилась оценка влияния гипотензивной терапии антагонистами кальция с различными фармакодинамическими механизмами и гидрохлортиазидом на регуляторноадаптивные возможности организма при помощи пробы сердечнодыхательного синхронизма. Задачи исследования:

1) дать характеристику изменениям параметров пробы сердечнодыхательного синхронизма на фоне приема антагонистов кальция и гидрохлортиазида;

2) оценить влияние антагонистов кальция и гидрохлортиазида на параметры пробы при однократном приеме;

3) оценить влияние антагонистов кальция и гидрохлортиазида на параметры пробы при длительном приеме;

4) выявить связь между параметрами сердечно — дыхательного синхронизма, показателями гемодинамики, функционального состояние автономной нервной системы качества жизни на фоне приема антагонистов кальция и гидрохлортиазида.

Научная новизна.

1) Впервые дана сравнительная оценка состояния регуляторно — адаптивных возможностей организма на фоне приема антагонистов кальция с различной фармакодинамикой и гидрохлортиазида при артериальной гипертонии.

2) Выявлена взаимосвязь между состоянием регуляторно — адаптивных возможностей организма, автономной нервной системы и качеством жизни больных артериальной гипертонией на фоне приема антагонистов кальция, диуретика.

На защиту выносится следующее положение: проба СДС помогает оценить эффективность медикаментозного лечения артериальной гипертонии антагонистами кальция и гидрохлортиазидом, так как характеризует общее состояние организма и уровень восстановления регуляторно — адаптивных возможностей, а не только степень нормализации артериального давления.

Теоретическая и практическая значимость работы. Новые факты, полученные в исследовании, расширяют представления об информативности и значимости пробы СДС при артериальной гипертонии и открывают новые перспективы использования ее в качестве метода оценки эффективности гипотензивной терапии. Применяемая вместе с традиционным обследованием больных артериальной гипертонией, проба СДС позволяет объективно оценить состояние регуляторно — адаптивных систем организма и способствует более эффективной медикаментозной коррекции.

Динамика параметров СДС уже при первом или кратковременном приеме антагонистов кальция и гидрохлортиазида позволяет прогнозировать эффективность длительной терапии, дает возможность оценить влияние препарата на регуляторно — адаптивные возможности организма, снизить вероятность появления негативных реакций на фоне длительного приема вне зависимости от уровня АД, что, в конечном счете, будет способствовать улучшению качества жизни больных.

Данные, полученные в работе, представляют интерес для кардиологов, клинических фармакологов, физиологов, изучающих сердечно — сосудистую патологию, влияние различных групп гипотензивных препаратов на организм больного человека.

Методика отличается простотой, кратковременностью выполнения, отсутствием возможных противопоказаний и осложнений для больного, обладает высокой информативностью, доступна к применению, как в стационарных, так и амбулаторных условиях.

Практическое использование полученных результатов. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ (см. приложение 1). Результаты исследования отражены в практических рекомендациях (см. приложение 2), внедрены в практику работы лечебно-профилактических учреждений г. Краснодара: Кардиологического центра Специализированного комплекса амбулаторного лечения, кардиологического отделения 2-й городской больницы Краснодарского муниципального лечебно-диагностического объединения (см. приложение 3), а так же включены в лекционный курс и курс практических занятий по нормальной физиологии, клинической фармакологии в Кубанском государственном медицинском университете (КГМУ).

Завершая вводную часть диссертации, хочу выразить глубокую признательность и сердечную благодарность своим научным руководителям доктору медицинских наук заслуженному деятелю науки Российской Федерации профессору Владимиру Михайловичу Покровскому и доктору медицинских наук профессору Асе Игоревне Пономаревой за предоставленную тему, постоянное внимание и помощь при выполнении диссертации.

