Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-?-пиперидолов, [1, 3, 2]диокса (оксаза) борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с ?-пиперидоновым фрагментом

В химии органических веществ особое место занимают производные пиперидинового ряда. Особенный всплеск интереса к ним проявился в середине 20-го века в связи с созданием целого кластера обезболивающих препаратов, имеющих в качестве структурной основы функционализированное пиперидиновое кольцо (лидол, морферидин, продин, промедол). В последующие десятилетия открывались новые структурно родственные соединения, обладающие усиленным анальгетическим эффектом (фентанил, пиценадол), противоспалительным действием (флазолон), психотропными свойствами (галоперидол, бенперидол) и др. Производные пиперидина, конденсированного с различными циклами продолжают этот структурный ряд биологически активных веществ — антихолинэргический агент тефорин, спазмолитик но-шпа, миорелаксант тубокурарин, анальгетик морфин и его агонисты (оксиларфон) и антагонисты (налорфин, налоксон и др.). Аналогичного рода производные пиперидина нашли применение в качестве ретардантов и стимуляторов роста растений (фоспинол, акпинол и др.), ветеринарных средств (эторфин и др.). Поиск новейших средств химической защиты и лечения человека, животных, растений в этой области химии гетероциклических соединений не останавливается, судя по научной и патентной литературам, и в настоящее время. В связи с этим изучение химии замещенных пиперидинов, разработка простых и эффективных методов получения новых групп производных пиперидина, ядро которого конденсировано с другими циклами, остается актуальным и в настоящее время. В рамках основной темы нашей диссертации мы решили получить новую научную информацию по синтезу, строению и свойствам двух новых групп соединений, включающих в свою структуру пиперидиновый фрагмент, — оксазаборининопиперидинов и бис[бензо]пиперидиноазакраунофанов.

Глава 1. Литературный обзор

Синтез и превращения 4-оксои 4-гидроксипиперидинов.

Пиперидиновое ядро является структурным элементом многих природных соединений, синтетических биологически активных веществ, промышленных лекарственных препаратов, регуляторов роста растений и химических средств их защиты [1−4]*. Развитие химии пиперидина и конформационного анализа замещенных пиперидиновых оснований, особенно обладающих биодействием, создание новых более эффективных лекарственных препаратов, наряду с разработкой методов синтеза новых гетероциклических систем на основе производных пиперидина — все эти направления химии гетероциклических соединений тесно связаны с 4-пиперидонами и 4-пиперидолами. Рассмотрению этих проблем посвящен ряд исчерпывающих обзорных работ [5−9], поэтому в настоящем обзоре проанализированы публикации главным образом за последние 15−20 лет, внесшие, по нашей оценке, наибольший вклад в химию 4-оксои 4-гидроксипиперидинов.

Настоящая диссертационная работа является продолжением систематических исследований по химии пиперидонов, пиперидолов и их производных, проводимых на кафедре органической химии Российского Университета дружбы народов. Она посвящена химии новых гетероциклических систем, содержащих 4-пиперидоновый цикл или производное 4-оксипиперидина, что, по нашему мнению, оправдывает выбор темы литобзора.

Заключение

.

Даже из далеко неполного обзора научной и патентной литературы предшествующих 10 — 20 лет становится очевидным тот факт, что гетероциклической химии такого «старого» направления, как химия 4-пиперидонов и 4-пиперидолов, уделяется достойное внимание исследователей. Это прежде всего объясняется проявлением многими производными этих классов высокого уровня самой разнообразной биоактивности, достаточной простотой активных структур, широтой и долговременностью их использования в медицине [83,84]. Собранный и проанализированный материал показывает также и неисчерпаемость новых реакций, веществ, их структурных особенностей в этой области. Постоянное обновление научной информации в химии пиперидинов, ее разнообразие и.

щедрость, с которой природа открывает нам ее химические тайны — все это побудило меня выбрать в качестве темы моего диссертационного исследования еще одну относительно новую область химии гетероцикловпергидроборинины и азакраун-эфиры, содержащие пиперидиновый фрагмент.

Глава II. Обсуждение результатов.

Известно, что большое число гетероциклических соединений, в структуре которых имеется пиперидиновый фрагмент, особенно с гидроксильной или сложно-эфирной группировкой в его у-положении, проявляют биологическую активность различных видов [1,2]*. Более того, целый ряд веществ подобного строения используется в клинической практике [2,3], а исследования по «химическому разнообразию» в такого рода соединениях расширяются с каждым годом. Указанные обстоятельства лежат в основе выбора мною темы для моей диссертационной работы, которая имеет следующее название: «Синтез, строение и свойства некоторых 4-арил-3-(арилгидроксиметил)-у-пиперидолов,[1,3,2]диокса (оксааза)-борининопиперидинов и бис[бензо]пиперидиноазакраунофанов «.

