Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Синтез и биологическая активность адамантилпроизводных гетерофункциональных ароматических аминов и азотсодержащих гетероциклов

Диссертация: Синтез и биологическая активность адамантилпроизводных гетерофункциональных ароматических аминов и азотсодержащих гетероциклов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В этом отношении перспективными являются различные адамантановые гетерофункциональные производные, так как введение объемного липофильного адамантанового заместителя в структуру известных агонистов 5-НТ-рецепторов (например, пиридилметиламинов) приводит к изменению их взаимодействия с серотониновыми рецепторами и к появлению у соединений свойств антагониста из-за дополнительных гидрофобных… Читать ещё >

Синтез и биологическая активность адамантилпроизводных гетерофункциональных ароматических аминов и азотсодержащих гетероциклов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Фармакологически активные производные адамантана
    • 1. 2. Производные адамантана, обладающие актопротекторной и адаптогенной активностью
    • 1. 3. Противоопухолевая и антибактериальная активность гетероциклических адамантилсодержащих соединений
    • 1. 4. Производные адамантана с психотропной активностью
    • 1. 5. Методы синтеза кислот адамантанового ряда
    • 1. 6. Синтез амидов кислот адамантанового ряда
  • ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
    • 2. 1. Синтез 1-адамантанкарбоксамидов и 1-адамантилацетамидов гетерофункциональных 4-аминобензоатов и 4-аминобензамидов
    • 2. 2. Синтез ТУ-адамантоил-а-аминокислот
    • 2. 3. Реакции С-ацилирования 1-адамантоилхлоридом (3-дикарбо-нильных соединений
    • 2. 4. Синтез адамантансодержащих производных аминоспиртов: 3-изопропиламинопропан-1,2-диола и (±)-/и/?анс-2-[(диметиламино)-метил]-1 -(З-метоксифенил)циклогексанола
    • 2. 5. Синтез адамантилсодержащих производных гидрокси- и аминопиридинов и хинолинов и иодидов //-адамантоил-1 -метил-пиридиния и О-адамантоил-А'-метилпиридиния
    • 2. 6. Синтез Аг-(фенил)-адамантил-1 -карбоксамидов
      • 2. 6. 1. Реакции восстановления Л^-(фенил)-адамантил-1-карбоксамидов
    • 2. 7. Изучение биологической активности синтезированных соединений
      • 2. 7. 1. Определение антибактериальной активности Л^-нитрофенил-адамантил-1-карбоксамидов и адамантил замещенных Лг-(1 -метил-пиридиний) иодидов
      • 2. 7. 2. Изучение гемолитической активности адамантоильных производных по отношению к эритроцитам крови человека
      • 2. 7. 3. Влияние производных адамантана на индуцированную агрегацию тромбоцитов человека
  • ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
    • 3. 1. Приборы и материалы
    • 3. 2. Синтез исходных соединений
    • 3. 3. Синтез 1-адамантанкарбоксамидов и 1-адамантилацетамидов гетерофункциональных 4-аминобензоатов и 4-аминобензамидов
    • 3. 4. Синтез ТУ-адамантоил-о-аминокислот
    • 3. 5. Реакции С-ацилирования 1-адамантоилхлоридом /?-дикарбонильных соединений
    • 3. 6. Синтез адамантансодержащих производных 3-изопропиламинопропан-1,2-диола и (±)-транс-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-мето-ксифенил)циклогексанола
    • 3. 7. Синтез адамантилсодержащих производных гидрокси- и амино-пиридинов и хинолинов, //-адамантоил и О-адамантоилпроизводных (1-метилпиридиний)иодидов
    • 3. 8. Синтез Аг-(фенил)-адамантил-1-карбоксамидов
    • 3. 9. Экспериментальная биологическая часть
      • 3. 9. 1. Определение антибактериальной активности
      • 3. 9. 2. Определение гемолитической активности адамантоильных производных по отношению к эритроцитам крови человека
      • 3. 9. 3. Влияние синтезированных производных адамантана на индуцированную агрегацию тромбоцитов крови человека
  • ВЫВОДЫ

Актуальность работы. В последние годы различные гетерофункциональные производные адамантана нашли применение в качестве агонистов и антагонистов серотониновых рецепторов. Физиологические эффекты серотонина многообразны и во многом определяются клеткой-мишенью. Агрегирующая и вазоконстрикторная активность серотонина проявляется через его связывание с 5-ШУрецепторами тромбоцитов и тканей сосудов, поэтому возможно применение органических соединений, взаимодействующих с соответствующими рецепторами, в терапии сердечнососудистых заболеваний. В связи с этим наблюдается значительный рост интереса к созданию фармакологически активных соединений, влияющих на физиологические эффекты с участием серотонина.

В этом отношении перспективными являются различные адамантановые гетерофункциональные производные, так как введение объемного липофильного адамантанового заместителя в структуру известных агонистов 5-НТ-рецепторов (например, пиридилметиламинов) приводит к изменению их взаимодействия с серотониновыми рецепторами и к появлению у соединений свойств антагониста из-за дополнительных гидрофобных взаимодействий лиганда и рецептора вблизи связывающего участка.

Однако исследования, посвященные влиянию представленных в работе адамантановых производных азотсодержащих гетероциклов, аминокислот, аминоспиртов на серотонинэргическую передачу в настоящее время отсутствуют. Кроме того, известно, что амиды адамантанкарбоновых кислот и их производные проявляют широкий спектр биологической активности, в частности антибактериальной (И. Морозов и др. 2001 г.).

В связи с этим синтез и исследование таких соединений будет способствовать совершенствованию знаний о характере взаимодействия адамантилпроизводных гидроксипиридинов, аминопиридинов, ароматических аминов с тромбоцитами. Изучение их антимикробного и антиагрегирующего действия представляет большой практический интерес.

Работа выполнялась при частичной финансовой поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований (проект 01−04−48 830).

Целями работы являются:

1.

