Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Синтез и исследование таутомерных и кислотно-основных превращений биологически активных C (5) — , N (1) — , N (3) — замещенных производных урацила

Диссертация: Синтез и исследование таутомерных и кислотно-основных превращений биологически активных C (5) — , N (1) — , N (3) — замещенных производных урацила
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Актуальность работы. Производные пиримидина широко представлены в арсенале современных лекарственных средств. Сходство синтетических замещенных пиримидинов с эндогенными биологически активными компонентами, играющими важную роль в регулировании наследственности и обмена веществ, определяет их высокую фармакологическую активность. Производные урацила, обладающие противовирусным, противоопухолевым… Читать ещё >

Синтез и исследование таутомерных и кислотно-основных превращений биологически активных C (5) — , N (1) — , N (3) — замещенных производных урацила (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Новые синтетические трансформации пиримидиновых и пуриновых оснований
    • 1. 1. Реакции замещения по положению С5 пиримидинового цикла
      • 1. 1. 1. Синтез галогенпроизводных пиримидинов
      • 1. 1. 2. Синтез нитропроизводных пиримидинов
      • 1. 1. 3. Синтез 5-аминопроизводных урацила
      • 1. 1. 4. Другие методы С5-функционализации пиримидинов с образованием С-О, С-Б и С-С связей
    • 1. 2. Реакции ]М-замещения пиримидинового кольца
      • 1. 2. 1. >1-Метилирование пиримидинов
      • 1. 2. 2. Гликозилирование производных пиримидина и пурина
        • 1. 2. 2. 1. Синтез нуклеозидов методом Гельфериха (сплавления)
        • 1. 2. 2. 2. Синтез нуклеозидов методом Хильберта-Джонсона
  • ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
    • 2. 1. Синтез аминопроизводных урацила
      • 2. 1. 1. Синтез 5-замещенных производных урацила
      • 2. 1. 2. Синтез аминометильных производных 6-метилурацила по реакции Манниха с а-аминокислотами
    • 2. 2. Изучение таутомерных и кислотно-основных превращений 5-амино-6метилурацила и его М-замещенных производных
      • 2. 2. 1. Квантово-химические исследования кето-енольной таутомерии 5-амино-6-метилурацила
      • 2. 2. 2. Исследование кето-енольной таутомерии
  • 5-амино-6-метилурацила в твердой фазе
    • 2. 2. 3. Исследование кислотно-основных и таутомерных равновесий 5-амино-6-метилурацила и его N-замещенных производных в водном растворе
    • 2. 3. Синтез нуклеозидов на основе производного левоглюкозенона
    • 2. 3. 1. Синтез нуклеозидов методом Хильберта-Джонсона
    • 2. 3. 2. Синтез нуклеозидов прямой конденсацией
    • 2. 3. 3. Синтез нуклеозидов методом сплавления
    • 2. 4. Изучение ингибирующего влияния производных 6-метилурацила на свободнорадикальное окисление 1,4-диоксана
    • 2. 5. Результаты биологических испытаний 5-амино-6-метилурацила
  • ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
  • ВЫВОДЫ

Актуальность работы. Производные пиримидина широко представлены в арсенале современных лекарственных средств. Сходство синтетических замещенных пиримидинов с эндогенными биологически активными компонентами, играющими важную роль в регулировании наследственности и обмена веществ, определяет их высокую фармакологическую активность. Производные урацила, обладающие противовирусным, противоопухолевым и противовоспалительным действием, хорошо изучены и активно применяются в медицине. В то же время, антиоксидантные свойства производных урацила, установленные сравнительно недавно, остаются недостаточно изученными, что делает перспективным и актуальным синтез и изучение новых антиоксидантов ряда пиримидина.

Настоящая работа выполнена в рамках приоритетного направления «Живые системы», в соответствии с планами научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Института органической химии УНЦ РАН по темам: «Развитие новых методов синтеза' гетероциклических систем» (№ гос. регистрации 0120.0 801 444), «Разработка методов синтеза новых биологически активных азотсодержащих гетероциклических соединений» (№ гос. регистрации 0120.0 601 533) при финансовой поддержке ФЦП «Подготовка научных и научно-педагогических кадров инновационной России» (Госконтракт № 14.740.11.0367).

Цель работы. Целью настоящего диссертационного исследования является синтез и исследование биологически активных производных урацила.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

— разработка препаративного способа синтеза 5-аминопроизводных урацила и их М-замещенных аналогов;

— изучение таутомерных и кислотно-основных равновесий в растворах 5-аминопроизводных урацила;

— изучение N-гликозилирования нуклеиновых оснований 1,2,6-триацетильным производным левоглюкозенонаоценка антиоксидантной активности полученных 5-аминопроизводных 6-метилурацила на моделях in vitro и in vivo, установление зависимости структура — антиоксидантная активность.

Научная новизна. В результате выполненных работ:

— разработана новая схема синтеза 5-амино-6-метилурацила и его производныхвпервые синтезированы новые ненасыщенные нуклеозиды, обладающие потенциальной биологической активностью и открывающие возможность дальнейших трансформаций по углеводному фрагменту с использованием 1,2,6-триацетильного производного левоглюкозенонаквантово-химическими и спектральными методами изучены таутомерия 5-амино-6-метилурацила, таутомерные и кислотно-основные равновесия в растворах 5-амино-6-метилурацила и его N-замещенных производных;

— установлена зависимость структура — антиоксидантная активность 5-аминопроизводных 6-метилурацила.

