Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Синтез, модификация и биологическая активность метил 3-(гет) ароид-4-оксо-1, 4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов

Диссертация: Синтез, модификация и биологическая активность метил 3-(гет) ароид-4-оксо-1, 4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

73. Результаты изучения биологической активности синтезированных соединений, изучение соотношения «структура — активность» в рядах полученных соединений и выявление перспективных направлений дальнейших исследований. Автор выражает благодарность зав. кафедрой физики и математики, доц. М. И. Вахрину за снятие спектров ЯМР1!!, научному сотруднику РИЦ «Фарматест» Е. Б. Бабушкиной за снятие РЖ… Читать ещё >

Синтез, модификация и биологическая активность метил 3-(гет) ароид-4-оксо-1, 4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • ГЛАВА 1. Способы получения, модификация, биологическая активность
  • 4-хинолонов (обзор литературы)
    • 1. 1. Методы получения 4-хинолонов
    • 1. 2. Модификация 4-хинолонов
    • 1. 3. Биологическая активность, механизм действия и соотношения «структура-активность» 4-хинолонов на примере антибактериальной и противоопухолевой активности
  • ГЛАВА 2. Синтез и модификация 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2хинолинкарбоксилатов
    • 2. 1. Синтез метил 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро
  • 2-хинолинкарбоксилатов
    • 2. 2. Модификация метил 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов
      • 2. 2. 1. Взаимодействие с мононуклеофилами
        • 2. 2. 1. 1. Взаимодействие с водой
        • 2. 2. 1. 2. Взаимодействие с аминами
      • 2. 2. 2. Взаимодействие с бинуклеофилами
        • 2. 2. 2. 1. Взаимодействие с 1Ч,]Ч-нуклеофилами
        • 2. 2. 2. 2. Взаимодействие с О, N-нуклеофилами
  • ГЛАВА 3. Экспериментальная часть
  • ГЛАВА 4. Биологическая активность синтезированных соединений
  • Выводы
  • Список литературы

Актуальность темы

.

Размер финансовых и временных затрат на создание нового лекарственного препарата заставляет ценить полученные результаты не только как таковые — т. е. собственно лекарство, — но и всю совокупность информации, которая суммируется в ходе работ. В связи с этим перспективным направлением остается поиск новых применений известным лекарственным препаратам или их ближайшим аналогам. Работа с известной базовой структурой в этом случае позволяет с большей вероятностью прогнозировать токсичность соединений и фармакокинетические аспекты их поведения. Этот момент является весомым аргументом поиска биологической активности в ряду соединений, являющихся прямыми аналогами известных лекарств, по сравнению с внедрением соединений, имеющих совершенно новые структуры, данные по токсичности и фармакокинетике которых на животных не системны, а на людях — отсутствуют.

Ярким примером такого рода подхода являются работы по созданию лекарственных препаратов, содержащих 4-хинолоновый фрагмент. 4-Хинолоны нашли применение в медицинской практике в качестве антибактериальных средств широкого спектра действия. Кроме антибактериальной 4-хинолоны обладают и другими видами активности: противоопухолевой, антипротозойной, противомалярийной, противовирусной активностью. Это заставляет продолжать исследования данных соединений, искать новые методы их синтеза, совершенствовать известные. Синтез 4-хинолонов из 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов составляет альтернативу уже имеющимся методам синтеза. Он дает богатый материал для исследований, благодаря доступности исходных соединений, возможности введения широкого спектра заместителей как в гетероциклическое, так и в ароматическое кольцо. Получаемые данным методом 4-хинолоны содержат ацильный и метоксикарбонильный фрагменты, что позволяет модифицировать молекулу и выходить на новые классы органических веществ, содержащих 4-хинолоновый фрагмент. Исследование соотношений «структура — активность» дает возможность целенаправленного синтеза веществ с нужным биологическим действием.

Цель работы. Целью данного исследования является синтез новых биологически активных 4-хинолонов и продуктов их превращений через ' синтез промежуточных биологически активных продуктов — производных ацилпировиноградных кислот.

Задачи исследования: 1. Синтез функционально замещенных 4-хинолонов. 2. Изучение реакций синтезированных 4-хинолонов с О, N-нуклеофилами. 3. Поиск среди полученных соединений биологически активных веществ. 4. Изучение зависимости «структура — активность» полученных 4-хинолонов и продуктов их превращений, а также промежуточных продуктов (метил 4-оксо-4-(гет)арил-2-фениламиноZ-2-бутеноатов, метил 1-арил-3-(гет)ароил-2,4-дигидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-Ш-пиррол-2-карбоксилатов).

Научная новизна.

Синтезированы и охарактеризованы 200 ранее не описанных в литературе соединений.

Впервые изучены взаимодействия метил 4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами моноэтаноламином, гидроксиламином, метоксиамином, бензиламином, о-аминобензиламином, этилендиамином), приводящие к образованию неизвестных ранее гетероциклических систем, содержащих 4-хинолоновый фрагмент.

Проведено изучение противомикробной активности метил 4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов, продуктов их модификации, промежуточных продуктов (метил 4-оксо-4-(гет)арил-2-фениламиноZ-2-бутеноатов, метил 1 -арил-3-(гет)ароил-2,4-дигидрокси-5-оксо-2,5-дигидро.