Полученные за период моей работы в аспирантуре данные по экспериментальным исследованиям по этой теме я сгруппировал в три раздела.

В первый раздел сведена информация по синтезу и изучению строения исходных соединений — 4-арил (фурил)-3-ароил (фуроил)-у-пиперидолов и 1,3-диолов, полученных на их основе. Во второй части обсуждаются результаты по изучению взаимодействия этих — у-пиперидолов, и некоторых их производных с борной и бороновыми кислотами, а также с ангидридом малеиновой кислоты. Третья часть посвящена синтезу, изучению строения и химических превращений азакраун-эфиров нового класса, содержащих в своей структуре пиперидиновый фрагмент.

*3десь и далее приведена нумерация ссылок по списку литературы «Б» .

II.1. Синтез и строение исходных 4-арил-3-ароил (арил-2-гидрокс1шетил)-у-пииеридолов.

Ar Me + СН20 + NH2R.

—-RN-(CH2CH2COAr)9.

Д, НС1 ОН" .

= MeAr =C3.

результате этой трехкомпонентной конденсации двойные соли Манниха (1а-d) обрабатывают водным раствором щелочи и получают с хорошим выходом у-пиперидолы 2a-d.

Целевые 1,3-диолы (За-d), необходимые для синтеза диокса-азаборининов, были получены восстановлением 3-ароилзамещенных пиперидолов 2a-d натрийборгидридом.

2 a-d 3 a-d.

3 a R = MeAr = Ph;

3 b R = BnAr = Ph;

3 с R = MeAr = C6H4Br-4.

3d R = MeAr=-^3 0.

С целью однозначного установления строения, уточнения относительной конфигурации трех хиральных атомов и других стереохимических особенностей замещенных пиперидолов (3) был проведен рентгеноструктурный анализ^ вещества (За). На рис. 1 представлен общий вид этой молекулы.

*) Здесь и далее РСА осуществлен к.х.н. Хрусталевым В. Н., которому я выражаю благодарность за представление и интерпретацию данных.

Рис. 1. Общий вид молекулы 1,3-диола За по данным РСА.

В разделе II.2.2 приведены некоторые дополнительные данные по молекулярному строению этого диола За в связи с обсуждением тонких деталей строения двух бициклических продуктов, полученных из него. (см. также рис. 7 и 8).

В спектрах ЯМР 'Н пиперидолов 2−3 протоны метиленовых групп гетероцикла резонируют в области 1.12 — 2.10 м. д. (5-СН2, в виде дублет-дублетных или триплетных сигналов), 2.13 — 2.80 м. д. (6-СН2 в виде мультиплетов) и при 2.29 — 3.00 м. д. (2-СН2, в виде дублетов или мультиплетов). Метановый протон пиперидинового цикла обычно проявляется в виде уширенного синглета или дублет-дублетного сигнала в области 3.00 — 4.1 м.д. Характеристики соединений 1а-с, 2а-с и За-с приведены в экспериментальной части, а соединений Id, 2d, и 3d — в таблицах № 7 (стр.128), 8 (стр. 130), 9 (стр. 134) и 10 (стр. 135).

II. 2. Синтез, строение и свойства пиперидинопроизводных диоксаборинана и оксаазаборинана.

II. 2. 1. Синтез и молекулярное строение 2,4,8а-триарилпергидро-[1,3,2]диоксаборинино[5,4-с]пнрндинов.

В последнее время химия органических производных борной кислоты привлекает все большее внимание исследователей. В частности, реакция Сузуки, в которой арилбороновые кислоты [6] и их эфиры (2-арил-1,3,2-диоксаборинаны) [7] используются для создания новых С-С связей, получила широкое признание в качестве важного метода синтеза труднодоступных о/мио-замещенных диарилов [6,7] и фенолов [8]. Некоторые производные арилбороновых кислот оказались многообещающим инструментом в разработке молекулярных сенсорных устройств, высокоизбирательно и обратимо взаимодействующих с природными монои олигосахаридами [9−11]. Методом ЯМР и квантовой химии систематически изучается конфигурация и конформация замещенных 1,3,2-диоксаборинанов[12−16]. С целью установления стереохимических особенностей строения замещенных пергидро[1,3,2]диоксаборинино[5,4;

с]пиридинов, а также в связи с тем, что компьютерное прогнозирование их биологической активности по Интернетпрограмме PASS [17] показало высокую вероятность проявления ими спазмолической (вероятность 73−93%), психотропной (81−89%), седативной активности (80−82%), а также других видов активности (с вероятностью более 60%) нами был синтезирован ряд 2,4,8а-триарил-6-метилзамещенных.