Практическая ценность. Разработан препаративный способ синтеза 5-амино-6-метилурацила и его производных, обладающих высокой антиоксидантной активностью. Синтезированы ненасыщенные нуклеозиды, содержащие в качестве углеводного фрагмента остаток левоглюкозенона.

Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсуждены на Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации» (КНР. Харбин — Санья, 2008), научной конференции «Органическая химия для медицины» (Орхимед 2008) (Черноголовка, 2008), Всероссийской научной конференции «Химия растительных веществ и органический синтез» (Сыктывкар, 2009), Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), VII Всероссийской научной конференции «Химия и медицина. 0рхимед-2009» с молодежной научной школой (Уфа, 2009), XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2009» (Москва, 2009), Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2009), XXII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2009), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010), Международной конференции «Актуальные проблемы физико-органической, синтетической и медицинской химии», посвященной 75-летию академика РАН Н. С. Зефирова (Уфа, 2010), Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы химии. Теория и практика», посвященной 50-летию кафедр неорганической химии, аналитической химии, органической химии и кафедры физической химии и химической экологии химического факультета Башгосуниверситета (Уфа, 2010).

Публикации. По результатам исследований опубликованы 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, тезисы 12 докладов в сборниках научных конференций, получено положительное решение о выдаче патента РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, посвященного новым синтетическим трансформациям пиримидиновых и пуриновых оснований, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы (163 наименования) и приложения. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, 25 рисунков.

выводы.

1. Впервые синтезированы ненасыщенные нуклеозиды гликозилированием природных нуклеиновых оснований и их синтетических аналогов 1,2,6-три-0-ацетил-3,4-дидезокси-/2−0-треогекс-3-енопиранозой. Высокие выходы продуктов получены при гликозилировании урацила, тимина и 5-фторурацила по методу Хильберта-Джонсона.

2. Разработан технологичный способ получения 5-амино-6-метилурацила и его N-замещенных производных аминированием 5-галоидпроизводных 6-метилурацила.

3. Осуществлено аминометилирование 6-метилурацила и 5-гидрокси-6-метилурацила формальдегидом и a-L-аминокислотами по реакции Манниха. Установлено, что при введении в реакцию эквивалентных количеств реагентов в случае 6-метилурацила образуются С (5)-, в случае 5- '. гидрокси-6-метилурацила — М (1)-основания Манниха.

4. Изучены кислотно-основные и таутомерные превращения 5- - амино-6-метилурацила, 5-амино-3,6-диметилурацила, 5-амино-1,3,6-триметилурацила. В водных растворах при значениях рН=5-^8 -предпочтительной для них является дикето-форма. С повышением кислотности среды происходит протонирование по аминогруппе, тогда как в щелочной среде 5-амино-6-метилурацил и его N (3)-монозамещенное производное претерпевают кето-енольную перегруппировку. Методом РСА установлена дикето-структура 5-амино-6-метилурацила в твердой фазе.