1//-пиррол-2-карбоксилатов) и впервые — противотуберкулезной активности синтезированных соединений. Выявлены вещества, обладающие выраженным противомикробным и противотуберкулезным действием. Установлены зависимости соотношения «структура — активность».

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза замещенных 11 Ь-(гет)ари л-2,3,6,11 b-тетрагидрооксазол о [2', 3': 2,1 ] пирроло [4,3 -6]хинолин-5,11-дионов, 1-(гет)арил-2-(2-гидроксиэтил)-1-[(2гидроксиэтил)амино)]-1//-пирроло[3,4−6]хинолин-3,9(2/7,4//)-дионов, 1-(гет)арил-4#-[1,2]оксазино[5,4-Ь]хинолин-4,10(5/^)-дионов, метил 3-[(метоксиимино)фенилметил]-4-оксо-1,4-дигидро-2хинолинкарбоксилатов, 11Ь-(гет)арил-2,3,6,11Ь-тетрагидро-1//имидазо [2', Г: 5,1 ]пирроло [3,4−6] -хино л ин- 5,11 — дионов, 2-бензил-1 бензиламино)-1 -фенил- 1Я-пирроло[3,4−6]хинолин-3,9(2#, 4//)-дионов, 13а-фенил-5,8,13,13а-тетрагидрохино[3', 2':3,4]пирроло[2,1-^]хиназолин-6,14-дионов. Разработанные методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы в качестве препаративных. В ходе работы синтезировано 200 не описанных в литературе соединений. 100 соединений было протестировано на противомикробную активность, 178 — на противотуберкулезную активность. Выявлены зависимости «структураактивность», которые будут использованы в дальнейшей работе по синтезу биологически активных веществ. Найдено 1 вещество с высокой противомикробной активностью в отношении штаммов S. aureus, Е. coli и 10 веществ в отношении М. tuberculosis.

Публикации. По материалам работы опубликовано 13 работ: 2 статьи в центральной печати, 11 статей и тезисов докладов в сборниках конференций различного уровня. Поданы 2 заявки на выдачу патентов РФ.

Апробации. Результаты работы доложены на: Третьем Всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 2001), международной научной конференции «Перспективы развития естественных наук в высшей школе» (Пермь, 2001), Четвертом Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия — упадок или возрождение?» (МоскваУглич, 2003), международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2006), Пятом Всероссийском научном семинаре «Химия и медицина» (Уфа, 2005), International symposium on advances in synthetic and medicinal chemistry (St. Petersburg, 2007), 235th ACS National Meeting, (New Orleans, LA, United States, 2008).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (№ государственной регистрации 01.9.50 7 419).

Структура и объем работы. Работа общим числом 187 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, изучения биологической активности, экспериментальной части, содержит 20 таблиц, 4 рисунка.

Список литературы

включает 164 наименований работ отечественных и зарубежных авторов. На защиту выносятся:

1. Результаты синтеза новых 3-(гет)ароил-4-оксо-1,2-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов, продуктов их модификации с помощью монои бинуклеофиловисходных метил 4-оксо-4-(гет)арил-2-фениламино-2−2-бутеноатов, метил 1-арил-3-(гет)ароил-4,5-диоксо-4,5-дигидро- 1//-пиррол-2-карбоксилатов, метил 1 -арил-3-(гет)ароил-2,4-дигидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-177-пиррол-2-карбоксилатов.

2. Установление структуры полученных соединений на основании данных ЯМР1! и ИК спектроскопии, данных PC А.

— 73. Результаты изучения биологической активности синтезированных соединений, изучение соотношения «структура — активность» в рядах полученных соединений и выявление перспективных направлений дальнейших исследований. Автор выражает благодарность зав. кафедрой физики и математики, доц. М. И. Вахрину за снятие спектров ЯМР1!!, научному сотруднику РИЦ «Фарматест» Е. Б. Бабушкиной за снятие РЖ спектров, зав. кафедрой микробиологии, проф. Т. Ф. Одеговой и ассистентам этой кафедры М. В. Томилову и С. С. Дубровиной за проведение противомикробных испытаний синтезированных соединений, доц. Солодникову С. Ю. за определение токсичности, старшим научным сотрудникам Института органического синтеза им. И. Я. Постовского (г. Екатеринбург) М. И. Кодессу за снятие ЯМР’Н спектров, JI.H. Баженовой за проведение элементорганического анализа, П. А. Слепухину за выполнение рентгеноструктурного анализа, сотрудникам Института Туберкулезных исследований при Университете Иллинойса в Чикаго (США) и его директору С. Г. Францблау за проведение противотуберкулезных исследований.

Выводы.

1. Установлено, что реакция метил 3-ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов с бензиламином протекает с образованием неописанных ранее 2-бензил- 1-(бензиламино)-1 -фенил-Н-пирроло[3,4−6]хинолин-3,9(2/7,4//)-дионов, с гидрохлоридом метоксиамина — с образованием метил 3-[(метоксиимино)фенилметил]-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов.

2. Взаимодействие метил 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов с этилендиамином и о-аминобезниламином является удобным способом получения новых тетраи пентациклических систем, содержащих 4-хинолоновый фрагмент -11Ь-(гет)арил-2,3,6,11Ь-тетрагидро-1 Яимидазо[2', Г:5,1]пирроло[3,4−6]-хинолин-5,11-дионов и 13а-фенил.