Введение

каркасного углеводородного радикала реакциями TV-адаман-тоилирования в структуру ряда гетерофункциональных соединений, имеющих сродство к серотониновым рецепторам, таких как производные 4-амино-бензойной кислоты, триптофан, гистидин, триптамин, гетероциклические амины пиридинового и хинолинового рядов с целью синтеза соединений, влияющих на серотонинэргическую передачу.

2. ОАдамантоилирование физиологически активных соединений, таких как (±)-т/?анс-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, производные З-изопропиламинопропан-1,2-диола. С-Адамантоилирование СН-кислот, выявление закономерностей взаимодействия натриевых солей малонового эфира, ацетилацетона, димедона с хлорангидридами 1 -адаман-танкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот.

3. Изучение влияния соединений с адамантильным радикалом на активность агрегации тромбоцитов крови, на АДФи серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

4. Определение гемолитической активности синтезированных соединений по отношению к эритроцитам крови.

5. Синтез и определение антимикробной активности Аг-(нитрофенил)ада-мантил-1-карбоксамидов и адамантилсодержащих иодидов 1 -метилпиридиния по отношению к St. aureus и Е. coli.

Научная новизна.

Впервые введением адамантоильной группы проведена модификация гетерофункциональных соединений: 4-амино-Аг-[2-(диэтиламино)этил]бензоата,.

4-амино-Лг-[2-(диэтиламино)этил]бензамида, 4-амино-5-хлор-//-[2-(диэтилами-но)этил]-2-метоксибензамида.

Разработаны методы синтеза Оацильных адамантилсодержащих производных аминоспиртов — 3-изопропиламинопропан-1,2-диола и (±)-транс-2-[(диметиламино)метил]-1 -(З-метоксифенил)циклогексанола.

Осуществлен синтез ранее неизвестных А'-адамантоил-а-аминокислот. Изучена реакция 1-адамантоилхлорида с натриевыми солями ряда СН-кислот. Установлено, что реакция приводит к получению С-производных ацетилацетона, димедона, содержащих адамантильный фрагмент.

Синтезированные соединения впервые протестированы на гемолитическую активностьизучены их антимикробное действие и активность по отношению к серотониновым рецепторам тромбоцитов крови человека.

Практическая значимость работы. В работе показана возможность использования синтезированных 1-адамантанкарбоксамидов 4-аминобензоатов и 4-аминобензамидов, адамантилсодержащих гидроксии аминопиридинов, Я-адамантоили О-адамантоилпрозводных (1-метилпиридиний)иодидов в качестве антагонистов и синергистов серотонин-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Разработаны простые и доступные методы синтеза Оацильных адамантилсодержащих производных аминоспиртов и С-адамантоилированных производных СН-кислот,.

Среди адамантановых производных нитроанилинов и адамантилсодержащих (1-метилпиридиний)иодидов найден ряд соединений, обладающих антимикробной активностью.

Публикации и апробация работы. По теме диссертационной работы опубликовано 11 печатных работ: 5 статей в рецензируемых ведущих журналах, 1 статья в сборнике научных трудов и 5 тезисов докладов на конференциях различных уровней. Основные научные и практические результаты диссертационной работы представлялись на Международной научно-технической конференции «Алициклы» (г. Самара, 2004 г.) — X Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004 г.), на Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2000 г.), Международной научной конференции «Молодежь и химия» (Красноярск, 1999 г.), «Молодежной научной школе по органической химии» (Екатеринбург, 1998 г. и 1999 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 144 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 174 литературные ссылки на работы отечественных и зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. Впервые проведена целенаправленная модификация гетерофун-кциональных соединений: 4-амино-Лг-[2-(диэтиламино)этил]-бензоата, 4-амино-тУ-[2-(диэтиламино)этал]-бензамида и 4-амино-5-хлор-Аг-[2-(диэтиламино)-этил]-2-метоксибензамида введением адамантоильной группы по свободной аминогруппе.

2. Осуществлен синтез новых О-адамантоильных и О-адамантил-ацетильных производных аминоспиртов: (±)-1 -[2-гидрокси-3-[(1 -изопропил)-амино]-пропокси]-фенилацетамида, (±)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-(1-изо-пропиламино)-2-пропанола, 1 -изопропиламино-3-(1 -нафтокси)-2-пропанола, (±)-транс-2-[(д иметиламино) метил]-1 -(3-метоксифенил)цикл огексанол а.

3. Взаимодействием 1-адамантоилхлорида с 0, Ь-гистидином и 0, Ь-трип-тофаном осуществлен синтез двух ТУ-адамантоил-а-аминокислот: А^-(1-ада-мантоил)-0,Ь-гистидина и //-(1 -адамантоил)-0,Ь-триптофана.

4. Синтезирован ряд А^- и О-адамантоильных производных аминои гидроксипиридинов и хинолинов и производных ароматических аминов. Показано, что реакции с данными нуклеофилами протекают по механизму нуклеофильного присоединения-отщепления по экзоциклической аминоили гидроксигруппе.

5. Получены С-ацилированные производные диметилмалонового эфира, ацетилацетона, димедона, на основе реакций их натриевых солей с хлорангидридом 1-адамантанкарбоновой кислоты.

6. Полученные ЛЧн итрофенил)-адамантил-1 -карбоксамиды и адамантил-содержащие тУ-(1-метилпиридиний)иодиды испытаны на антимикробную активность. Показано, что 6 соединений обладают антимикробной активностью, сравнимой с антимикробным препаратом 5-нитро-8-гидроксихино-лином.

7. Синтезированные адамантильные производные гетерофукциональных соединений с предполагаемой активностью по отношению к серотониновым рецепторам испытаны на серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Ряд соединений проявил свойства антагонистов и синергистов серотонина. Проведенные исследования показали, что И-1 -адамантоильные производные 2-и 3-аминопиридинов в концентрациях, нетоксичных для клеток, проявляют свойства антагонистов по отношению к рецепторам серотонина в мембранах тромбоцитов крови человека. Снижение интенсивности серотонининдуциро-ванной агрегации достоверно и достигает 18−42%. Показано, что производные а-аминокислот — триптофана и гистидина — уменьшают агрегирующий эффекта серотонина. Лг-(1 -Адамантоил)-0,Ь-триптофан уменьшает агрегацию тромбоцитов на 12%, а 1 -адамантоил)-Б, Ь-гистидин — на 41%.