5. Изучена антиоксидантная активность 5-амино-6-метилурацила и его производных на различных модельных системах. Установлено, что 5-амино-6-метилурацил, изученный в условиях in vitro на модели индуцированного перекисного окисления липидов и in vivo на моделях острой гемической гипоксии и острого токсического гепатита, обладает более высокой антиоксидантной активностью, чем 5-гидрокси-6-метилурацил при меньшей токсичности.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Гиллер С. А, Жук Р. А, Лидак М. Ю. Аналоги пиримидиннуклеозидов. 1. 1Ч'-(а-Фуранидильные) производные природных пиримидиновых оснований и их антиметаболитов // Докл. АН СССР. 1967. — Т. 176. — С. 332.
  2. М.Н. Развитие исследований по созданию новых противоопухолевых препаратов // Химия гетероцикл. соединений. 1985. — № 1. — С. 18−31.
  3. Suhadolnik R.J. Nucleoside Antibiotics / Wiley. New York. — London. -Sydney. — Toronto. — 1970. — P. 123.
  4. Mitsuya H, Broder S. Structure-activity relationships of pyrimidine nucleosides as antiviral agents for human immunodeficiency vims type 1 in peripheral blood mononuclear cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1986. — V. 83. -P. 1911.
  5. М.Д. Лекарственные средства / M.: Новая волна. 2002. -Т. 2. — 608 с.
  6. Гаевый М. Д, Галенко-Ярошевский П. А, Петров В. И. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии / Под ред. В. И. Петрова / Волгоград. -1996.-451 с.
  7. Лазарев Н. В, Фелистович Г. И. Пентоксил и его применение приалейкиях / Ленинград. МЕДГИЗ. — 1954. — 120 с.
  8. В.П. Разработка технологичных методов синтеза сераорганических и гетероциклических соединений и поиск путей их практического применения // Дисс.. д.х.н. Уфа. — 1996. — 320 с.
  9. Т. Химия гетероциклических соединений. Пер. с англ. // М.: Мир. — 1996.-С. 229−318.
  10. Rainer К., Lomherg Н. Reaction of 5-brom Substituted Pyrimidine Nucleosides with Aqueous Alkalies: Kinetics and Mechanisms // Acta Chem. Scand. 1986. — P. 768−775.
  11. C., Bettina H. 30 years of 5-fluorouracil // Pharmazie. 1987. -V. 42. — № 2. — P. 73−79.
  12. Kundu N.G., Schmitz S.A. N-Alkylated derivatives of 5-fluorouracil // J. Pharm. Sci. 1982. — V. 71. — № 8. — P. 935−938.
  13. Felczak K., Kulkowski Т., Vilpo J.A., Giziewicz A., Shugar D. Synthesis and biological properties of 6-substituted 5-fluorouridines // Nucleosides and Nucleotides. 1987. — V. 6. — № 1−2. — P. 257−260.
  14. И.Е. Синтез и свойства 6-арилиденпроизводных 1,3-диметилурацила// Дисс.. к.х.н. Волгоград. — 1999. — 143 с.
  15. Г. А. Синтез биологически активных соединений и экстрагентов на основе пиримидина и его производных // Дисс.. к.х.н. -Уфа.-2003.- 136 с.
  16. Zhou R., Fan Ch., Zhao R. Synthesis and antitumor activity of 5-fluorouracilcontaining amino acid derivatives // Gaodeng Xuexino Xuebao. 1986. — V. 7. — № 6. — P. 508−512. (C.A. 107:97081r).
  17. Ozawa S., Katayama H. Preparation of fluorouracil derivatives as neoplasm inhibitors and platelet aggregation inhibitors / Eur. Pat. Appl. EP 222,155. 1987. (C.A. 107:11 5603u).
  18. Gupta O.D., Twamley B., Kirchmeier R.L., Shreeve J.M. Synthesis of N-polyfluorinated alkyl derivatives of uracil and 5-substituted uracils. X-ray structure of a mono N-substituted 5-trifluoromethyluracil // J. Fluorine Chem. 2000. — V. 106.-P. 199−204.
  19. Koroniak H., Karwatka P., Pluskova D., Fiedorov P., Jankowski A. Synthesis of some 5-perfluoroalkenyl derivatives of uracil // J. Fluorine Chem. -1995.-V. 71.-P. 135−137.
  20. Coe P.L., Harnden R., Jones A.S., Noble S.A., Walker R.T. Synthesis and antiviral properties of-some 2-deoxy-5-(fluoroalkenyl)uridines // J. Med. Chem. -1982.-V. 25.-P. 1329−1334.
  21. Hirota K., Iwami F., Senda S., Maki Y. Synthesis and property of 5-(2,2-di-flu-orovinyl)uracil derivatives // Heterocycles. 1984. — V. 21. — № 2. — P. 667−668.
  22. Bergstrom D., Romo E., Shum P. Fluorine substituted analogs of nucleosides and nucleotides // Nucleosides and Nucleotides. 1987. — V. 6. — № 1−2.-P. 53−63.
  23. Barr P., Jones A., Verhelst G., Walker R.T. Synthesis of some 5-halogenovinyl derivatives of uracil and their conversion into 2'-deoxyribonucleosides // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1980. — V. 36. — P. 16 651 670.