5,8,13,13а-тетрагидрохино[3', 2':3,4]пирроло[2,1-^]хиназолин-6,14дионов.

3. Реакции метил 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов с гидроксиламином приводят к Ъ-аннелированию с образованием трициклических систем — 1-(гет)арил-4//-[1,2]оксазино[5,4-Ь]хинолин-4,10(5//)-дионов.

4. Показано, что протекание взаимодействия метил 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов с этаноламином зависит от соотношения реагентов, природы растворителя, температуры проведения реакциии. При взаимодействии компонентов 1:1 синтезированы 11Ь-(гет)арил-2,3,6,11Ь-тетрагидрооксазоло[2', 3' :2,1]пирроло[4,3−6]хинолин-5,11 -дионыпри взаимодействии 1:2 — 1-(гет)арил-2-(2-гидроксиэтил)-1-[(2-гидроксиэтил)амино)]-1//-пиррол[3,4-Ь]хинолин-3,9(2/7,4/7)-дионы.

5. Разработаны методы синтеза, отличающиеся хорошей воспроизводимостью, не требующие специальных условий и позволяющие получать целевые продукты с хорошими выходами. Синтезировано 200 неописанных в литературе соединений, структура которых подтверждена данными ИК, ЯМР! Н спектров, данными РСА.

6. Изучена противомикробная активность у 100 синтезированных соединений, противотуберкулезная активность у 178 соединений. Выявлены некоторые закономерности соотношения «структура — активность», которые могут быть использованы в дальнейшем целенаправленном поиске биологически активных веществ в ряду производных метил 4-(гет)арил-2-ариламино-4-оксо-2−2-бутеноатов, 2-ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионов, замещенных 4-хинолонов и продуктов их модификации.

