Синтез биологически активных новых 5-замещенных производных 2-аминопиримидин-4 (3H) — она

Диссертация выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Волгоградского государственного медицинского университета «Изучение фармакологической активности новых синтетических гетероциклических веществ» (регистрационный номер 01.200.111 183).

Актуальность темы

Поиск новых высокоэффективных противовирусных лекарственных средств является одной из самых актуальных задач современной фармации.

Химиотерапия бактериальных, протозойных и грибковых инфекций достигла огромных успехов, дав лечебной и профилактической медицине сотни эффективных препаратов, которые резко снизили заболеваемость и смертность от этих возбудителей. Химиотерапия вирусных инфекций имеет более скромные успехи. Это связано с тем, что, во-первых, метаболизм вирусов тесно связан с обменом веществ поражаемых ими клеток, а во-вторых, генетический материал вирусов чрезвычайно разнообразен.

В настоящее время актуальной является проблема поиска новых средств, которые могут найти применение при лечении ВИЧ-инфекции и сопутствующих заболеваний вирусной природы у человека. Актуальность данной проблемы определяется тем, что в настоящее время существует ограниченное число препаратов, которые пригодны для терапии СПИД. Аналогично, весьма незначительна номенклатура препаратов, которые могут достаточно эффективно использоваться для терапии и профилактики различных сопутствующих патологий, которые также индуцируются непосредственно вирусом иммунодефицита человека.

В последние годы наблюдается активное внедрение в клиническую практику новых противовирусных лекарственных средств, которые не имеют нуклеозидного строения. Одним из наиболее перспективных классов таких соединений являются производные пиримидин-4(3#)-она.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей диссертационной работы состояла в, поиске новых противовирусных агентов в ряду производных пиримидин-4(3//)-она.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• разработать лабораторные методы получения новых производных пиримидин-4(3//)-она.

• изучить реакцию алкилирования ацетоуксусного эфира арилоксиэтилбромидами для получения новых кетоэфиров.

• изучить реакцию алкилирования 2-тиоурацилов со-(арилокси)алкилгалогенидами.

• изучить реакцию аминолиза 2-(этилтио)производных аминами различной основности.

• осуществить синтез производных пиримили-4(3#)-она и доказать. чистоту и структуру синтезированных соединений с помощью физико-химических методов.

• исследовать производные пиримидин-4(3//)-она на анти-ВИЧ-1 и анти-ЦМВ активность с целью выбора перспективного ряда соединений для создания препаратов.

• изучить закономерности структура — противовирусная активность в ряду синтезированных соединений.

Научная новизна. Впервые проведено исследование реакции алкилирования ацетоуксусного эфира [со-(арилокси)алкил]бромидами для выбора оптимальных условий синтеза.

Показано, что при реакции нуклеофильного замещения алкилтиогруппы с аминами существенное значение имеет основность используемых аминов.

Предложена двухстадийная схема синтеза 2-ариламинопиримидин-4-(ЗН)-онов через промежуточные этилсульфонилпроизводные, так как ароматические амины не вступают в реакцию нуклеофильного замещения с 2-этилтиоурацилами.

Синтезировано 117 новых, не описанных ранее в литературе, соединений.

Сформулированы основные закономерности к установленным структурам и противовирусной активности в ряду новых производных пиримидин-4(3#)-она.

Практическая значимость полученных результатов. Разработаны лабораторные методы синтеза производных пиримидин-4(ЗЛ)-она и родственных соединений.

Осуществлен синтез 61 новых 2-{[со-(арилокси)алкил]тио}-, 2-(алкилтио) — и 2-аминопроизводных 5-(арилметил)-, 5-[2-(арилокси)этил]-6-метилпиримидин-4(3//)-она, а также 6-(арилметил)пиримидин-4(3//)-она и 56 новых промежуточных соединений.

На основе изучения противовирусных свойств синтезированных веществ in vitro показано, что производные пиримидин-4(3#)-она проявляют противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 в микромолярных концентрациях.

Обнаружено, что 2-{[ю-(арилокси)алкил]тио}-6-метилпиримидин-4(3/7)-оны проявляют активность в отношении цитомегаловируса человека.

Установлена закономерность структура — противовирусная активность в ряду полученных соединений.

Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на VII, VIII региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград 2002;03 гг.) — на 58-ой научной конференции молодых ученых и студентов Уральской государственной медицинской академии «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения», посвященной 100-летию со дня рождения В. В. Ларина (Екатеринбург 2003) — 58-ой научно-практической конференции Саратовского государственного медицинского университета «Молодые ученые — здравоохранению региона" — 1-ой заочной электронной конференции Российской Академии Естествознания «Приоритетные направления развития науки, технологии и техники» (1520 марта 2004 г.) и на ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета в 2001; 2005 г. г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 статей и тезисы 6 научных докладов, в том числе две статьи в официально рецензируемых научных изданиях, четыре в международных изданиях «Химия гетероциклических соединений» и «Chemistry of heterocyclic compounds». Имеются две публикации в соавторстве с американскими коллегами.

Положения, выдвигаемые на защиту. Усовершенствованная методика алкилирования ацетоуксусного эфира 2-феноксиэтилбромидами.

Результаты по изучению проведения реакции конденсации новых кетоэфиров с производными амидина.

Результаты по изучению проведения реакции алкилирование 2-тиоурацилов [ш-(арилокси)алкил]галогенидами.

Результаты по изучению проведения реакции аминирования 2-алкилтиопиримидин-4(ЗД)-онов.

Результаты изучения ингибиторной активности в отношении ВИЧ-1 и ЦМВ человека новых производных пиримидин-4(ЗЛ)-она.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка.

— 101 -Выводы.

• Усовершенствована методика синтеза этиловых эфиров 3-оксобутановой кислоты. Показано, что алкилирование ацетоуксусного эфира феноксиэтилбромидами необходимо проводить в безводной среде в присутствии алкоголята натрия в качестве основания, и добавление в реакционную среду безводного калия или натрия иодида приводит к увеличению выхода на 10−15%.

• Установлено, что введение объемных арилоксиэтильных заместителей в структуре новых кетоэфиров не препятствует их конденсации с тиомочевиной и гуанидином, которая легко протекает с выходом 63−95% в безводной среде в присутствии алкоголята натрия в качестве основания.

• Показано, что при обработке 2-тиоурацилов [ю-(арилокси)алкил]галогенидами в среде ДМФА и в присутствии карбоната калия в качестве основания образуются исключительно S-моноалкилированные продукты.

• Доказано, что 2-(этилтио)производные способны вступать в реакции нуклеофильного замещения с высокоосновными аминами, в то время, как низкоосновные амины вступают в реакцию аминолиза только после окисления (этилтио)группы до этилсульфонильной группы.

• Синтезировано 117 новых соединений, не описанных ранее в литературе, чистота которых установлена с помощью тонкослойной хроматографии, а структура Н'-ЯМРспектроскопией и масс-спектрометрией.

• Изучены противовирусные свойства синтезированных соединений в отношении ВИЧ-1 и цитомегаловируса человека in vitro с целью выявления перспективного ряда биологически активных соединений.

Найдено, что 18 производных пиримидин-4(3Н)~ош. проявляют выраженную анти-ВИЧ-1 и анти-ЦМВ активность. • Изучены закономерности структура — активность в ряду синтезированных соединений.

— 103.