  24. De Pasguale R.J., Schuman P.D. Process for making 5-fluorouracil / US Patent 4,408,048. 1983.
  25. Schuman P.D., Tarrant P., Warner D.A., Westmoreland G. Process for fluorinating uracil and derivatives thereof / US Patent 3,954,758. 1976.
  26. Mochida Yoshiharu, Tateno Toshio, Uchiyama Hatsuo, Koshiga Akitoshi Fluorination of uracil / Japan Patent 59,016,880. 1984.
  27. Haas A., Kortmann D. Fluorierungen von Uracil und 3−0-Acetyldigitoxigenin // Chem. Ber. V. 141. — № 3. — S. 1176−1179.
  28. Органическая химия нуклеиновых кислот / Под ред. Кочеткова Н. К. и Будовского Э. И. Общая органическая химия // М.: Химия. 1970. — 720 с.
  29. J.F., Мс. Omie W., Sauer E.R. Pyrimidines. Synthesis of some 5-halogeno-4,6-hydroxypyrimidines // J. Chem. Soc. 1956. — № 7. — P. 20 332 035.
  30. Хромов-Борисов H.B., Хейфиц Г. М. Новый метод синтеза хлордиоксипиримидинов // Журн. орган, химии. 1960. — Т. 30. — С. 3851- -3852.
  31. Р.К., Ивин Б. А., Сочилин Е. Г. Исследования в ряду пиримидинов. V. Превращение 2-этилтио-4-хлор-6-метилпиримидина в 5-хлор-6-метилурацил // Химия гетероцикл. соединений. 1968. — № 5. — С. 914 917.
  32. Toshio Itahara, Reiko Ebihara, Yukiko Fujii and Miki Tada. Oxidation of Thymines and Uracils with Sodium Peroxodisulfate // Chem. Lett. 1986. — V. 15. — № 8. — P. 1319−1322.
  33. West R., Barett H. Synthesis of chloropyrimidines by reaction with N-chlorosuccinimide and by condensation method // J. Am. Chem. Soc. 1954. — V. 76.-P. 3146−3148.
  34. Itahara Т., Ide N. Chloroperoxydase catalized halogenations of pyrimidine bases//Chem. Lett. 1987. — V. 16. -№ 12.-P. 2311−2312.
  35. D.M., Visser D.W. 5-Bromodeoxycytidine and 5-chlorodeoxycytidine // J. Am. Chem. Soc. 1959. — V. 81. — № 7. — P. 1756−1758.
  36. Fukuhara Т.К., Visser D.W. Cytidine Derivatives // J. Am. Chem. Soc. -1955. V. 77. — № 9. — P. 2393−2395.
  37. Sasaki Tadashi, Ando Moriashi. Studies of heteroaromaticity XXII. Bromination of 6-substituted uracils with NBS // Bull. Chem. Soc. Japan. 1968. -V. 41. — № 9. — P. 2215−2217.
  38. Пашкуров Н. Г, Резник B.C. Синтез и некоторые химические превращения 1 -.М-(/?-оксиэтил)-3,6-диметилурацила // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1972. — № 2. — С. 422−428.
  39. Shin Yi Wang. Chemistry of pyrimidines. I. The reaction of bromine with uracils // J. Org. Chem. 1959. — V. 24. — № 1. — P. 11−13.
  40. Matsuura Teruo, Saitou Retsu. Novel uracil derivative and its manufacture / Japan Patent 54−112,880. 1979.
  41. Ю. Реакции некоторых производных тиазоло3,2-а.пиримидинов с солями арилдиазония и бромом // Башкирский химический журнал. 1998. — Т. 5. — № 5. — С. 19−21.
  42. Je Pil Whang, Seung Gak Yang, Yong Hae Kim. Novel a-iodination of functionalized ketones with iodine mediated by bis-(tetra-n-butilammonium)peroxydisulfate // Chem. Commun. 1997. — № 15. — P. 13 551 356.
  43. Д.А. Современные методы синтеза органических иодидов в отсутствие органических растворителей // Автореферат дисс.. к.х.н. Томск. -2006.-21 с.
  44. Sosnowski М, Skulski L. A Comparison of Microwave-Accelerated and Conventionally Heated Iodination Reactions of Some Arenes and Heteroarenes, Using ortho-Periodic Acid as the Oxidant // Molecules. 2005. — № 10. — P. 401 406.
  45. Конкина И. Г, Старикова З. А, Любецкий Д. В, Муринов Ю. И. Супрамолекулярная структура 5-йод-6-метилурацила // Журн. физ. химии.2005. Т. 79. — № 12. — С. 2227−2234.
  46. К.В., Афанасьева Е. С., Ковалев Д. Г., Озеров А. А. Синтез и исследование психотропной активности новых производных 5-(N-пирролидино) — и 5-(К-пиперазино)урацила // Современные наукоемкие технологии. 2006. — № 3. — С. 62−63.
  47. К.В., Афанасьева Е. А., Озеров А. А. Синтез новых производных 5-(1Ч-пиперазино) и 5-(Ы-пирролидино)урацила как потенциальных противовирусных средств. // Современные наукоемкие технологии. 2006. — № 3. — С. 61−62.
  48. Общая органическая химия. / Под. ред. Бартона и У. Д. Оллиса / Т.8 Азотсодержащие гетероциклы / Под. ред. П. Г. Сэммса Пер. с англ. / Под. ред. Н. К. Кочеткова // М.: Химия. — 1985. — 752 с.
  49. Ю.Н. Синтез новых производных 6-метилурацила, обладающих фармакологической активностью // Дисс.. к.х.н. Уфа. — 2008.- 133 с.
  50. С.С. Гетероциклические соединения // М.: Наука. 1981. -356 'с.