8. Установлено, что метилирование эндоциклического азота в 2-(адаман-тил-1-карбонилокси)пиридине, как и в 7У-(пиридин-2-ил)адамантил-1 -карбок-самиде усиливает агрегирующий эффект серотонина (на 100 и 57% соответственно).

Из 1-адамантоильных производных амидов и эфиров 4-аминобензойной кислоты наибольшее усиление (на 140%) серотонин-индуцируемой агрегации характерно для 4-(адамантан-1 -карбоксамидо)-Дг-[2-(диэтиламино)этил]бензо-ата.

Показать весь текст

Список литературы

  1. И.С. Фармакология адамантанов / Морозов И. С., Петров В. И., Сергеева С. А. // Волгоград. Волгоградская мед. Академия. 2001. 320 с.
  2. В.П. Гетериладамантаны / Литвинов В. П. // Химия гетероциклич. соединений. 2002. № 1. С. 12−39.
  3. Швехгеймер М.-Г.А. Производные адамантана содержащие в узловых положениях гетероциклические заместители- синтез и свойства / Швехгеймер Г. А. //Биоорганическая химия. 1994. № 3. С. 12−25.
  4. Sztariskai F. Synthesis and in vitro virucidal effect of recent 1-substituted adamantane derivatives / Sztariskai F., Peluvas J., Dinya Z. // Pharmazie. 1975. Bd 30(9), S. 571−581.
  5. Ferreira J.J. Prevention and therapeutic strategies for Ievodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease / Ferreira J.J., Rascol O. // Curr. Opin. Neurol. 2000. № 13. P 431.
  6. Г. И. Синтез и защитное действие производных фениладамантана в отношении вируса бешенства / Даниленко Г. И., Шабловская Е. А., Антонова Л. А. и др. // Хим-фарм журн. 1998. № 2. С. 28−30.
  7. Orzeszko A. Synthesis and antimicrobial activity of new adamantine derivatives / Orzeszko A., Gralewska R., Starosciak В., Kazimierczuk Z. // J. Acta Biochim, Pol. 2000. № 47. P. 87.
  8. Авдюнина Н.И. A.c. СССР № 1 055 105 / H. И. Авдюнина, H.B. Климова, В. И. Кузьмин и др. // Бюл. изобрет. 1992. № 3.
  9. И.С. Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений / Морозов И. С., Авдюнина Н. И., Климова Н. В. и др. // Тез. докл. VII науч.-практ. конф. стран СНГ. Волгоград. 1995. С. 167−168.
  10. И.С. Пат. РФ № 1 646 256. / Морозов И. С., Арцимович Н. Г., Климова Н. В. и др. // Бюл. изобрет. 1996. № 16.
  11. Н.В. Патент РФ № 181 941 / Климова Н. В, Морозов И. С., Быков Н. П. и др. // Бюл. изобрет. 1993. № 20.
  12. И.С. Актопротекторные и адаптогенные свойства производных адамантана / Морозов И. С., Иванова И. А., Лукичева Т. А. // Хим-фарм журн. 2001. Т 35. № 5. С. 3−6.
  13. А.В. Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы / Смирнов А. В. // Санкт-Петербург: Военно-медицинской академия МО РФ. 1994. Вып. III. С. 164−165.
  14. И.И. Фармакология двигательной активности / Брехман И. И. // М. Наука. 1969. С. 9−26.
  15. Н.В. Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований / Лазарев Н. В., Люблина Е. И., Розин М. А. //Патол. физиол. эксп. терап. 1959. № 4. С. 16−21.
  16. K.W. Lange Brain muscarinic receptotrs in Alzheimer’s and Parkinsons diseases / K.W. Lange, F.R. Wells, M.N. Rossor, et al. // The Lancet. V. 334. 1989. P. 1279.
  17. R. Mossner Unaltered susceptibility to scrapie in serotonin transporter deficient mice / R. Mossner, S.W. Yun, K.P. Lesch, M. Gerlach, M.A. Klein, P. Riederer // Neurochemistry International V. 49. Issue 5. 10. 2006. P. 454−458.
  18. P. Riederer Pharmacotoxic psychosis after memantine in Parkinson’s disease / P. Riederer, K.W. Lange, J. Kornhuber and W. Danielczyk // The Lancet. V. 338. Issue 8773.1991. P. 1022−1023.
  19. В.И. Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАК-эргических средств) / Петров В. И., Пиотровский Л. Б., Григорьев И. А. // Волгоград: Волгоградская гос. мед. академия. 1997. С. 56.
  20. Wenk G.L. The effects of mitochondrial failure upon cholinergic toxicity in the nucleus basalis. / Wenk G.L., Danysz W., Roice D.D. // Neuroreport. 1996. № 7 (9). P. 1453−1456.
  21. Kakkar R. Amantadine: an antiparkinsonian agent inhibits bovine brain 60 kDa calmodulin-dependent cyclic nucleotide phosphodiesterase isozyme / Kakkar R., Raju R.V., Rajput A.H., Sharma R. K, // Brain. Res. 1997. № 749 (2). P. 290−294.
  22. Farnebo L.O. Dopamine and noradrenaline releasing action of amantadine in the central and peripheral nervous system: a possible mode of action in Parkinson’s disease / Farnebo L.O., Fuxc K., Goldstein M. // Eur. J. Pharmacol. 1971. V. 16. № 1.P 27−38.
  23. Stone T.W. A potent endogenous excitant at amino acid receptors in CNS / Stone T.W., Perkins M.N. // Eur. J. Pharmacol. V 72. Issue 4. 1981. P. 411−412.