Большую благодарность выражаю кандидату медицинских наук Ольге Геннадьевне Компаниец за каждодневную организационно — методическую помощь, а так же коллективам кафедры клинической фармакологии, нормальной физиологии, Кардиологического центра Специализированного комплекса амбулаторного лечения, кардиологического отделения 2-й городской больницы Краснодарского муниципального лечебно-диагностического объединения за теплое отношение и поддержку в ходе работы.

ВЫВОДЫ.

1) Антагонисты кальция (коринфар ретард, алтиазем РР) и диуретик гидрохлортиазид расширяют диапазон синхронизации, уменьшают длительность развития синхронизма на минимальной и максимальной границах, что свидетельствует об улучшении регуляторно — адаптивных возможностей организма больных артериальной гипертонией.

2) При однократном приеме наиболее значимое расширение диапазона синхронизации и уменьшение длительности синхронизма на минимальной границе произошло под влиянием антагонистов кальция (в большей мере коринфара ретард) при сопоставлении с гидрохлортиазидом.

3) На фоне длительного приема расширению диапазона синхронизации и уменьшению длительности синхронизма на минимальной границе в большей мере способствовали коринфар ретард и гидрохлортиазид в сравнении с алтиаземом РР, что связано с особенностями фармакодинамики исследуемых препаратов.

4) Динамика параметров сердечно — дыхательного синхронизма у больных с артериальной гипертонией и сопутствующей хронической сердечной недостаточностью на фоне всех исследуемых препаратов не имела существенных отличий от таковых у пациентов с неосложненной артериальной гипертонией.

5) Расширение диапазона синхронизации, смещение его в сторону более высоких частот, уменьшение длительности развития синхронизма на минимальной и максимальной границах прямо пропорционально степени снижения артериального давления, уровню активации симпатической нервной системы и повышению качества жизни больных на фоне приема исследуемых препаратов.

6) Антагонисты кальция и гидрохлортиазид не только эффективно снижают артериальное давление, повышают качество жизни, но и улучшают регуляторно — адаптивные процессы организма больных, как неосложненной артериальной гипертонией, так и у пациентов с сопутствующей хронической сердечной недостаточностью.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Проблема артериальной гипертонии находится в центре внимания современной медицины в связи с ранней инвалидизацией, повышенным риском развития сердечно — сосудистых осложнений и преждевременной смертности в сравнении с общей популяцией [В.А.Алмазов с соавт, 2000; ДАТ 1, 2000; В. И. Маколкин, 2002; И. Е. Чазова, 2004]. Поэтому современные рекомендации по лечению АГ определяют основную цель гипотензивной терапии как снижение смертности от осложнений [ВОЗ — МОГ, 1999; ДАГ 1, 2000; ВНОК, 2001; ЕГКО, 2003]. Однако достижение этой цели возможно лишь в том случае, если медикаментозное лечение обеспечивает не только снижение АД до так называемых целевых его значений (ниже 140/90 мм рт.ст.), но и положительно влияет на качество жизни, сопутствующие заболевания, вегетативную регуляцию и состояние регуляторно — адаптивных возможностей организма больного в целом [Д.В.Преображенский с соавт., 2001; С. А. Болдуева с соавт., 2002; С. В. Бочарова с соавт., 2003; В. И. Подзолков с соавт., 2003; В. М. Покровский с соавт., 2003; F. Lombardi, 2000; A.V.Chobanian, 2003]. Методикой, позволяющей комплексно оценить влияние того или иного гипотензивного препарата на состояние регуляторно — адаптивных возможностей организма является проба сердечнодыхательного синхронизма, предложенная В. М. Покровским с соавторами [1985, 2000, 2003], основанная на концепции центрального ритмогенеза в условиях тесной функциональной связи дыхательного и сердечного центров, а также возможности произвольного управления ритмом дыхания [В.М.Покровский с соавт., 1987, 1988, 1995, 2000, 2003]. Ранее проба СДС была использована в оценке эффективности ИАПФ и БАБ при АГ.