  51. Suzuki Hitomi, Nobuaki Nonoyama. Ozonemediated nitration of pyrazole, ¦ imidazole and uracil with nitrogen dioxide // J. Chem. Res. Synop. 1996. — № 5. -P. 244−245.
  52. Huag Guang-Fu, Torren U., Paul F. Nitration of pyrimidine bases and nucleotides by nitronium tetrafluoroborate. Synthesis of 5-nitro-2'-deoxyuridine // J. Org. Chem. 1977. — V. 42. — № 24. — P. 3821−3824.
  53. Shigeo Senda, Hiroshi Izumi, Miyoko Kano, Tsubota Junko Nitration of 6-methyl-2,4-dimethoxypyrimidine // Gifu jakka daigaku kiyo. 1961. -№ 11. — C. 62−64.-(C.A. 57:11194b).
  54. Wempen I., Doerr I.L., Kaplan L., Fox J.J. Pyrimidine Nucleosides. VI. Nitration of Nucleosides // J. Am. Chem. Soc. 1960. — V. 82. — P. 1624−1629.
  55. Robins R.K., Furcht F.W., Grauer A.D., Jones J.W. Potential Purine Antagonists. II Synthesis of Some 7- and 5,7-Substituted Pyrazolo4,3-d.Pyrimidines // J. Am. Chem. Soc. 1956. — V. 78 — P. 2418−2422.
  56. V., Grove M., Dodson R.M. 4-chloro-l, 2,3-triazino5,4-d.pyrimidines / US Patent 3.056.783 1962.
  57. Todd A.R., Bergel F., Karimullah. Aneurin. Part IV. 5-Thioformamido-pyrimidines // J. Chem. Soc. 1936. — P. 1557−1559.
  58. Papesch V., Dodson R.M. Isomeric pyrazolo4,3-d.pyrimidinediones // J. Org. Chem. 1965. — V. 30. — № 1. — P. 199−203.
  59. Papesch V., Dodson R.M. Pyrimido5,4-d. l, 2,3]triazines // J. Org. Chem. -1963.-V. 28. -№ 5. -P. 1329−1331.
  60. Davis J.C., Ballard H.H., Jones J.W. Intermediates in the Formation of Pyrimido5,4-d.-v-triazines and Related Substances // J. Heterocycl. Chem. 1970.- V. 7. № 2. — P. 405−407.
  61. Nemeryuk M.P., Sedov A.L., Krepelka I., Safonova T.S. Conversion of 2,5-diamino-4-methyl-6-mercaptopyrimidine sulfides to pyrimido5,4-d. l, 2,3]triazine derivatives under diazotation conditions // Chem. Heterocycl. Compd. 1984. — V. 20. — № 2. — P. 268.
  62. Russel P.B., Elion G.B., Hitchings G.H. A New Condensed Pyrimidine System: Some p-Oxazino2,3-d.pyrimidines // J. Am. Chem. Soc. 1949. — V. 71. -№ 2. — P. 474−476.
  63. O.C., Бритикова H.E., Новицкий К. Ю., Щербакова JI.H., Першии Г. Н. Использование реакции Вильсмейера в синтезе производных пирроло3,2^.пиримидин-7-альдегида // Хим.-фарм. ж. 1980. — Т. 14. — № 7.- С. 63−66.
  64. Н.Е., Новицкий К. Ю. Синтез 2-метил-4-оксо-3,4-дигидропирроло3,2^.пиримидин-7-альдегида и некоторых других 7замещенных // Химия гетероцикл. соединений. 1977. — № 12. — С. 1672−1674.
  65. Д.Н., Алехин Е. К., Плечев В. В., Тимербулатов В. М., Плечева Д. В. Иммурег // Уфа: БГМУ. НПО «Башбиомед». 2004. — 104 с.
  66. Elbs К. Ueber Nitrohydrochinon // J. Prakt. Chem. 1893. — V. 48 — № 1. — S. 179−185.
  67. Hurst D.T. Aplication of the Elbs Persulfate Oxydation to the Preparation of
  68. Hydroxy Pyrimidines // Austr. J. Chem. 1983. — V. — 36. — № 6. — P. 1285−1289.
  69. В.П., Толстиков Г. А., Муринов Ю. И., Куковинец А. Г. и др.
  70. Метилурацил-5-аммонийсульфат в качестве исходного соединения для синтеза оксипроизводных 6-метилурацила / Патент РФ 2,000,238. 1993.
  71. С.Б., Кольцова Л. В., Смирнов Л. Д. 4-Метил-5-оксипиримидин и его N-оксиды. Синтез и исследования реакционной способности при электрофильном замещении // Химия гетероцикл. соединений. 1989. — № 5. -С. 636−640.
  72. Behrund R., Grunewald R. Oxydation des Methyluracils // Ann. Chem. -1902.-V. 323.-P. 186−204.
  73. Pulak B.J., Kuskov L.G., Jagir S.S. Studies on uracils: A simple and efficient method for the synthesis of novel pyrimido4,5-C.pyridazines // Tetrahedron Lett. 1999. — V. 40. — № 9. — P. 1793−1794. — (РЖХим 00.12.-19Ж 236).
  74. Г. А., Муринов Ю. И., Кривоногов В. П., Афзалетдинова Н. Г. и др. 2,4-Диоксо-1,3-бис(5-метил-3-тиагексил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропири-мидин-8,8.цис-дихлорплатина, проявляющая иммунотропную активность / Патент РФ 2,028,300. 1995.
  75. В. П. Толстиков Г. А., Муринов Ю. И., Зарудий Ф. С. и др.1,3-(2,6-Дигидрокси-4-тиагептаметилен)-6-метилурацил, проявляющийиммунотропную, противовоспалительную активность / Патент РФ 2,034,839. 1995.
  76. В.П., Толстиков Г. А., Муринов Ю. И., Зарудий Ф. С. и др. 1,3-Бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтилокси-6-метилурацил, проявляющий иммунотропную активность / Патент РФ 2,027,710. 1995.