  24. И.С. Антикаталептическая активность гетероциклических производных 2-аминоадамантана / Морозов И. С., Вальдман Е. А, Воронина. Т.А. // Хим-фарм журн. 2000. Т. 34 № 4. С. 27−31.
  25. JI.H. / Влияние нового производного аминоадамантана А-7 на проявления паркинсонического синдрома вызванного системным введением нейротоксина МФТП / Неробкова JI.H., Вальдман Е. А., Воронина Т. А. // Эксп. и клин, фармакол. 2000. № 3. С. 3−6.
  26. Н.Г. Новые подходы к выбору и применению иммунокоррекции / Арцимовнч Н. Г., Галушина Т. С., Фадеева Т. А. // Internal. J. Immunorehabilitation. 1997. № 6. С. 70−72.
  27. Н.М. А.с. СССР № 782 313 / Н. М. Зайцева, И. С. Морозов, Н. В. Климова и др., // Бюл. изобрет., 1993 № 43−44.
  28. А.В. А.с. СССР № 260 446 / А.В. Вальдман, Н. М. Зайцева, Н. В. Климова и др., // Бюл. изобрет. 1993. № 43−44.
  29. Морозов И.С. iV-адамантилпроизводные ароматических аминов. Сообщение I. Синтез и нейротропная активность Аг-(адамант-2-ил)анил инов / Морозов И. С., Климова Н. В., Лаврова JI. Н. // Хим-фарм журн. 1998. Т. 32. № 1. С. 3−6.
  30. Е.В. Синтез нитротрихлордиенаминопроизводных адамантана / Вашкевич Е. В., Козлов Н. Г., Поткин В. И. // Ж. Орг. х. 1999. Т. 35. вып. 12. С. 1809−1812.
  31. Морозов И.С. iV-адамантилпроизводные ароматических аминов. Сообщение I. Синтез и нейротропная активность Лг-(адамант-2-ил)анилинов / Морозов И. С., Климова Н. В., Лаврова Л. Н. и др. // Хим-фарм журн. 1998. Т. 32 № 1. С. 3−6.
  32. И.С. Новые лекарственные средства коррекции экологозависимых предпатологических состояний / Морозов И. С., Барчуков В. Г., Иванова И. А. // Человек и лекарство. 3 Рос. нац. конгр. Москва. 1996. С. 275.
  33. И.С. Пат. РФ 1993. / Морозов И. С., Арцимович Н. Г., Фадеева Т. А. // Бюл. изобрет. № 25.1993. патент СССР. № 1 826 906. 1993.
  34. И.С. Производные адамантана, повышающие устойчивость организма к экстремальным воздействиям / Морозов И. С., Климова H.B., Сергеева С. А. и др. // Веста РАМН. 1999. № 3. С. 28−32.
  35. В.В. Влияние серотонина на дыхание, мозговой кровоток и артериальное давление у крыс / Александрии В. В., Тарасова H.H., Тараканов И. А. // Бюлл. эксперим. биол. мед. (139) 2005. № 1. С. 72−76.
  36. П.В. Справочник авиационного врача. Кн. II / Васильев П. В., Глод Г. Д., Сытник С. И. // М. Воздушный транспорт. 1993. С. 148−160.
  37. И.С. Новые лекарственные средства коррекции экологозависимых предпатологических состояний / Морозов И. С., Барчуков В. Г., Иванова И. А. // Человек и лекарство. 3 Рос. нац. конгр. Москва. 1996. С. 275.
  38. А. А. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана / Спасов А. А., Хамидова Т. В., Бугаев Л. И. // Хим-фарм журн. 2000. № 1. С. 3−8.
  39. H.H. Новые лекарственные средства, бромантан / Золотов H. H., Сергеева С. А., Лосев С. С. // «Биоантиоксиданты». Тез. докл. VI конф., Т. 1. Москва. 1993. С. 20−21.
  40. Т.С. Бромантан, механизм действия и некоторые аспекты клинического применения / Галушина Т. С., Фадеева Т. А., Арцимович Н. Г. // Иммунология. 1996.4. С. 28−45.
  41. И.С. Производные адамантана, повышающие устойчивость организма к экстремальным воздействиям / Морозов И. С., Климова Н. В., Сергеева С. А. и др. // Вестн РАМН. 1999. № 3. с. 28−32.
  42. Shibata Y. TV-alkylphthalimides: structural requirement of thalidomidal action on 12−0-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced tumor necrosis factor alpha production by human leukemia HL-60 cells / Shibata Y. // J. Chem. Pharm. Bull. 1995. № 43. P. 177.
  43. Wang J J. In vitro antitumor and antimicrobial activities of iV-substituents of maleimide by adamantane and diamantane / Wang J.J., Wang S.S., Lee C.F., et al. // J. Chemotherapy. 1997. № 43. P. 182.
  44. Lasek W. Stimulation of TNF-a production by 2-(l-adamantylamino)-6-methylpyridine (AdAMP) a novel immunomodulator with potential application in tumour immunotherapy / Lasek W. // J. Cancer. Chemother. Pharmacol. 2002. № 50. P. 213−222.
  45. Н.Г. Новые подходы к выбору и применению иммунокоррекции / Арцимовнч Н. Г., Галушина Т. С., Фадеева Т. А. // Internal. J. Immunorehabilitation. 1997. № 6. С. 70−72.
  46. В.И. Фармакологическая регуляция состояний дезадаптации / Ратников В. И., Ратникова Л. И. // М. Изд-во НИИ фармакологии РАМП. 1986. С. 74−81.
  47. Adnan A. Kadi Synthesis, antimicrobial, and antiinflammatory activities of novel 2-(1 -adamantyl)-5-substi tuted-1,3,4-oxadiazoles and 2-(1 -adamantylamino)-5-substituted-l, 3,4-thiadiazoles / Adnan A. Kadi. // Eur. J. of Med. Chem. 2006. XX. P. 1−8.
