Синтез и гипогликемическая активность некоторых моноамидов и ацилгидразидов фталевых кислот

Актуальность работы.

Необходимость поиска новых эффективных и безопасных сахароснижающих препаратов обусловлена эпидемическим ростом заболеваемости диабетом. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения число страдающих им больных к 2010 г удвоится и достигнет 240 миллионов человек- 75−80% всех случаев заболевания приходится при этом на инсулиннезависимый диабет, требующий, помимо диетотерапии, применения пероральных гипогликемизирующих средств.

Существующий арсенал пероральных антидиабетиков позволяет целенаправленно корректировать отдельные звенья патогенеза заболевания. Так, для уменьшения чрезмерного стимулирующего влияния глюкозы пищи на инсулярный аппарат используются заменители сахара, препараты клетчатки, бигуаниды и блокаторы а-глюкозидаз. Для активации инсулина применяются производные глитазона, сульфонилмочевины и бигуанида, снижающие, кроме того, наряду с ингибиторами р-окисления жирных кислот, — глюконеогенез. Замедление развития диабетических ангио-, ретино-, нефропатий обеспечивают блокаторы альдозоредуктазы, бигуаниды и сульфонилмочевинные средства последней генерации. В связи с этим является актуальным поиск противодиабетических средств с комбинированным типом действия.

Проблема лечения сахарного диабета приобретает выраженный социальный характер, что обусловило принятие в 1996 г. Постановления Правительства Российской Федерации от 01.06.96 г. № 647 «О мерах государственной поддержки лиц, страдающих сахарным диабетом», образование межведомственной комиссии по сахарному диабету и разработку федеральной целевой программы «Сахарный диабет», предусматривающей меры государственной поддержки производства российских сахароснижающих препаратов.

Цель исследования.

Поиск потенциальных противодиабетических средств среди некоторых амидов и ацилгидразидов фталевых кислот.

Задачи исследования.

1. Синтез ряда амидов и ацилгидразидов фталевой и тетрахлорфталевой кислот.

2. Скрининг, изучение связи структуры и гипогликемического действия в ряду амидов и гидразидов фталевых кислот, выбор наиболее активного сахароснижающего соединения.

3. Характеристика гипогликемического действия и острой токсичности наиболее перспективного соединения (изоникотиноилгидразид фталевой кислоты).

4. Изучение эффектов длительного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты животным здоровым и с модельным сахарным диабетом.

5. Изучение механизма антидиабетического действия изоникотиноилгидразида фталевой кислоты.

Научная новизна исследования.

Синтезировано 41 соединение, 24 из них не описаны в литературе. Проведен скрининг 57 амидов и ацилгидразидов фталевых. кислот с определением некоторых качественных характеристик зависимости сахароснижающего эффекта от их структуры.

Проведено углубленное фармакологическое исследование наиболее перспективного соединения — изоникотиноилгидразида фталевой кислоты.

Практическая значимость.

Среди 57 веществ проведен скрининг гипогликемической активности и выявлены перспективные сахароснижающие соединения, превосходящие некоторые современные противодиабетические препараты по эффективности.

Для углублённого исследования в качестве потенциального противодиабетического средства предложен изоникотиноилгидразид фталевой кислоты, обладающий высокой гипогликемической активностью и низкой токсичностью.

Положения, выносимые на защиту.

1. Синтез 41 соединения, в том числе для 27 веществ — с установлением их структуры на основании данных ИК,'Н-ЯМР — спектроскопии.

2. Выявление зависимости сахароснижающего действия от структуры 57 амидов и ацилгидразидов фталевых кислот на основании результатов фармакологического скрининга.

3. Обоснование выбора для углубленного исследования изоникотиноил-гидразида фталевой кислоты, сочетающего высокую противодиабетическую активность с низкой токсичностью.

4. Результаты исследования гипогликемизирующей активности изо-никотиноилгидразида фталевой кислоты при однократном и длительном введении здоровым и больным экспериментальным диабетом животным.

5. Комбинированный механизм противодиабетического действия изо-никотиноилгидразида фталевой кислоты.

6. Сопутствующий гиполипидемический эффект изоникотиноил-гидразида фталевой кислоты.

Апробация работы.

Основные результаты работы обсуждались и докладывались на III международной научно-практической конференции «Санкт-Петербургский научный форум-2003» (С.-Петербург, 2003), Российской научной конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), итоговой научной сессии Пермской государственной медицинской академии (Пермь, 2005 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликованы 12 работ, в том числе 3 — в центральной печати.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 235 источников, в том числе 102 — на иностранных языках. Работа изложена на 146 страницах, имеет 39 таблиц, 9 рисунков, 4 схемы.

5. ВЫВОДЫ.

1. Проведен синтез 41 замещенного амида и гидразида фталевой и тетрахлорфталевой кислот, 24 из которых не описаны ранее в литературе.

2. При исследовании сахароснижающей активности 57 амидов и ацилгидразидов фталевых кислот установлено:

— из 27 амидов и гидразидов фталевой кислоты 15 соединений (55,5%) проявили выраженный гипогликемический эффект, 10 веществ (37%) — тенденцию к снижению уровня глюкозы в крови, 2 соединения (7,5%) обладали гипергликемическим действием;

— из 30 амидов и ацилгидразидов тетрахлорфталевой кислоты 13 соединений (43,3%) оказали выраженную сахароснижающую активность, 14 соединений (46,7%) — тенденцию к уменьшению уровня глюкозы в крови, 3 вещества (10%) — гипергликемический эффект.

3. Проведенный скрининг, характеристика сахароснижающей активности и изучение острой токсичности выявили наиболее перспективное гипогликемизирующее соединение — изоникотиноилгидразид фталевой кислоты.

4. Углубленное исследование изоникотиноилгидразида фталевой кислоты показало, что при однократном применении у животных разных видов он обеспечивает выраженный дозозависимый гипогликемический эффект, при длительном введении животным интактным и со стероидным диабетом он улучшает суточный гликемический профиль, увеличивает толерантность к различным видам пищевой нагрузки, синтез гликогена в печени, гипогликемический эффект инсулина и гликлазида, уменьшает метаболическую активность адреналина и атерогенные свойства крови.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Целесообразен дальнейший поиск соединений с гипогликемическим эффектом среди амидов и гидразидов фталевых кислот.

2. Для углубленного фармакологического исследования в качестве потенциальных гипогликемических средств рекомендуются 2-аминофениламид фталевой кислоты, 2-тиазо лил амид фталевой кислоты, тетрахлорфталилглицин, 5-карбоксипентиламид тетрахлорфталевой кислоты, 2-гидроксифениламид тетрахлорфталевой кислоты, 2-гидрокси-5-нитрофениламид тетрахлорфталевой кислоты, метоксиацетилгидразид фталевой и тетрахлорфталевой кислот, 4-метилбензоилгидразид фталевой кислоты, а-гидроксифенилацетилгидразид тетрахлорфталевой кислоты.

3. Рекомендуется провести изучение хронической токсичности изоникотиноилгидразида фталевой кислоты в качестве потенциального лекарственного средства терапии сахарного диабета.

4. Для углубленных фармакологических исследований в качестве потенциальных гипергликемизирующих средств предлагаются пиридиламиды фталевых кислот. .