  77. В.П., Толстиков Г. А., Муринов Ю. И., Зарудий Ф. С. и др. 1,3-Бис(изобутилтиоэтил)-6-метилурацил, проявляющий иммунотропную активность / Патент РФ 2,028,295. 1995.
  78. В.П., Толстиков Г. А., Муринов Ю. И., Зарудий Ф. С. и др. 3-Изобутилтиоэтил-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью /ПатентРФ 2,035,456. 1995.
  79. В.П., Толстиков Г. А., Муринов Ю. И., Зарудий Ф. С. и др. Пиримидиновые ациклонуклеозиды, проявляющие иммунотропную и противовоспалительную активность / Патент РФ 2,051,150. 1995.
  80. Itahara Т., Fujii Y., Tada, М. Oxidation of Thymines by Peroxosulfate Ions in Water//J. Org. Chem. 1988. — V. 53. — № 15. — P. 3421−3424.
  81. Gambacorta A., Tofani D., Loreto M.A., Gasperi Т., Bernini R. HSAB-driven chemoselective N'-alkylation of pyrimidine bases and their 4-methoxy- or 4-acetylamino-derivatives // Tetrahedron. 2006. — V. 62. — № 29. — P. 6848−6854.
  82. В.П., Толстиков Г. А., Муринов Ю. И., Зарудий Ф. С., Лазарева Д. Н. и др. 5-Гидрокси-3,6-диметилурацил, проявляющий иммунотропную активность / Патент РФ 2,035,455. 1995.
  83. В.П., Толстиков Г. А., Муринов Ю. И., Зарудий Ф. С., Лазарева Д. Н., Исмагилова А. Ф. и др. Синтез и иммунотропная активность производных пиримидина. Сообщение 1 // Хим.-фарм. ж. 1993. — № 2. — С. 38−43.
  84. Lee W.W., Martinez А.Р., Tong G.L., Goodman L. Simultaneous formation of both a- and /^-nucleosides by the fusion method I I Chem. Ind. 1963. — V. 52. -S. 2007−2008.
  85. Shimidate T, Ishido Y, Sato T. The condensation reaction of D-ribofiiranoseacetate with purine derivatives in the presence of p-toluensulfonic acid //Nippon KagakuZasshi. 1961. — V. 82. — P. 238. — C.A. — 1962. — V. 57. — 15 216.
  86. Rousseau R. J, Townsend L. B, Robins R.K. The synthesis of 4-amino-P-D-ribofuranosylimidazo4,5~c.pyridine (3-deazaadenosine) and related nucleotides // Biochemistry. 1966. — V. 5. — P. 756−760.
  87. Pffeiderer W, Robins R.K. Untersuchungen in der pyrimidinreihe. XV. Synthese von pyrimidin-nucleosiden mit hilte der schmelz kondensationsmethode //Chem. Ber. 1965. — V. 98. — S. 1511 — 1513.
  88. Reist E. L, Goodman L. Synthesis of 9-p-D-arabinofuranosylguanine // Biochemistry. 1964. — V. 3.-№ 1.-P. 15−18.
  89. Baizer M. M, Clark J. R, Dub M, Loter A. A new synthesis of kinetin and its analogs // J. Org. Chem. 1956. — V. 21. — P. 1276−1277.
  90. Ikehara M, Kaneko M, Nakahara Y. Synthesis and properties of an a-cyclonucleoside // Tetrahedron Lett. 1968. — V. 9. — № 45. — P. 4707−4710.
  91. Christensen L. F, Broom A.D. Synthesis and biological activity of selected 2,6-disubstituted-(2-deoxy-a-and-P-D-erythro-pentofuranosyl)purines // J. Med. Chem. 1972. — V. 15. — № 7. — P. 735−739
  92. Montgomery J. A, Hewson K. Analogs of 6-methyl-9-(3-D-ribofuranosylpurine // J. Med. Chem. 1968. — V. 11. — P. 48−52.
  93. Montgomery J. A, Thomas H.J. Nucleosides of 8-azapurines (v-triazolo4,5-d. pyrimidines) // J. Med. Chem. 1972. — V. 15. — № 3. — P. 305−307.
  94. Rico-Gomez R, Rodriguez-Gonzalez A, Rios-Ruiz J, Najera F, Lopez-Romero J.M. Synthesis of theophylline and 6-thiotheophylline 7-ribosyl nucleosides // Eur. J. Org. Chem. 2003. — № 8. — P. 4023−4032.
  95. Лукевиц Э. Я, Заблоцкая A.E. Силильный метод синтеза нуклеозидов // Рига: Зинатне. 1985. — 440 с.
  96. Lopin С, Gautier A, Gouhier G, Piettre S.R. First and efficient synthesis of phosphonodifluoromethyleneanalogues of nucleoside 3'-phosphates: crucial role played by sulfur in construction of the target molecules // J. Am.
  97. Chem. Soc. 2002. — V. 124. — № 49. — P. 14 668−14 675.
  98. Kawashima E., Umabe K., Sekine T. Synthesis of 5'13 ¦ j3
  99. C.ribonucleosides and 2'-deoxy5'- C]ribonucleosides // J. Org. Chem. 2002. -V. 67. -№ 15. — P. 5142−5151.
  100. Griffon J-F., Dumas A., Storer R., Sommadossi J-P., Gosselin G. Synthesis and antiviral evaluation of 4'-C-azidomethyl-D-ribofuranosyl purine and pyrimidine nucleosides // Nucleosides, nucleotides and nucleic acids. 2009. — V. 28.-№ 5−7.-P. 435−449.
  101. Komatsu H., Umetani H. Synthesis of trifluorothymidine: green glycosylation condition using neither chloroform nor transition metals // Organic process research & development. 2002. — V. 6. — № 6. — P. 847−850.