7. Выявлены вещества, перспективные для дальнейшего углубленного изучения с целью внедрения в клиническую практику: 2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис (4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион 1ач с высокой противомикробной активностью в отношении штаммов S. aureus, Е. Coli, метил 2-анилино-4-оксо-4-фенил-2-бутеноат 1а, метил 6-бром-3-(4-этоксибензоил)-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилат 4х, 2-бензил-1-(бензиламино)-7-бром-1-фенил-1//-пирроло[3,4-/?]хинолин-3,9(2//, 4#)-дион 5 В, 2-бром-13а-фенил-5,8,13,13а-тетрагидрохино[32':3,4]пирроло[2,1−6]хиназолин-6,14-дион 8 В с высокой туберкулостатической активностью.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Р.Г. Антибактериальные препараты группыхинолонкарбоновой кислоты / Р. Г. Глушков, И. Б. Левшин, Н. Б. Марченко, Е. Н. Падейская // Хим.-фарм. ж. 1984. — Т. 18. — С. 10 481 064.
  2. , Г. А. Направленный синтез фторхинолонкарбоновых кислот / Г. А. Мокрушина, С. Г. Алексеев, В. Н. Чарушин, О. Н. Чупахин //Ж-л Всесоюзного химического общ-ва им. Д. И. Менделеева. 1991. — Т. 36, № 4. — С. 447−455.
  3. , Г. А. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов / Г. А. Мокрушина, В. Н. Чарушин, О. Н. Чупахин // Хим.-фармацевт.журн.-1995.- Т. 29, № 9.- С. 5−19.
  4. , Г. А. Полициклические фторхинолоны / Г. А. Мокрушина, Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, В. Н. Чарушин // Журн. орг. химии. 1999.- Т.35, вып. 10. — С. 1447−1463.
  5. , V. Е. Type II topoisomerases as targets for quinolone antibacterials: turning Dr. Jekyll into Mr. Hyde / V. E. Anderson, N. Osheroff //Curr. Pharm. Des. 2001. — № 7. — P. 339−355.
  6. Sissi, C. The quinolone family: from antibacterial to anticancer agents / C. Sissi, M. Palumbo // Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents. — 2003. -№ 3.-P. 439−450.
  7. , H. И. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолон-З-карбоновой кислоты / Н. И. Фадеева, М. В. Шульгина, Р. Г. Глушков // Хим.-фарм. ж. 1993. — Т. 27. — № 5. — С.4−19.
  8. , С.В. Левофлоксацин сегодня / С. В. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. 2006. — Т. 51, вып. 1. — С. 28−37.
  9. , Е.Н. Возможности фторхинолонов в терапии бактериальных менингитов / Е. Н. Падейская // Антибиотики и химиотерапия. 2006. — Т. 51, вып. 3−4. — С. 53−64.
  10. Quinolone antimicrobial agents / Eds. D. С. Hooper, E. Rubinstein.-Washington: ASM Press, 2003 .-592p.
  11. Li, Q. The 2-pyridone antibacterial agents: bacterial tpoisomerase inhibitors / Q. L. Lester, A. Mitscher, L. L. Shen // Inc. Med Res Rev. -2000.-Vol. 20, № 4.-P. 231−293.
  12. Tois, J. Novel and convenient synthesis or 4(l#)quinolones / J. Tois, M. Vahermo, A. Koskinen // Tetrahedron Lett. 2005. — Vol. 46. — P. 735 737.
  13. Wang, M.-X. Novel and convenient synthesis of polyfunctionalized quinolines, quinolones and their annulation reactions / M.-X. Wang, Y. Liu, Z.-T. Huang // Tetrahedron Lett.- 2001.- 42.- P. 2553−2555.
  14. Xia, Y. Antitumor agents. Part 226: Synthesis and cytotoxicity of 2-phenyl-4-quinolone acetic acids and their esters / Y. Xia, Z.-Y. Yang, P.
  15. Xia, К. F. Bastow, Y. Nakanishi, P. Nampoothiri, E. Hamel, A. Brossi, K.-H. Lee //Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003.- № 13. — P. 2891−2893
  16. Beney, C. A convenient method for the synthesis of 3,5,7-trimethoxy-2-phenyl-4-quinolones / С. Beney, M. Hadjeri, A.-M. Mariotte, A. Boumendjel. // Tetrahedron Lett. 2000. — № 41. — P. 7037−7039.
  17. Sui, Z. Synthesis and topoisomerase inhibitory activities of novel aza-analogues of flavones / Z. Sui, V. N. Nguyen, J. Altom, J. Fernandez, J. J. Hilliard, J. I. Bernstein, J. F. Barret, K. A. Ohemeng // Eur. J. Med. Chem.- 1999.- 34.- P. 381−387.
  18. Hadjeri, M. Antimitotic Activity of 5-Hydroxy-7-methoxy-2-phenyl-4-quinolones / M. Hadjeri, E.-L. Peiller, C. Beney, N. Deka, M. A. Lawson, C. Dumontet, A. Boumendjel // J. Med. Chem.- 2004.- № 47.- P. 49 644 970.
  19. Xia, Y. Antitumor agents. 211. Fluorinated 2-phenyl-4-quinolone derivatives as antimitotic antitumor agents / Y. Xia, Z.-Y. Yang, P. Xia, T. Hackl, E. Hamel, A. Mauger, J.-H. Wu, K.-H. Lee // J. Med. Chem.-2001.- 44.-P. 3932−3936.
  20. Mphahlele, M. J. Tautomeric 2-arylquinolin-4(lH)-one derivatives-spectroscopic, X-ray and quantum chemical structural studies / M. J. Mphahlele, A. M. El-Nahas // Joum. Mol. Struct. 2004. — Vol. 688. — P. 129−136.
  21. Jones, C. P. Sequential Cu-Catalyzed Amidation-Base-Mediated Camps Cyclization: A Two-Step Synthesis of 2-Aryl-4-quinolones from o-Halophenones / C. P. Jones, K. W. Anderson, S. L. Buchwald // J. Org. Chem. 2007. — Vol. — 72. — P. 7968−7973.