Выход 72% 95% 90% 76% 85% 65% 52% 89% 61% 66% 62%.

№ соед 4а 4b 4с 4d 4e 4f 4g 4h 4i 4j 4k.

Аг Ph 4- Tol 3-Tol 2- Tol СбН2Мез -2,4,6 СЛ CF3−3 4-Py СбНф OMe-4 СЛ CN-4 2-тиснил CftHjF-3,Cl-4.

пергидро[1,3,2]диоксаборинино[5,4-с]пиридинов (4а-1). Эти соединения, относящиеся к новой гетероциклической системе, получены взаимодействием 1,3-диолов За, с с арилбороновыми кислотами нагреванием.

их толуольных растворов в приборе Дина-Старка в течение 3−14 ч. Пиперидинодиоксаборинаны 4а-1 выделяли кристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле с выходом 52−95%.

Введение

в фенильный радикал бороновой кислоты электронодонорного заместителя (параи мета-положения) несколько повышает выход продуктов 4, а в случае акцепторного заместителя — заметно снижает. Их характеристики, спектры ЯМР *Н и масс-спектры представлены в экспериментальной части и в таблицах 1−3.

Характерным для ЯМР! Н всех соединений 4а-1 является то, что метановый протон С (4)-Н резонирует в слабом поле при -5.1 м.д. в виде уширенного синглета с hn = 15.6 — 16.2. (константа спин-спинового взаимодействия — КССВ, измеренная на половине высоты сигнала). Это значение КССВ свидетельствует о его транс-положении относительно метанового протона С (4а)-Н [14]. Кроме того также значительно уширены сигналы почти всех других алициклических протонов, за исключением четкого триплетного сигнала с J = 11.2 — 11.6 Гц в области 2.5 м.д., который можно отнести к сигналу протона С (4а)-Н, что затрудняет использование этих спектров для точного установление цисили транс-сочпенент двух гетероциклических фрагментов. В то же время, исходя из данных РСА 3-бензоил-4-гидрокси-4-фенилпиперидина [18] и исходного 1,3-диола За (см. рис. 1), у-фенильный, Р-бензоильный, и (3-фенилгидроксиметильный заместители находятся в экваториальных положениях пиперидиного кольца, поэтому оба гетероцикла в пергидродиоксабориринопиридинах 4а-1 должны находится в -/г/с-сочленении.

Для однозначного установления молекулярной структуры пергидродиоксаборининопиридинов 4а-1 был проведен рентгеноструктурный анализ соединения 4а. На рисунке 2 дан общий вид молекулы 4а. Соединение 4а представляет собой рацемический диастереомер с тремя асимметрическими атомами С (4), С (4а) и С (8а), соответствующей конфигурации rac-R, S, S с г/г/с-сочлененными шестичленными гетероциклами. Конформация диоксаборинанового цикла — полукресло с.

Аналогичной конденсацией N-бензилзамещенного пиперидола ЗЬ были также получены 2,4,8а-триарилзамещенные 6-бензилпергидро-диоксаборининопиридины (5a-d), характеристики которых сгруппированы в таблице 1. При их выделении (выход 60−72%) установлено, что сложноэфирная группировка способна легко гидролизоваться, а бензильная группа — отщепляться при обработке водным раствором соды реакционной смеси, в результате чего образуется NH-производное 1,3-диола (6).

Рис. 2. Общий вид молекулы 1,3-диола 4а (приведен в двух ракурсах).

0H 2. Na2C03,H20, -PhCH2,-B (OH)Ar.

Na2C03, H20.

5a, R = H- 63% 5b, R = 4-Me- 72% 5c, R = 3-Me- 65% 5d, R = 2-C1, 3-F 60%.

Опыты с подобной щелочной обработкой мы поставили с целью экстракции остающейся иногда непрореагировавшей арилбороновой кислотой, которая может загрязнять целевой продукт. То, что сначала происходит гидролиз N-бензильной группы самого пиперидинодиоксаборинана, а затем гидролизуется его сложноэфирный фрагмент, было нами установлено аналогичной щелочной обработкой N-бензилпиперидола ЗЬ. В этом последнем случае исходный ЗЬ возвращался непрореагировавшим практически с количественным выходом, (т.е. без отщепления N-бензильной группировки).