  48. П. Производные адамантана вызывающие апоптоз и их использование в качестве противораковых агентов Заявка 99 102 174/14 Россия / Мэгнас П., Лу Ксинг П., Дэрри Р. // заявл. 08.02. 1999 опубл. 10.12. 2000. РЖ Химия. 2001.11 053П.
  49. Лечение заболеваний производными адамантана // заявл. 29.09.2000. опубл. 02.05. 2002. Заявка 1 201 234 ЕАВ РЖ Химия. 2002. 200 241П.
  50. Н.Р. Применение производных адамантана для лечения заболеваний внутреннего уха / Zenner Н.Р. // заявл. 2.8. 1995. опубл. 6.2. 1997. Заявка 19 528 388 Германия РЖ Химия. 1999.10 345П.
  51. Magid A Synthesis and SAR of adatanserin: novel adamantyl aryl- and heteroarylpiperazines with dual serotonin 5-HTiA and 5-НТг activity as potential anxiolytic and antidepressant agents / Magid A. // J. Med. Chem. 1999. № 42. P. 5077−5094.
  52. , J.P. 2-Phenyl-2-(l-hydroxycycloalkyl)-ethylamine derivatives: synthesis and antidepressant activity / Yardley, J.P. // J. Med. Chem. 1990. № 33. P 28 992 905.
  53. Lesch K.P. Serotonin transporter and psychiatric disorders: listening to the gene / Lesch K. P // Neuroscientist. 1998. № 4. P. 25−34.
  54. J.E. 5-HT receptors as targets for the development of novel anxiolytic drugs: models, mechanisms and future directions / Barrett J.E., Vanover K.E. // Psychopharmacology 1993. № 112. P. 1 12.
  55. Borsini. F. Flibanserin / Borsini. F. // Drugs Future 1998. № 23. P. 9 16.
  56. O. 5-HTia и 5-HT2A ligands with anxiolytic and antipanic-like properties / Diouf O. // J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. № 1. P. 2579 2584.
  57. G. 5-Hydroxytryptamine-interacting drugs in animal models of anxiety disorders: more than 30 years of research. / Griebel G. // Pharmacol. Ther. 1995. № 65. P. 319−395.
  58. Fujio M. jV-l-(2-Phenylethyl)pyrrolidin-3-yl.-l-adamantanecarboxamides as novel 5-HT2 receptor antagonists / Fujio M. et all // J. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2000. № 10. P. 2457 2461.
  59. H.B. Адамантипиридины и их биологическая активность / Климова Н. В., Зайцева Н. М., Авдюнина Н. И., и др. // Хим.-фарм. журнал. 1990. № 1. С 26−29.
  60. М.-Г.А. Швейхгеймер Производные адамантана содержащие в узловых положениях гетероциклические заместители Синтез и свойства // Успехи химии (65) 7. 1996. С. 603−647
  61. Пат. 2 046 107 Испания- Chem. Abstr., 121, 9423q (1994)
  62. Пат. 3 869 460 США Chem. Abstr., 83, 28282f (1975)
  63. И.А. Синтез и психотропная активность диаминов ряда адаман-тана / Новаков И. А., Петров В. И., Орлинсон Б. С., и др. // Хим-фарм. журнал. 1996. № 2. С. 22−24.
  64. Г. И. Синтез и защитное действие производных фениладаман-тана в отношении вируса бешенства / Даниленко Г. И., Шабловская Е. А., Антонова JI. А., и др. // Хим-фарм журн. 1998. № 2. С. 28 30.
  65. В.Е. Сравнительный анализ NMDA-блокирующей активности и безопасности моно-катионных и бис-катионных соединений в опытах на животных / Гмиро В. Е., Сердюк С. Е. // Эксп. клин, фармакол. 2000. № 3. С. 16−20.
  66. В.В. Успехи химии адамантана / Севастьянова В. В., Краюшкин М. М., Юрченко А. Г. // Журн. успехи химии. 1970. Т. 39. Вып. 10. С. 1721 1753.
  67. A.A. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана / Спасов А. А., Хамидова Т. В., Бугаев Л. И. // Хим-фарм журн. 2000. № 1.С. 3−9.
  68. И.А. Способ получения 1-адамантанкарбоновой кислоты // Авт.свид. СССР № 421 687. 1974 РЖ Химия 1975. № 17Н150П.
  69. J. Способ получения 2-адамантанкарбоновой кислоты // Пат. ЧССР № 150 711. 1973 РЖ Химия — 1975. № 19 085П.
  70. A.JI. Синтез и биологическая активность производных адамантана / Фридман A. JL, Залесов B.C., Моисеев И. К. // Хим-фарм журн. 1979. том 8. № 12. С. 24−26
  71. A.R. Способ получения новых производных 1-адамантанкарбоновой кислоты // Пат. Швейцарии № 459 186 1968. РЖ Химия. -1970. -№ 2Н351П.
  72. Tabuchi.I. / Tabuchi. I., Okada T., Aoyama Y., Oda R. // Tetrahedron Lett. 1969. № 46. P. 4069−4072.
  73. Krimmel C.P. Adamantanecarboamidoalkanoic acids and related compounds. Пат США / Krimmel C.P. кл. 260−404, (С 07 с 13/52), № 3 625 985, заявл. 8.05.68. опубл. 7.12.71. РЖ. ХИМИЯ. 1972.16 Н222П.
  74. Krimmel C.P. Adamantanecarboamidoalkanoic acids and related compounds. Пат США / Krimmel С. P кл. 260−112.5, (С 07 с 103/52), № 3 705 141, заявл. 17.05.71. опубл. 5.12.72. РЖ. ХИМИЯ. 1973. 21 H 582П.
  75. Синтез iV-адамантаноил- и iV-адамантилацетиламинокислот и их влияние на состояние гемоглобина и эритроцитарной мембраны in vitro / Данилин A.A., Кленова H.A., Макарова Н. В., Моисеев И. К. // Химико-фармацевтический журнал. 1999. Т.ЗЗ.№З.С. 19−20.