  22. , E.B. Методы построения 1,2.изоиндолоконденсированных бензазепинов, бензазоцинов, хинолинов и изохинолинов. 2. Изоиндолохинолины, изоиндолоизохинолины / Е. В. Болтухина, Ф. И. Зубков, А. В. Варламов //XГС. 2006. — № 8. — С. 1123−1157.
  23. Stern, Е. A versatile and efficient synthesis of 3-aroyl-l, 4-dihydroquinolin-4-ones / E. Stern, R. Millet, P. Depreux, J.-P. Henichart // Tetrahedron Lett.- 2004.- 45.- P. 9257−9259.
  24. Ma слова, M. M. Новый синтез производных З-нитрохинолона-4 / М. М. Маслова, Н. Б. Марченко, В. И. Полыпаков, Р. Г. Глушков. // Хим.-фарм. ж. 1993. — Т. 27. — № 2. — С.57 — 60.
  25. Luo, F.-T. The novel reaction of ketones with o-oxazoline-substituted anilines / F.-T. Luo, V. K. Ravi, C. Xue // Tetrahedron. 2006. — Vol. 62. -P. 9365−9372.
  26. Wuts, P. Green’s protective groups in organic synthesis / P. Wuts, T. Greene // Wiley, 2007
  27. Zewge, D. A Mild and Efficient Synthesis of 4-Quinolones and Quinolone Heterocycles / D. Zewge, C.-yi Chen, C. Deer, P. G. Dormer, D. L. Hughes // J. Org. Chem. 2007. Vol. 72. — P. 4276−4279.
  28. Shindikar, А. V. Novel fluoroquinolones: design, synthesis, and in vivo activity in mice against Mycobacterium tuberculosis H31Rv / A. V. Shindikar, C. L. Viswanathan // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. — № 15. -C. 1803−1806.
  29. Golub, A. G. Evaluation of 3-carboxy-4(lH)-quinolones as inhibitors of human protein kinase CK2 / A. G. Golub, O. Y. Yakovenko, V. G. Bdzhola, V. M. Sapelkin, P. Zien, S. M. Yarmoluk // J. Med. Chem. -2006. № 49. — C. 6443−6450.
  30. Stern, E. Pharmacomodulations around the 4-Oxo-l, 4-dihydroquinoline-3-carboxamides, a Class of Potent CB2-Selective Cannabinoid Receptor Ligands: Consequences in Receptor Affinity and Functionality / E. Stem,
  31. Pain, С. Synthesis of 5-substituted 2-(4- or 3-methoxyphenyl)-4(lH)-quinolones / С. Pain, S. Ce’lanire, G. Guillaumet, B. Joseph. // Tetrahedron. 2003. — № 59. — P. 9627−9633.
  32. , C.A. Синтез метил-, метоксипирроло3,2-/.хинолонов и их фторированных аналогов из 6-замещенных-5-аминоиндолов / С. А. Ямашкин, Г. А. Романова, М. А. Юровская //Вестник Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия. 2004. — Т. 45, № 1- С. 12−18.
  33. Edmont, D. Synthesis and Evaluation of Quinoline Carboxyguanidines as Antidiabetic Agents / D. Edmont, R. Rocher, C. Plisson, J. Chenault // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2000. № Ю. — P. 1831−1834.
  34. , S. К. Solid Phase Synthesis of Quinolones / S. K. Srivastava, W. Haq, P.K. Murthy, P.M.S. Chauhan // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1999.-№ 9.-P. 1885−1888.
  35. Zhao, Y.-L. Synthesis and cytotoxic evaluation of certain 4-anilino-2-phenylquinoline derivatives / Y.-L. Zhao, Y.-L. Chen, F.-S. Chang, C.-C. Tzeng // Eur. Journ. Med. Chem. -2005, Vol. 40. P. 792−797.
  36. , A. H. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 22. Термолиз 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов / А. Н. Масливец, О. П. Красных, JI. И. Смирнова, Ю. С. Андрейчиков // ЖОрХ. 1989. — Т. 25. — Вып. 5. — С. 1045 — 1053.
  37. GuiIlou, C. C.-L. Synthesis and reactivity of N-aryl-2-vinylttrahydro-4-oxoquinoline / C. C.-L. Guillou, P. Remuzon, D. Bouzard, J.-C. Quirion, S. Giorgi-Renault, H.-P. Husson //Tetrahedron.- 1998.- 54.- P. 83−96.
  38. , P. Г. Синтез и аминирование 1-алкил-6-нитро-4-оксо-7-хлор-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот / Р. Г. Глушков, Н. Б. Марченко, И. Б. Левшин, Л. Н. Дронова // Хим.-фарм. ж. 1997. -№ 5.-С. 48−52.
  39. , S. Е. Synthesis of 2-trifluoromethyl-l (substituted aryl)-4(lH)-quinolones using trifluoroacetamidoyl chlorides / S. E. Lopez, O. Rebollo, J. Salazar, J. E. Charris, C. Yanez. // Journ. Fluor. Chem. 2003. — № 120.- P.71−75.
  40. , M. M. Новый синтез 3-нитрохинолонов и циннолонов-4 / М. М. Маслова, Н. Б. Марченко, Р. Г. Глушков // Хим.-фарм.ж. — 1991. Т.25. — № 9. — С.62 — 64.
  41. , P. Г. Синтез и антибактериальная активность 1,2-полиметилен-4-хинолон-З-карбоновых кислот / Р. Г. Глушков. Н. Б. Марченко, Е Н. Падейская, Л. Д. Шипилова // Хим.-фарм. ж. 1990.- Т. 24. № 7. — С. 24−27.
  42. , Э. Хинолиновые оксимы: синтез, реакции и биологическая активность / Э. Абеле, Р. Абеле, К. Рубина, Э. Лукевиц // ХГС. 2005. — № 2. — С. 163−190.
  43. Artico, М. Nitroquinolones with broad-spectrum antimycobacterial activity in vitro / M. Artico, A. Mai, G. Sbardella, S. Massa, C. Musiu, S. Lostia, F. Demontis, P. La Colla // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. -№ 9.-P.1651−1656.