  102. Henkea C., Pfleiderera W. Nucleotides. LXXIV Synthesis of a-D-Arabino-oligonucleotides // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 2005. -V. 24. — № 10−12. — P. 1665−1706.
  103. Barchi J.Jr., Marquez V.E., Driscoll J.S., Ford H.Jr., Mitsuya H., Shirasaka T., Aoki S., Kelly J.A. Potential anti-AIDS drugs. Lipophilic, adenosine deaminase-activated prodrugs // J. Med. Chem. 1991. — V. 34. — № 5. — P. 16 471 655.
  104. Van Aerschot A., Herdewijn P., Balzarini J., Pauwels R., De Clercq E. 3'-Fluoro-2', 3'-dideoxy-5-chlorouridine: most selective anti-HIV-1 agent among a series of new 2'- and 3'-fluorinated 2', 3'-dideoxynucleoside analogs // J. Med.
  105. Chem. 1989. — V. 32. — № 8. — P. 1743−1749.
  106. Johnson C.R., Bhumralkar D.R., De Clercq E. 3'-C-Trifluoromethyl ribonucleosides //Nucleosides and Nucleotides. 1995. — V. 14. — № 1−2. — P. 185 194.
  107. Jeannot F., Gosselin G., Mathe C. Synthesis and Studies of 3'-C-Trifluoromethyl-P-D-ribonucleosides Bearing the Five Naturally Occurring Nucleic Acid Bases // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 2003. — V. 22. -№ 12.-P. 2195−2202.i
  108. Sharma P.K., Nair V. Synthesis of 3'-Trifluoromethyl Nucleosides as • Potential Antiviral Agents // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 2000. -V. 19.-№ 4.-P. 757−774.
  109. Vorbruggen H., Bennua B. A new simplified nucleoside synthesis // Chem. Ber. 1981. — V. 114. — S. 1279−1286.
  110. Bookser B.C., Raffaele N.B. High-throughput five minute microwave accelerated glicosylation approach to the synthesis of nucleoside libraries // J. Org. Chem. 2007. — V. 72. — № 1. — p. 173−179.
  111. Bram S., Froussard P., Guichard M., Jasmin C., Augery Y., Sinoussi-Barre F., Wray W. Vitamin C Preferential Toxicity for Malignant Melanoma Cells
  112. Nature. 1980. — V. 284. — P. 629−631.
  113. Grdisa M., Kralj M., Eckert-Maksic M., Maksic Z.B., Pavelic K. 6-Amino-6-Deoxyascorbic Acid Induces Apoptosis in Human Tumor Cells // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1995. — V. 121. — P. 98−102.
  114. Witenberg B., Kalir H.H., Raviv Z., Kletter Y., Kravtsov V., Fabian I. Inhibition by Ascorbic Acid of Apoptosis Induced by Oxidative Stress in HL-60 Myeloid Leukemia Cells // Biochem. Pharmacol. 1999. — V. 57. — P. 823−832.
  115. Kralj M., Kojic-Prodic B., Banic Z., Grdisa M., Vela V., Syuskovic B., Pavelic K. Synthesis, Structural Characterization and Cytotoxic Effect of 6-Amino-6-Deoxy-L-Ascorbic Acid Derivatives // Eur. J. Med. Chem. 1996. — V. 31.-P. 23−35.
  116. Raic-Malic S., Hergold-Brundic A., Nagl A., Grdisa M., Pavelic K., De Clercq E., Mintas M. Novel Pyrimidine and Purine Derivatives of L-Ascorbic Acid: Synthesis and Biological Evaluation // J. Med. Chem. 1999. — V. 42. — № 14. — P. 2673−2678.
  117. MH (j)TaxoB M. C., BajieeB O.A., TaHCHHa H.H. JIeB0niK) K03eH0H:свойства, реакции и использование в тонком органическом синтезе // Успехи химии. 1993. — № 62. — С. 922−936.
  118. Jung М.Е., Kiankarimi М. Synthesis of methylene-expanded 2', 3'-dideoxyribonucleosides // J. Org. Chem. 1998. — V. 63. — № 23. — P. 8133−8144.
  119. B.A., Бакиров А. Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии) / Уфа. 2001. — 218 с.
  120. А.Г., Гимадиева А. Р., Чернышенко Ю. Н., Абдрахманов И. Б., Мышкин В. А., Ибатуллина Р. Б. «Средство, представляющее собой 5-амино-6-метилурацил, проявляющее антиоксидантную активность и способ его получения» / Патент РФ 2,398,767. -2010.
  121. Wittenburg Е. Nucleoside und verwandte verbindungen. VII. Alkylierung und glykosidierung der silyl-derivate 6-substituerter uracile // Collect. Czech. Chem. Commun. 1971. — V. 36. — P. 246−252.
  122. Baker B.B., Schwan T.J. A new method for N3-alkylated analogs of 5-fluorouracil // J. Med. Chem. 1966. — V. 9. — P. 73−75.
  123. Baker B.B., Kawazu M., Santi D.V., Schwan T.J. Synthesis of l-(2-methoxyethoxy)methyl.-N -(alkyl)-6-(phenyl)thymine // J. Med. Chem. 1967. -V. 10.-P. 304−306.
  124. B.C., Пашкуров Н. Г. Взаимодействие некоторых хлоргидринов с урацилами // Изв. АН СССР, Сер. хим. -1968. № 6. — С. 1327−1329.
  125. Baker B.R., Kawazu М. Irreversible enzyme inhibitors. LXXIX. Inhibitors of thymidine phosphorylase.V. Mode of pyrimidine binding // J. Med. Chem. 1967. — V. 10. — № 3. — P. 313−315.