  76. С.С. Производные адамантана / Новиков С. С., Хардин А. П., Бутенко Л. Н. и др. // ЖОрХ. 1980. Т. 16. № 7. С. 2451−2452.
  77. В. Синтез а-аминоадамантил-1-уксусной кислоты и а-амино-а-адамантил-2-уксусной кислоты / Gaspert В., Hromadko S., Vranesic В., -«Croat. Chem. asta» 1976. 48. № 2. С. 169 178. (РЖ. ХИМИЯ. 1976. № 21Ж144).
  78. Г. И. Способ получения адамантил-1 -малоновой кислоты Авт. Св. СССР / Даниленко Г. И., Фогт П. Авт. Св. СССР кл. С 07 С 61/12, № 594 102, заявл. 10.08.76, № 2 396 175, опубл. 2.02.78. РЖ. ХИМИЯ. 1979. № 6099П.
  79. J. Способ получения алкиладамантилмалоновых кислот и их сложных эфиров//Пат.ЧССР № 146 832−1973. РЖ Химия. 1975. № 19 087П.
  80. S. Производные адамантана // Пат. США № 3 859 352 1975. РЖ Химия. 1975. № 23 083П.
  81. J. Способ получения производных адамантилиденмалоновой кислоты / J. Burkhard, J. Vais, S. Landa // Пат. ЧССР кл. 12 о 11, (С 07 с 51/00), № 146 000 заявл. 6.02.70. опубл 15.11.72. РЖ Химия. 1976. № 1059П.
  82. В. Синтез а-аминоадамантил-1 -уксусной кислоты и а-амино-а-адамантил-2-уксусной кислоты / Gaspert В. Hromadko S., Vranesic В., // Croat. Chem. acta 1976. V. 48. № 2. P. 169 178. РЖ. Химия. 1976. № 21Ж144.
  83. J. Vais Пат. ЧССР Способ получения Р-(2-адамантил)малоновых кислот // J. Vais, J. Burkhard, S. Landa. Пат. ЧССР, кл. 12 о 11, (С 07 с 51/00), № 145 955 заявл. 3.04.70. опубл 15.11.72. РЖ. Химия. 1976. № 1069П.
  84. J. Vais Способ получения а-(2-адамантил)жирных кислот // J. Vais, J. Burkhard, S. Landa Пат. ЧССР, кл. 12 о 11, (С 07 с 51/00), № 145 956 заявл. 3.04.70. опубл 15.11.72. РЖ. Химия. 1976. № Ю70П.
  85. L. Stanislav Способ получения адамантилбарбитуратов и адамантилбарби-туратов // Пат. ЧССР № 145 615 1972. РЖ Химия. 1975. № 190 131П.
  86. O.K. Способ получения амида 1-адамантанкарбоновой кислоты Автор, свидетельство 473 423 / Штейнберг O.K., Балта Т. И., Гершман В. К., Зудиня МЛ. Заявл. 22.06.73- Опубл. 05.01.77, Бюл. № 1. 1977. РЖ Химия. -1977. № 24 054П.
  87. Krimmel С.Р. Adamantanecarboamidoalkanoic acids and related compounds. Пат США / Krimmel С.Р. кл. 260−404, (С 07 с 13/52), № 3 625 985, заявл. 8.05.68. опубл. 7.12.71. РЖХ. 1972. 16 H 222П.
  88. Г. И. Синтез и действие некоторых производных адамантана на вирус Синдбис / Даниленко Г. И., Владимирцев И. Ф., Юрченко А. Г. // Фармацевтичный журнал 1976, № 5. С. 36−40. 94.
  89. Sztariskai F. Synthesis and in vitro virucidal effect of recent 1-substituted adamantane derivatives / Sztariskai F., Peluvas J., Dinya Z. // Pharmazie. 1975. Bd 30 (9), S. 571−581 РЖ Химия. 1976. № 5Ж148
  90. Но Б. И. Способ получения N-замещенных ариламидов 1-адамантанкарбоновой кислоты / Попов Ю. В., Шмелева Л. Г. // Авт. св. СССР № 448 172 1975. РЖ Химия. 1976. № 8069П
  91. Y. 2-Галогенадамантил-1-ацетамид // Пат. США № 3 985 803 1973. РЖ Химия. 1977. № 14Н128П.
  92. Y. 2-Галоидадамантил-1-ацетамиды // Пат. Японии № 52−12 705 -1977. РЖ Химия. 1978. № 7Н148.
  93. Р.Б. Способ получения iV-замещенных ариламидов 1-адамантан-карбоновой кислоты / Фридман Р. Б., Юрченко Л. Г., Зосим Л. Л. // Авт. св. СССР № 451 691 1975. БИ№ 44 ЗОЛ 1.74 РЖ Химия. 1976. № 17Н156П.
  94. В.М. Синтез и противовирусная активность-замещенных аминоадамантанов / Плахотник В. М., Ковтун В. Ю., Леонтьева Н. А. и др. // Химико-фармацевтический.журнал 1982. Т. 28. № 7. С. 810 814.
  95. Г. А. Научн. Конф. по химии орган, полиэдранов: Тез. докл. // Галегов Г. А., Петрова И. Г., Леонтьева Н. А. Волгоград, 1981. С. 58.
  96. А.Л. Синтез и биологическая активность производных адамантана / Фридман А. Л., Залесов B.C., Моисеев И. К. // Хим-фарм журн. 1979. том 8. № 12. С. 24−26
  97. Paulshock М, Галоидированные производные адамантана // Пат. США № 3 218 355 1965, РЖ Химия. 1967. № 11Н518П.
  98. Пат. США № 3 218 355 1964, С.А., 64,3381 а. 1966.
  99. В.В. Успехи химии адамантана / Севастьянова В. В., Краюшкин М. М., Юрченко А. Г. // Успехи химии. 1970. Т.39. С. 1721−1753.
  100. Автор. Свидетельство 623 359 4-(адамантоил-Г)-тиосемкарбазид проявляющий противовирусную активность / Шашихина М. Н., Вотяков В. И., Изергина Э. А., Денисова Л. В. и т. д. / Заявл.28.03.77- Опубл. 07.09.81, Бюл. № 33.
  101. Автор. Свидетельство 677 298 / Денисова Л. В., Шашихина М. Н., Бореко Е. И., Андреева О. Т. и т. д. / Заявл. 14.07.77- Опубл. 07.09.81, Бюл. № 33.
  102. Автор. Свидетельство 614 795 Ингибитор вируса осповакцины / Денисова Л. В., Шашихина М. Н., Вотяков В. И., Андреева О. Т. и т. д. / Заявл. 17.04.76- Опубл. 15.07.78., Бюл. № 26.