  44. , P. Г. Синтез 1-замещенных 6-нитро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот как потенциальных антимикробных средств / Р. Г. Глушков, Н. Б. Марченко, И. Б. Левшин // Хим.-фарм. ж. 1997. — Т. 31. — № 5. — С. 23−25.
  45. , С.Г. Гет(ароил)пировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для органического синтеза / С. Г. Перевалов, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин, О. Н. Чупахин // Успехи химии. 2001. — Т.70, № 11. — С. 1039−1058.
  46. , В.И. Взаимодействие пентафторбензоилпировиноградной кислоты с аминами / В. И. Салоутин, И. Т. Базыль, З. Э. Скрябина, П. Н. Кондратьев, О. Н. Чупахин // Изв. АН. Сер.хим.- 1994. № 2.- С.299−302.
  47. , Э.В. Синтез новых пентациклических фторхинолонов / Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, Г. А. Мокрушина, О. М. Часовских, Л. И. Русинова, В. Н. Чарушин, Г. Г. Александров // ЖОрХ. 1998. — т.34, вып.З. — С. 436−443.
  48. Lipunova, G. N. Benzimidazol, 2-a.pyrazolo[l, 5-c]quinazoline: a novel heterocyclic system / G. N. Lipunova, G. A. Mokrushina, E. B. Granovskaya, О. M. Chasovskikh, V. N. Charushin // Mendeleev Commun. 1996. — № 1. — P. 15−17.
  49. Chen, Y.-L. Synthesis and antibacterial evaluation of certain quinolone derivatives / Y.-L. Chen, K.-C. Fang, J.-Y. Sheu, S.-L. Hsu, C.-C. Tzeng // J. Med. Chem. 2001. — № 44. — C. 2374−2377.
  50. , Г. H. Синтез фторированных производных 1,3,4,-оксадиазино 6,5,4-i, j. хинолина / Г. Н. Липунова, Э. В. Носова, В. Н. Чарушин, О. М. Часовских // ХГС. 2001. — № Ю. — С. 1396 — 1406.
  51. Azev, Y.A. New way of the reaction l-amino-6,7-difluoro-4-oxoquinolyl-3-ethylcarboxylate with acetoacetone / Y.A. Azev, E. Lork, D. Gabel, T. Duelcks. Mendeleev Commun. — 2003. — № 4. — C. 184−185.
  52. Guillou, C. C.-L. Synthesis of y-and S-lactones derived from 4-quinolone-3-carboxylic acid / C. C.-L. Guillou, S. Giorgi-Renault, J.-C. Quirion, H.-P. Husson // Tetrahedron Lett. 1997.- Vol. 38, № 6. — P. 1037−1040.
  53. , Л.И. Структурный анализ 2,3,6-тризамещенных 1,4-дигидро-4-оксохинолинов с помощью ЯМР 13С и 15N / Л. И. Кононов, Г. А. Вейнберг, Э. Э. Лиепинын, Э. Лукевиц // ХГС. 1988. — № 10. -С.1381−1384.
  54. , Л.И. Синтез и изомерные превращения некоторых производных 2-замещенных 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновых кислот / Л. И. Кононов, Г. А. Вейнберг, Э. Э. Лиепиныл, И. В. Дипан, Н. М. Сухова, Э. Лукевиц // ХГС. 1988. — № 7. С. 931−938.
  55. Zhang, Z. Synthesis and antibacterial activity of 7-(substituted)aminomethyl quinolones / Z. Zhang, W. Zhou, A. Yu // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 2004.-№ 14.- P. 393−395.
  56. , P. Г. Химия 3-нитрохинолинов и их производных / Р. Г. Глушков, Н. К. Давыдова // Хим.-фарм. ж. — 1992. Т.26. — № 4. -С.43−50.
  57. , А.С. Взаимодействие 1-арил(алкил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалил-1,4-дигидроциннолин (хинолин)-4-онов с ароматическими нуклеофилами / А. С. Фокин, Я. В. Бургарт, О. В. Рыжков, В. И. Салоутин // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим. 2001. — № 4. — С. 662−665.
  58. , Э.В. Синтез новых фторированных производных хинолинкарбоновых кислот / Э. В. Носова, Л. П. Сидорова, Г. Н. Липунова, Н. Н. Мочульская, О. М. Часовских, В. Н. Чарушин // ХГС. 2002. — № 8. — С. 1060−1066.
  59. , Ю.А. Синтез и свойства пиразоло1,5-а.хинолинов новых аналогов 6-фторхинолонов / Ю. А. Азев, С. В. Шоршнев, Н. А. Клюев,
  60. В.Н. Чарушин, О. Н. Чупахин // ЖОрХ. 1995. — Т.31, вып. 3. — С. 447 452.
  61. Mphahlele, М. J. Spectroscopic and quantum chemical studies on the structure of 2-arylquinoline-4(lH)-thione derivatives / M. J. Mphahlele, A. M. El-Nahas, Т. M. El-Gogary // Journ. Mol. Struct. 2004. — Vol. 690.-P. 151−157.
  62. , Э.В. Фторсодержащие гетероциклы. VI. Новые производные 1,3,4-тиадиазино6,5,4-у.хинолина / Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, Л. П. Сидорова, В. Н. Чарушин // ЖОрХ. 2001. -Т.37, вып.8. — С. 1228−1235.
  63. , Ю.А. Нитрование пиразоло4,3-Ь.хинолинонов / Ю. А. Манаев, В. П. Перевалов, М. А. Андреева, С. Р. Грап, Б. И. Степанов // ХГС. 1985. — № 8. — С. 1084−1089.
  64. , Г. А. Усовершенствованный способ получения норфлоксацина / Г. А. Мокрушина, С. К. Котовская, З. М. Баскакова, Г. М. Петрова, Т. В. Колмакова, В. Н. Чарушин, В. Л. Русинов, О. Н. Чупахин // Хим.-фарм. ж. 1996. — Вып. 30, № 8. — С. 46−48.
  65. , H.H. Молекулярные перегруппировки 7-азидо-6-фторхинолона-4 с алкенами / Н. Н. Нагибина, В. Н. Чарушин, Л. П. Сидорова, Н. А. Клюев // ЖОрХ. 1998. — Т.34, вып.З. — С. 461−474.