  126. Neese F. ORCA an ab initio, Density Functional and Semiempirical program package, Version 2.6. University of Bonn, 2008.
  127. С.П. Изучение кето-енольного равновесия некоторых производных урацила в водных растворах // Дисс.. к.х.н. Уфа. — 2003. -100 с.
  128. Г. П., Олейник Э. Ф. Инфракрасная спектроскопия нуклеиновых кислот // Успехи химии. 1972. — Т. 41. — № 3. — С. 471−511.
  129. DeMember J.R., Wallace F.A. Uracil and its interaction with silver ion in aqueous alkaline media // J. Am. Chem. Soc. 1975. — V. 97. — № 21. — P. 6240−6245.
  130. С.И., Ежова Г. И., Кравченко H.E., Куликова Л. Б., Дорофеева О. В., Румянцева Е. Е., Завозин А. Г. Природные урацилы: методы синтеза и химические свойства (обзор) // Хим.-фарм. ж. 2003. — № 7. — С. 3−6.
  131. Жук Р.А., Лудзиша А. С., Костяновский Р. Г. Аналоги пиримидиннуклеозидов. 20. Аминометилирование 5-фторурацила и тимина // Химия гетероцикл. соединений. 1987. — № 1. — С. 90−93.
  132. Sachin G. Deshpande, Cheravakkattu G. Suresh, Tanmaya Pathak. Studies on the synthesis and unusual behavior of vinyl sulfone-modified hexenopyranosyl thymines // Carbohydrate Res. 2008. — V. 343. — P. 1163−1170.
  133. Binkley R.W., Koholic D.J. Photoremovable hydroxyl group protection. Use of the p-tolylsulfonyl protecting group in /?-di saccharide synthesis //J. Org. Chem. 1989. — № 54. — P. 3577−3581.
  134. Ф.А., Сафаров М. Г., Краснослободцева О. Ю., Салихов Ш. М., Спирихин Л. В. Аддукты левоглюкозенона с диенами. Раскрытие 1,6-ангидромостика // Бутлеровские сообщения. 2006. — Т. 8. — С. 27−32.
  135. И.В. Урацилы как ингибиторы радикально-цепного окисления изопропилового спирта // Дис.. к.х.н. Уфа. — 2007. — 97 с.
  136. А .Я., Гарифуллина Г. Г., Султанаева И. В., Кривоногов В. П., Мустафин А. Г., Абдрахманов И. Б. Ингибирование радикально-цепного окисления изопропилового спирта добавками некоторых урацилов // Хим.-фарм. ж. 2000. — Т. 34. — № Ю. — С. 28−30.
  137. Н.Ф., Саноцкий И. В., Сидоров К. К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. Справочник. / М.: Медицина. 1977. — 240 с.
  138. А., Форд Р. Спутник химика / М.: Мир. 1976. — 544 с.
  139. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии /М: Химия. 1968.-455 с.
  140. В.К., Скороходов В. И., Филимонов B.JI. Синтез и использование N-иодсукцинимида в H2SO4 как эффективного реагента иодирования дезактивированных ароматических соединений // Журн. орган, химии. 2001. — Т. 37. — № 10. — С. 1572−1573.
  141. Asakura J., Robins M.J. Cerium (IV)-mediated halogenation at C-5 of uracil derivatives // J. Org. Chem. 1990. — V. 55. — № 16. — P. 4928−4933.
  142. M.J., Trucks G.W., Schlege H.B., Scuseria G.E. и др. GAUSSIAN 03, Revision A. 1- Gaussian, Inc.: Pittsburgh. PA. 2003.
  143. Becke A.D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange // J. Chem. Phys. 1993. — V. 98. — P. 5648−5652.
  144. Perdew J.P., Burke K., Ernzerhof M. Generalized Gradient Approximation Made Simple // Phys. Rev. Lett. 1997. — V. 78. — № 7. — P. 13 961 396.
  145. Kendall R.A., Dunning Т.Н. Jr., Harrison R.J. Electron affinities of the first-row atoms revisited. Systematic basis sets and wave functions // J. Chem. Phys. 1992. — V. 96. — P. 6796−6807.
  146. Klamt A., Schuiirmann G. COSMO: a new approach to dielectric screening in solvents with explicit expressions for the screening energy and its gradient // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1993. — P. 799−805.158. http://www.chemcrafitprog.com
  147. Doddrell D. M, Pegg D. T, Bendall M.R. Distortionless enhancement of NMR signals by polarization transfer 11 J. Magn. Reson. 1982. — V. 48. — № 15. — P. 323−327.
  148. Nagayama K, Kumar A, Wuthrich K, Ernst R.R. Experimental Techniques of Two-Dimensional Correlated Spectroscopy // J. Magn. Reson. -1980. V. 40. — № 2. — P. 321−334.
  149. Aue W. P, Bartholdi E, Ernst R.R. Two-dimensional spectroscopy. Applicaction to nuclear magnetic resonance // J. Chem. Phys. 1976. — V. 64. — № 5. — P. 2229−2246.
  150. Bax A, Morris G.A. An Improved Method for Heteronuclear Chemical Shift Correlation by Two-Dimensional NMR // J. Magn. Reson. 1981. -V. 42.-№ 3.-P. 501−505.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!