С.В.Бочарова с соавт. 2002, 2003]. В настоящей работе проведен анализ влияния антагонистов кальция и диуретика гидрохлортиазида на регуляторно — адаптивные возможности организма больных АГ, выявлена взаимосвязь параметров пробы СДС с вегетативной регуляцией сердца и качеством жизни больных на фоне приема данных препаратов.

Прием всех исследуемых препаратов способствовал улучшению регуляторно — адаптивных возможностей организма: расширению диапазона синхронизации и смещению его вверх по шкале частот, уменьшению длительности развития феномена на минимальной границе. Проанализировав фармакодинамические эффекты изучаемых лекарственных препаратов, которые могли бы повлиять на описанные процессы, мы предположили, что улучшение параметров СДС связано с рефлекторной активацией симпатической нервной системы [А.В.Вальдман, 1976; Н. А. Андреев с соавт., 1995; Б. А. Сидоренко с соавт., 1999; Куке В. Г., 2000; В. И. Метелица, 2002; С. Ю. Марцевич, 2003; М. Вшшег е1 а1., 1992], которая как установлено ранее играет ведущую адаптационно — трофическую роль в изменяющихся условиях внутренней и внешней среды [Е.В.Белова, 1991; А. М. Вейн, 2000, 2003] и корригирует восприятие сердцем центральных управляющих сигналов, поступающих по блуждающему нерву [В.М.Покровский с соавт., 1985] и процессы его адаптации [Д.И.Жемайтите, 1989; В. В. Попов с соавт, 1998]. Исходя из этого, препарат, который способствует наибольшей активации СНС, должен вызывать наиболее выраженные изменения СДС. Это предположение нашло отражение в данной работе: наилучшие результаты были получены при анализе параметров СДС у больных АГ, получивших коринфар ретард — антагонист кальция с максимально проявляющейся в своей группе способностью активировать СНС [Ю.Б.Белоусов, 2000; Д. В. Преображенский с соавт., 2000; А. Р1ескепз1ет, 1983]. Более того, этот препарат улучшает цереброваскулярную реактивность [Л.И.Гапон с соавт., 2003], что позволяет судить об улучшении адаптационных реакций, степени компенсаторных возможностей гемодинамики головного мозга и его способности управлять деятельностью сердца. Антагонист кальция алтиазем РР так же способен вызвать рефлекторную симпатическую активацию, но за счет преимущественной кардиотропности и отрицательного воздействия на проводящую систему сердца [Ю.Б.Белоусов, 2000; Д. В. Преображенский с соавт., 2000; В. И. Метелица, 2002; В. И. Маколкин, 2003; А.К.На1репп ^ а1., 1993], модулирующее действие СНС на восприятие сердцем синхронизирующих влияний частично нивелируется, при этом он оказывает на параметры СДС менее значимое влияние. Что касается диуретика гидрохлортиазида, то степень активации СНС под его воздействием умеренная [В.И.Метелица, 2002; M. Epstein, 1994], что также нашло отражение на параметрах пробы СДС.

Необходимо отметить, что АК наиболее существенное влияние оказали на СДС при первом приеме, в дальнейшем отмечалось постепенное ухудшение этих параметров. В отличие от них, гипотиазид проявил максимальную активность через 30 дней приема. Данные отличия связаны с особенностью фармакодинамики препаратов: при длительном применении 1 АК происходит угасание рефлекторной симпатической активности, связанной с перенастройкой механизмов барорефлекторного контроля на более низкий уровень [В.И.Метелица, 2002; С.Н.КЛетЫоБет et а1., 1987; 8.У.Майзеу1с11 е1 а1., 1990]. Гипотиазид только к концу 4−6 недели вызывает выраженное падение АД и компенсаторное возрастание активности СНС вследствие уменьшения объема внеклеточной жидкости и венозного возврата к сердцу. При более длительной терапии объем внеклеточной жидкости и * сердечный выброс постепенно нормализуются, а активность СНС снижается [В.И.Метелица, 2002; С. Тагаи, 1973; М. ЕрБ1ет, 1994].