  66. Leyva, S. Thermochemical reaction of 7-azido-l-ethyl-6,8-difluoroquinolone-3-carboxylate with heterocyclic amines. An expeditious synthesis of novel fluoroquinolone derivatives / S. Leyva, E. Leyva // Tetrahedron. 2007. — Vol. 63. — 2093−2097.
  67. , P. Г. Превращение бис(2-хлорэтил)аминогруппы в положении 7 в 1 -пиперазинильную в ряду производных 6-нитрохинолонкарбоновых кислот / Р. Г. Глушков, С. А. Зайцев, И. Б. Левшин, Н. Б. Марченко // Хим.-фарм. ж. 1997. — Т. 31. — № 11. — С. 39−40.
  68. , О.В. Синтез и туберкулостатическая активность подандов с фторхинолоновым фрагментом / О. В. Федорова, Г. Л. Русинов, Г. Г. Мордовской, М. Н. Зуева, М. А. Кравченко, И. Г. Овчинникова, О. Н. Чупахин // Хим.-фарм. ж. 1997. — Т. 31, № 7. -С. 21−23.
  69. Foroumadi, A. Synthesis and in vitro antibacterial activity of some N-(5-aryl-l, 3,4-thiadiazole-2-yl)piperazinyl quinolone derivatives / A. Foroumadi, F. Soltani, M. H. Moshafi, R. Ashraf-Askari // И Farmaco. -2003. № 58. — P. 1023 — 1028.
  70. Foroumadi, A. Synthesis and in vitro antibacterial evaluation of N-5-(5-nitro-2-thienyl)-l, 3,4-thiadiazole-2-yl. piperazinyl quinolones / A.
  71. Foroumadi, S. Mansouri, Z. Kiani, A. Rahmani // Eur. Journal of Med. Chem.- 2003.- 38.- P. 851−854.
  72. Hubschwerlen, C. Design, synthesis and biological evaluation of oxazolidinone-quinolone hybrids / C. Hubschwerlen, J.-L. Specklin, C. Sigwalt, S. Schroeder, H. H. Locher // Bioorg. Med. Chem. 2003. — № 11.-P. 2313−2319.
  73. , M. Д. Лекарственные средства / M. Д. Машковский.-М.: Новая Волна, 2005 1200 с.
  74. Capparelli, М. V. Structures of two iV-methylated tricyclic quinolones with antimalarial activity / M. V. Capparelli, J. E. Charris, J. N. Dominguez // Journ. Chem. Crystallography. 2006. — Vol. 36, № 6. -P. 389−398.
  75. Zhao, Y.-L. Synthesis and antymicobacterial evaluation of certain fluoroquinolone derivatives / Y.-L. Zhao, Y.-L. Chen, J.-Y. Sheu, I-L.
  76. Chen, T.-C. Wang, C.-C. Tzeng // Bioorg. Med. Chem. 2005. — № 13. -P. 3921−3926.
  77. Huang, L.-J. Synthesis and Antiplatelet Activity of Phenyl Quinolones / L.-J. Huang, M.-C. Hsieh, C.-M. Teng, K.-H. Lee, S.-C. Kuo // Bioorg. Med. Chem. 1998. — № 6. — P. 1657−1662.
  78. Sugar, A. M. Effectiveness of quinolone antibiotics in modulating the effects of antifungal drugs / A. M. Sugar, X.-P. Liu, R.-J. Chen // Antimicrobial Agents and Chemorherapy. 1997. — Vol. 41, № 11. — P. 2518−2521.
  79. Huang, D. Enhanced antitumor activity of ultrasonic irradiation in the presence of new quinolone antibiotics in vitro / D. Huang, K. Okada, C. Komori, E. Itoi, T. Suzuki // Cancer Sci. 2004. — Vol. 95, № 10. — P. 845−849.
  80. Пат. JP 8 133 977 A2 19 960 528. Quinolone photosensitizers for radiotherapy of tumors. / Nagamuta, Masahiro- Yokota, Tadashi- Tanaka, Koichi.- Chugai Pharmaceutical Co Ltd, Japan.
  81. Vol. 14, № 21.-P. 5367−5370.
  82. Suto, M. J. Fluoroquinolones: relationships between structural variations, mammalian cell, cytotoxicity, and antimicrobial activity / M. J. Suto, J. M. Domagala, G. E. Roland, G. B. Mailloux, M. A. Cohen // J. Med. Chem. 1992. — № 35. — P. 4746−4760.
  83. Hoshino, K. Significance of the Methyl Group on the Oxazine Ring of Ofloxacin Derivatives in the Inhibition of Bacterial and Mammalian Type II Topoisomerases / K. Hoshino, K. Sato, K. Akahane, A. Yoshida,
  84. Hayakawa, M. Sato, T. Une, Y. Osada // Antimicrobial Agents and Chemorherapy. 1991. — Vol. 35, № 2. — P. 309−312.
  85. Foroumadi, A. Synthesis and Antibacterial Activity of New 7-Piperazinylquinolones Containing a Functionalized 2-(Furan-3-yl)ethyl Moiety / A. Foroumadi, N. Mohammadhosseini, S. Emami, B. Letafat, M.
  86. A. Faramarzil, N. Samadil, A. Shafiee // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. -2007. Vol. 340. — P. 47−52.
  87. Tabarrini, O. Design and synthesis of modified quinolones as antitumoral acridones / O. Tabarrini, V. Cecchetti, A. Fravolini, G. Nocentini, A. Barzi, S. Sabatini, H. Miao, C. Sissi. // J. Med. Chem. -1999. -№ 42. -P. 2136−2144.
  88. Липу нова Г. H. Противоопухолевая активность фторированных производных конденсированных хинолинов и хиназолинов / Г. Н. Липунова, Э. В. Носова, Л. П. Сидорова, Г. А. Мокрушина, В. Н. Чарушин // Хим.-фарм.ж. 2000. — Т. 34. — № 1. -С.20 — 23.
  89. , Е.И. Синтез ацетиленовых у-дикетонов и взаимодействие их с алифатическими и ароматическими аминами / Е. И. Титова, Л. Д. Гаврилов, Р. Л. Болынедворская, Л. И. Верещагин // ЖОрХ. 1969. — Т.5, Вып. 12. — С. 2113−2119.
  90. , Л.А. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии / Л. А. Казицына, Н. Б. Куплетская // М.: Изд-во Моск. ун-та 1979. — 240 с.