Этерификацией тандемного типа 1,3-диол (3d), содержащий два реакционноспособных а-фурильных заместителя, образует с арилбороновыми кислотами 2-арил-4,8а-ди (2-фурил)пергидродиокса-борининопиридины (7а-е), выделенные с выходом от 40 до 75%. Анализ изменения выходов диоксаборининопиридинов при переходе от 4,8а-диарилзамещенных к 4,8а-ди (а-фурил)замещенным производным, указывает на два возможных эффекта. Во-первых, подобный переход приводит к значительному снижению выходов продуктов, что, вероятно, сводится к ацидофобности фурильных заместителей. Во-вторых, этот переход определенно изменяет характер зависимости выходов продуктов от электронных свойств арильного заместителя в бороновой кислоте на.

обратный. Так, наличие акцепторных заместителей в этих кислотах приводит к заметному возрастанию выхода (от 40 — 58% до 68−75%) продуктов.

Подобный эффект коррелирует, по-видимому, с увеличением кислотности арилбороновых кислот при введении в них электроакцепторного заместителя, что улучшает их ориентацию относительно ОН-групп благодаря близкому к этим группам расположению я-избыточных фурильных ядер.

7 a R = Н- 58%.

7 b R = З-Ме- 48%.

7 с R = 4-Me- 50%.

7 d R = 3-F, 4-C1- 68%.

7 e R = 4-COOMe- 75%.

С целью увеличения надежности спектрометрической идентификации новых соединений группы триарилзамещенных пергидродиокса-борининопиридинов типа 4, 5, 7 было проанализированоповедение синтезированных соединений 4b-f, h-k, 5b в условиях ионизации электронами в масс-спектрометре. Поскольку в молекулах этих соединений наряду с атомом азота присутствуют атомы кислорода и бора, то, учитывая более высокие энергии ионизации последних [для (СНз^О -10,0 эВа для (СНз)зВ -8,8 эВ], можно было полагать, что при образовании молекулярных ионов изучаемых соединений положительный заряд будет локализоваться преимущественно на атоме азота [(СНз)зЫ -7,8 эВ] [19]. Следовательно, азотсодержащие ионы должны в спектрах преобладать.

*) Анализ проведен под руководством д.х.н., профессора П. Б. Терентьева.

В масс-спектрах всех исследованных соединений наблюдались достаточно интенсивные (от 20 до 59%) пики молекулярных ионов (таблица 2), первоначальный распад которых был связан с расщеплением (см. схему 1) азотсодержащего (путь «А», ион Fi и с m/z 71) или борсодержащего (путь «В», ионы F3 — F5) колец. Дальнейшая фрагментация иона Fj связана с потерей им одного атома водорода (ион F2) или последовательно фенильного радикала (ион F6) и далее R^Cb (ион с m/z 115). В свою очередь дальнейший распад иона с m/z 71, как и следовало ожидать, приводит к азотсодержащим фрагментам с m/z 70, 43 и 42, пики которых имеют высокую интенсивность (таблица 3). Такой тип распада характерен для большинства производных пиперидина [20,21]. В тоже время распад борсодержащего кольца сопровождается миграцией одного атома водорода к пиперидиновому фрагменту (ион F4) с последующей потерей радикала R1 (ион с m/z 159), или с миграцией к пиперидиновому остатку радикала R (ион F3) с отщеплением радикала монооксида бора и бензоилкатиона (m/z 105), отщепляющего далее молекулу СО с образованием фенилкатиона (m/z 77). Как предполагалось, суммарная интенсиврюсть первичных азотсодержащих ионов (In) оказалась.

Схема 1.

путь «А».

путь «В».

m/z 43 Н3С m/z 71.

•^ CH3-N=CH.

НзС m/z 70.

Ph<1] m/z 115.

Ph / - PhCO,.

•H • r’bo,.

Y5,m>z 172.

действительно значительно выше (в 3−10 раз) суммарной интенсивности первичных борсодержащих ионов (1в) (таблица 3). Отметим, что процесс фрагментации М* иона соединения 5Ь, содержащего у атома азота вместо метилыюй бензильную группу, протекает в полном соответствии со схемой 1.

Таким образом, распад молекулярных ионов, образующихся при ионизации электронами всех исследованных бициклических соединений 4 и 5Ь, протекает единообразно. При этом как строение, так и электронные свойства радикалов R1 не оказывают на этот процесс практически никакого влияния, благодаря их большой удаленности от места локализации положительного заряда (на атоме азота).