У больных хронической сердечной недостаточностью при первом приеме всех изучаемых препаратов показатели пробы СДС существенно не отличались от таковых у пациентов с артериальной гипертонией без ХСН,. На фоне длительного приема у больных с ХСН отмечаются более выраженные изменения, что можно объяснить снижением белковообразующей, антитоксической и метаболической функции печени у данной группы пациентов, в связи с чем увеличивается свободная фракция препаратов и удлиняется их период полувыведения [Б.Г.Катцунг, 1998; В. И. Метелица, 2002]. При этом лекарственные препараты становятся более активными, что находит отражение на параметрах СДС.

При анализе полученных в ходе исследования результатов возникли следующие вопросы: можно ли расценивать ухудшение параметров СДС при длительном приеме препаратов на фоне угасания активности СНС как снижение регуляторно — адаптивных возможностей организмаспособствует ли это снижению эффективности исследуемых препаратов при их более длительном приеме.

В соответствии с теорией американского физиолога У. Кеннона [1932], лекарственное вещество, как любой другой экзогенный фактор, поступая в кровь, изменяет баланс внутренней среды, что вызывает активацию физиологических систем, способствующих адаптации организма к новым условиям функционирования (АК и гипотиазид выступили в роли факторов, способствующих росту регуляторно — адаптивных возможностей в первые недели приема). Длительное постоянное поступление лекарственного вещества и его постоянная концентрация в крови способствует переходу систем организма на новый уровень жизнедеятельности и в данных условиях этот уровень становится физиологичным. Следовательно, «ухудшение» параметров СДС, полученное в работе к концу исследования — это реакция адаптации организма к лекарственному препарату. Можно предположить, что параметры пробы СДС через некоторое время вернуться к исходным значениям, полученным до лечения, однако это не должно отразиться на клинической эффективности препаратов (на протяжении всего исследовании прием АК и гипотиазида способствовал достоверному снижению АД, причем у коринфара ретард это свойство проявлялось в большей мере). Наши предположения находят подтверждение в многочисленных исследованиях.

EWPHE, 1991; TOMHS, 1995; HOT, 1998; VHAS 1998; NORDIL, 1999, 2000; STOP-Hypertension 2, 1999; INSIGHT, 2000; ENCOR, 2003; ACTION, 2004], в которых длительный прием АК и гипотиазида положительно влияет на гемодинамику, субъективное состояние пациентов с АГ, состояние органов мишеней, качество жизни больных.

Качество жизни больных на фоне приема АК улучшилось, в большей мере этому способствовал коринфар ретард, что вполне согласуется с литературными данными [Е.М.Маношкина с соавт., 1993; Л. И. Кательницкая с соавт., 2001; Н. А. Мухин с соавт., 2003; M.A.Testa et al., 1991; T. Ogihara et al., 1992; M. Amir et al., 1994; C.J.Bulpitt et al., 2000] и результатами пробы СДС. Монотерапия гипотиазидом по — разному отразилась на КЖ больных АГ и пациентов с ХСН: у первых выявилось отрицательное влияние, у вторых — наоборот положительное (необходимо отметить, что в группе больных ХСН и параметры СДС были лучше). Аналогичные результаты также получены в работе других авторов [Е.М.Маношкина с соавт., 1990, 1993; В. И. Метелица с соавт., 1996; McCorvey et al., 2003].

Таким образом, проведенные исследования показали, что применение АК и диуретика гипотиазида при артериальной гипертонии, в целом не только способствует нормализации АД, улучшению клинической картины заболевания, но и оказывает благоприятное влияние на регуляторноадаптивные возможности организма, а, в конечном счете, предотвращает «движение» больного по пути «сердечно-сосудистого континуума» [V.Dzau, E. Braunwald, 1991].