  103. Автор. Свидетельство 647 940 Вирусный ингибитор / Шашихина М. Н., Денисова JI.B., Вотяков В. И., Андреева О. Т. и т. д. / Заявл.01.08.76- Опубл. 15.11.79, Бюл. № 42
  104. Л. М. 4-Броманилид iV-аллил #-(адамантоил-1) антраниловой кислоты проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность // Пат. 2 030 394 Россия РЖ. Химия. 1996 № 508П
  105. И. В. Акту ал. экол.-экон. пробл. соврем, химии. Тез. докл. 9 Всерос. межвуз. науч.-практ. конф. студ. и мол. ученых. / Шаркова И. В., Неводина О. С., Трахтенберг П. Л., Земцова M. Н. // -Самара, 1991. С. 70−71.
  106. Krimmel С. P. Adamantane-l, 3-dicarboamides / Пат. США № 3 657 273 1972. РЖ Химия. 1973. № 1Н215.
  107. Н.В. Бисчетвертичные аммониевые соли, содержащие адамантильный радикал / Климова Н. В., Климова Н. В., Лаврова Л. Н., Сколдинов А. П., Харкевич Д. А. // Хим-фарм журн. 1974. № 2, С. 3−5.
  108. Landa, J. Vais, J. Burkhard // Collect. Czech.Chem.Commun. 1967. V.32. С. 570.
  109. Х.И. Синтез новых структур адамантилсодержащих имидоилхлоридов / Ислеим X. И., Но Б. И., Шишкин Е. В. // РЖ Химия. 2001.15. 19Ж.116.
  110. И.В. Синтез бис(п-броманилида)-1-карбокси-3-карбоксиметил-адамантана / Шаркова И. В., Неводина О. С., Трахтенберг П. Л., Земцова М. И. //РЖ Химия. 1992.8Ж.131.
  111. С.Н. Синтез бис(п-броманилидов)-адамантан-1,3-дикарбоновой и диуксусной кислот / Голубкова С. Н., Железникова Т. Г., Медведева Л. В. и др. //РЖХимия. 1992. 8Ж.134.
  112. Но Б. И. Первые представители диимидохлоридов адамантана / Но Б. И., Шишкин Е. В., Сафонов С. А. и др. // РЖ Химия. 2001. 21. 19Ж126.
  113. Е.В. Изучение реакции адамантилсодержащих вторичных амидов с пентахлоридом фосфора / Но Б. И., Шишкин Е. В, Сафиев Р. Р. и др. // РЖ Химия. 2001.21.19Ж127.
  114. П.П. Адамантоил- адамантилацетиламинокислоты, синтез и свойства / П. П. Пурыгин, А. А. Данилин, Н. В. Макарова // Вестник СамГУ. 1997. № 2 (4). С. 197−199.
  115. Г. И. Синтез и биологическая активность производных адамантана. II. //-(адамантоил-1)антраниловые кислоты / Даниленко Г. И., Мохорт М. А. Триус Ф.П. // Хим.-фарм. журн. 1973. № 10. С. 15 17.
  116. Wasley J. W. F. // Medicinal Chemistry Advances London 1981. P. 329 343
  117. Белоусова З. П Применение ДД^-карбонилбисимидазолов для синтеза нуклеозидфосфатсахаров и влияние N-метилимидазола на этот процесс / Белоусова З. П., Пурыгин П. П., Данилов Л. Л., Шибаев В. Н. // Биоорганическая химия. 1986. Т. 12. № 11. С. 1522−1529.
  118. В.Ю. Использование адамантанкарбоновых кислот для модификации лекарственных средств и биологически активных соединений / Ковтун В. Ю., Плахотник В. М. // Хим.-фармацевт.журн., 1987. Т.28. № 8. С. 931−940.
  119. Dok.Q. Synthesis and biological properties of enhephalin-life peptides containing adamantylalanine in position 4 and 5 / Dok.Q., Schwyzer. // Helv chim Acta. 1981. V.64 № 7. P. 2084−2089.
  120. Pfeipfe F.R., TV-Acylation of thyrosine during peptide sinthesis / Pfeipfe F.R., Chambers P.A., Helbert E.E. et al. // J. Med. Chem. 1984 V.27. P.325−341.
  121. А.А. Реакции С, N, О-алкилирования а-бромкетонами адамантанового ряда. / Дисс. канд. наук. Самара. 2000. С. 89−93.
  122. А. П. Получение, свойства, применение iV-ацил-а-аминокислот / Михалкин А. П. // Успехи химии 1995 Т. 64 .Вып. 3. С.275−280.
  123. A.A. Ациламинокислоты синтез и свойства / Акимова A.A., Галахов О. И. // Изв. вузов Химия и химическая технология 1987. Т.ЗО. № 6. С. 114−117.
  124. Ф.Н. Синтез и реакции (1-адамантил)ацетона / Степанов Ф. Н. Сидоров Л.И. .Довгань H.A.//ЖОрХ. 1972. Т. 8. Вып. 9. С. 1834−1837.
  125. С.Д. ß--Адреноблокирующие средства (обзор) / Южаков С. Д. // Хим. фарм. журнал. 1980. № 6. С. 18−33.
  126. Г. И. Синтез и биологическая активность производных адамантана VIII Адамантиловые эфиры пиридинкарбоновых кислот / Даниленко Г. И. Вотяков В.И., Мохорт H.A. и др. // Хим. фарм. журнал. 1977. № 6. С. 70−73.
  127. Н. В. Адамантипиридины и их биологическая активность / Климова Н. В., Зайцева Н. М., Авдюнина Н. И. и др. // Хим.-фарм. журнал. 1990 № 1. С 26−29.
  128. Дж. Органическая химия. // М.: Мир. 1987. Т. 3. С. 323
  129. А.Р. Химия гетероциклических соединений / Катрицкий А. Р., лаговская Дж. // М. Из-во Ин. лит. 1963.288. С.
  130. И.Н. Взаимодействие а-хлор-а-изонитрозоацетона с аминопи-ридинами / Азербаев И. Н., Поплавская И. А., Курмангалиева Р. Г., Халилова С.Ф.//ХГС. 1978. № 11. С. 1525−1529.
  131. Г. Л., Вацуро К. В. Синтетические методы органической химии. М.: Химия. 1982.440 С.