  91. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Под ред. Ю. С. Андрейчикова. Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 1994. — С. 113−115.
  92. Wentrup, С. Aryliminopropadienone C-Amidoketenimine -Amidinoketene — 2-Aminoquinolone Cascades and the Ynamine -Isocyanate Reaction / C. Wentrup, V.V. Ramana Rao, W. Frank, B.E.
  93. Fulloon, D.W.J. Moloney, T. Mosandl // J. Org. Chem. 1999. — Vol. 64. -P. 3608−3619.
  94. Wentrup, C. a-Oxoketenes Preparation and Chemistry / C. Wentrup, G. Kollenz, W. Heilmayer // Synthesis. — 1994. — № 12. — P. 1219−1248.
  95. , А.А. Синтез и противомикробная активность метил 3-ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов / А. А. Ботева, О. П. Красных, М. В. Томилов, М. И. Вахрин, Е. Б. Бабушкина, Т. Ф. Одегова. Башкирский химический журнал. 2007. — т. 14, № 3. — С.32−37.
  96. F. H. Alen, O. Kennard, D. G. Watson, L. Brammer, A.G. Orpin, R. Taylor. J. Chem. Soc., Per kin Trans. II, 1987, 1.
  97. Справочник химика: JL: Химия, Ленингр. отделение, 1968. — Т.З.
  98. , R. Е. The reduction of the anhydroxime of O-benzoyl-benzoic acid / R. E. Rose // J. Amer. Chem. Soc. 1911. — Vol. 33. — P. 388−391.
  99. , A.A. Синтез и биологическая активность производных 4-хинолона / А. А. Ботева, О. П. Красных // Новые лекарственные средства: успехи и перспективы. Уфа: Гилем. — 2005. — С. 21.
  100. Методы синтеза биологически активных гетероциклических соединений / Сост. Ю. С. Андрейчиков. Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 1988.
  101. CrysAlis RED, Oxford Diffraction Ltd. Version 1.171.28cycle4 beta (release 11−11−2005 CrysAlisl71 .NET).
  102. G. M. Sheldrick. SHELXS97 Program for the solution of crystal structure. University of Gottingen, Gottingen (Germany), 1997.
  103. G. M. Sheldrick. SHELXL97 Program for the refinement of crystal structure. University of Gottingen, Gottingen (Germany), 1997.
  104. Cavallaro, C. L. Methods and Principles in Medicinal Chemistry / C. L. Cavallaro, D. M. Schnur, A. J. Tebben. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. — 2005. — № 23. — P. 175−198.
  105. , B.O. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных / Е. Н. Козьминых, В. О. Козьминых // Хим.-фарм. журн. 2004. -Т. 38, вып. 2.-С. 10−19.
  106. Dayam, R. HIV-l integrase inhibitors: 2003−2004 update / R. Dayam, J. Deng, N. Neamati // Med. Res. Rev. -2006. 26 (3). — P. 271 309.
  107. Патент US 3 336 306 19 670 815. Oxazoloisoindolones and related compounds / T. S. Sulkowski, American Home Products Corp. -Application: US 19 651 022. 3 pp.
  108. , Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств / Г. Кубиньи // Росс.хим.ж-л (Ж-л Росс. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2006. — т. L, № 2. — С. 5−17.
  109. Oprea, T.I. Virtual screening in Lead discovery: a viewpoint / T.I. Oprea // Molecules. 2002. — Vol. 7. — P. 51−62.
  110. Veber, D. F. Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates / D. F. Veber, S. R. Johnson, H.-Y. Cheng, B. R. Smith, K. W. Ward, K. D. Kopple J. Med. Chem. — 2002. -45.-P. 2615−2623.
  111. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва: ЗАО «ИИА «Ремедиум», 2000. — 264.
  112. , Е.Н. Антибактериальных препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции / Е. Н. Падейская // Инфекции и антимикроб, терапия. 2001. — Т. З, № 5. — С. 150−155.
  113. , A.A. Синтез и противомикробная активность метиловых эфиров 2-(гет)ариламино-4-оксо-2−2-бутеновых кислот, их структурных аналогов и продуктов превращений / А. А. Ботева, О. П. Красных, С. С. Дубровина, М. И. Вахрин, Е. Б. Бабушкина, Т.Ф.
  114. , И.В. Солова Хим.-фарм. журн. — 2008. — 42, № 8. — С. 1215.
  115. , А.А. Поиск новых противотуберкулезных средств /
  116. A.А. Ботева, О. П. Красных, Б. Ван, С. Г. Францблау // Фармация. -2008. № 8.-С. 49−52.
  117. Zhang, Y. The magic bullets and tuberculosis drug targets / Y. Zhang // Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol. 2005. — 45. — P. 529−564.
  118. Doucet-Populaire, F. Natural and Acquired Macrolide Resistance in Mycobacteria / F. Doucet-Populaire, K. Buriankova, J. Weiser, J.L. Pernodet // Current Drug Targets Infectious Disorders. — 2002. — 2. — P. 365−370.
  119. , В.Б. / В.Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская,
  120. B.М. Демченко // Фармакология и токсикология, — 1978.- № 4.- С.497−502.
  121. , Г. Н. Фармакологическое изучение химиотерапевтических препаратов / Г. Н. Першин // Методы экспериментальной химиотерапии.-М.- Медгиз.- 1971.- С.100−105.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!