  132. И.Б. Новые направления в поиске антимикробных средств в ряду производных тиазолидин-4-она и 4-хинолон-З-карбоновой кислоты. Дисс. (научный доклад) докт. фарм. наук, М., 1999.
  133. Г. И. Синтез и биологическая активность производных адамантана V. Вирусингибирующее действие ариламидовадамантанкарбоновых кислот / Даниленко Г. И., Вотяков В. И., Андреева О. Т., Шашихина М. Н. и др. // Хим. фарм. журн. 1976. № 7. С. 60−62.
  134. Grigat Е., Putter R. Chemie der Cyansaureester. VI. Umsetzung von Cyansaureestern mit Hydrazin und Hydrazin-Derivaten. // Chem. Ber. 1964. Bd.97. N12. S. 3560−3565.
  135. Zinner G., Holdt I. Uber die Reaktion von Cyansaureestern mit 1,2-disubstituerten Hydrazinen und Trimethylhydrazin. // Arch. Pharm. 1974. Bd. 307. N8. S. 644−647.
  136. Zinner G., Holdt I., Nebel G. Uber die Reaktion von Cyansaureestern mit Kohlensaureester hydraziden. // Arch. Pharm. 1974. Bd. 307. N11. S 889−891.
  137. Grigat E. Chemie der Cyansaureester. XII. Umsetzung von Cyansaureestern mit Sulfonsauren und Sulfonsaurederivaten bzw. mit Pseudohalogenwasserstoffen. / Grigat E., Putter R. // Chem. Ber. 1966. Bd.99. N3. S. 960−961
  138. И. С. Актопротекторные и адаптогенные свойства производных адамантана / Морозов И. С., Иванова И. А., Лукичева Т. А. // Хим-фарм журн. 2001. Т 35. № 5. С. 3−6.
  139. И.Б. Избранные методы синтеза органических соединений / Репинская И. Б., Шварцберг М. С, // Новосибирск: Новосиб. университет. 2000.284 С.
  140. И.Б. Новые направления в поиске антимикробных средств в ряду производных тиазолидин-4-она и 4-хинолон-З-карбоновой кислоты. Дисс. (научный доклад), докт. фарм. наук, М., 1999
  141. М. С. The in vitro bacteriostatic action of some simple furan derivatives. / Dodd M. C, Stillman W. B. // J Pharmacol Exptl Therap 1944- 82:11−8.
  142. Dann О. Bacteriostatisch wirkende Nitroverbindungen den Thiophens und Furans. Dann O, Moller E. F. // Chem Ber 1947- 80: C.23−36.
  143. А.Ф. Нитрофураны и их применение в медицине. // Рига: Изд-во. Академии наук Латвийской ССР, 1958.
  144. Ed. Schnitzer Chemotherapy of bacterial infections / Ed. Schnitzer, Hawking F. // Part I. Academic Press, New-York-London V. II 1964.307−310.
  145. E.H. Синтетические противобактериальные препараты. // Итоги науки. Фармакология, токсикология, проблемы химиотерапии. 1965. М., 1967. С 7−54.
  146. Страчунский JI. C Норфлоксацин в лечении инфекций мочевыводящих путей. Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных. // Материалы международного симпозиума. М. 1999. С. 29 32.
  147. Г. И. Синтез и биологическая активность производных адамантана VIII Адамантиловые эфиры пиридинкарбоновых кислот / Даниленко Г. И. Вотяков В.И., Мохорт H.A. и др. // Хим. фарм. журн. 1977. № 6. С.70−73.
  148. И.А. Биохимия паталогических состояний // Самара изд. самарский университет. 2006.213 С.
  149. De Clerck, F.- David, J.-L.- Janssen, Р. A. // J. Agent Actions 1982. v. 12. P.388.
  150. Cohen, M. L.- Fuller, R. W.- Eiley, K. S. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1981. v. 218. P. 421.
  151. Г. И., Мохорт M.A. Триус Ф. П. Синтез и биологическая активность производных адамантана. II. .Г-(адамантоил-1)антраниловые кислоты // Хим.-фарм. журн. 1973. № 10. С. 15−17.
  152. M., 7V-l-(2-Pheny.ethyl)pyrrolidin-3-yl]-l-adamantanecarboxamides as novel 5-HT2 receptor antagonists / Fujio M., Kuroita Т., Sakai Y., et al. //J Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000. v. 10. P. 2457−2461.
  153. Б. Кейл. Лабораторная техника органической химии // М., Мир. 1966. С. 591.
  154. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. // М. Химия 1969. С. 215
  155. Общий практикум по органической химии. // М. Мир. 1965. С. 516.
  156. Stetter Н. der Adamantan-carbonsaure (-l) / Stetter Н., Rausher Е., Zur Kenntnis // Chem. Ber. 1960. Bd. 93. Jahrg. S. 1161.
  157. Von Dr. Carbonsauresynthesen mit 1,1-Dichlorathylen. / Von Dr. K. Bott Dr. H. Hellmann. //Angew. Chem. 1960. Bd. 93. J. Jahrg. S. 1161.
  158. Ф. H. Адамантан и его производные. XXI. а-галогензамещенные кетоны и альдегиды ряда адамантана / Степанов Ф. Н. Исаев С.Д. Васильева З. П. //ЖОрХ. 1970. Т. 6. Вып. 1. С. 51−55.
  159. , A.C. Общая и санитарная микробиология с техникой микробиологических исследований / A.C. Лабинская, Л. П. Блинкова, A.C. Ещина М.: Медицина, 2004. — 576 С.
  160. Born G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and reversal / Born G.V. // Nature. 1962. V.194. P. 927−929.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!