Таким образом нами разработан препаративный метод синтеза N-метили N-бензилзамещенных 2,4,8а-триарилпергидро[1,3,2]диокса-боринино[5,4-с]пиридинов, потенциально интересных для поиска среди представителей этой новой гетероциклической системы соединений с высокой спазмолической, психотропной и седатавной активностью. Установлено, что пиперидиновый и диоксаборинановый фрагменты имеют г/г/с-сочление. Селективность г/г/с-конденсации обусловлена стереохимией исходного 3-фенилгидроксиметил-4-гидрокси-4-фенилпиперидина.

Одиннадцать веществ lc, 4а, с-к и 5а, b были изучены в тестах на антибактериальную активность. В качестве тест-объектов использовали бактерии вида Е. coli 1157 (госпитальный штамм раневых инфекций) и Staphilococcus albus. Установлено, что лишь два вещества 1с и 41, имеющие бромфенильные заместители, проявили бактерицидные свойства, а остальные оказались не активны на данных тест-объектах.

II.2.2. Синтез и молекулярное строение В-алкоксии В-гидроксизамещенных 4,8а-дифенилпергидро[1,3,2]диоксаборинино[5,4-с]пиридинов.

В предыдущем разделе говорилось о синтезе и строении пиперидинодиоксаборининов, в которых атом бора имел арильный.

заместитель. В настоящем разделе представлены результаты по изучению синтеза и молекулярного строения В-(2-пропилокси) — и В-гидрокси-замещённых пергидро[1,3,2]-диоксаборинино[5,4-с]пиридинов (8, 9), соответственно, а кроме того их структурного аналога (10), в котором циклический атом бора замещён на СН2-группу. Уместность выбора диоксанопиперидина 10 в качестве структурного аналога связана не только с интересом сопоставить его наиболее важные особенности молекулярной структуры с таковыми диоксаборининопиперидинов 8 и 9, но и с тем, что соединение 10, по-видимому, может обладать определенной степенью биоизостерии со своими родственными борсодержащими соединениями, т.к. машинный скрининг по программе PASS [17] указывает для него высокую вероятность воздействия на центральную нервную систему: лечение нарушений когнитивных функций мозга (вероятность 74%), антагонизм в отношении рецепторов нейромедиатора ГАМК (69%), лечение болезни Альцгеймера (57%).

Производное диоксаборинана 8 было синтезировано с выходом 56% конденсацией пиперидола За с триизопропилборатом кипячением в сухом гексане в атмосфере азота. Осуществление аналогичной реакции в присутствии влаги приводит к получению с хорошим выходом соединения 9 — продукта частичного гидролиза его предшественника 8.

Ph B (0-iPr)3.

N2, сух. гексаи.

влажн. гексан.

Производное пиперидинодиоксана 10 получено с высоким выходом конденсацией формальдегида с диолом За при их нагревании в кислой среде.

На рис. 3 и 4 представлены общие виды молекул соединений 9 и 10 по данным РСА, на рис. 5,6 — их упаковки в кристалле, а на рис. 7 -кристаллическая упаковка их предшественника — 1,3-диола За. Основные геометрические параметры молекул соединений 9,10 стандартные [5].

С целью более удобного обсуждения деталей тонкого строения генетически связанных соединений 9,10 и их предшественника За, на рисунке 8 сведены общие виды этих трех соединений.

Рис. 3. Общий вид молекулы соединения 9 по данным PC А.

Рис. 4. Общий вид молекулы соединения 10 по данным РСА.

Рис. 5. Кристаллическая упаковка молекул соединения 9 вдоль оси Ъ.

Рис. 6. Кристаллическая упаковка молекул соединения 10 вдоль оси а.

Рис. 7. Кристаллическая упаковка молекул соединения За вдоль оси Ь.

Рис. 8. Молекулярные структуры соединений За (а), 9 (Ь) и 10.

Пиперидол За кристаллизуется в триклинной пространственной группе Р 1, с двумя кристаллографически независимыми молекулами в элементарной ячейке. Геометрические параметры обеих независимых молекул очень близки (в эксперементальной части приведены их средние значения), поэтому ниже мы приводим обобщенное описание молекулы соединения За.

Соединение За является диастереомером с тремя асимметрическими атомами СЗ, С4 и С8 для первой независимой молекулы и С22, С23 и С27 для второй независимой молекулы. Относительные конфигурации этих хиральных центров — rac-3S*, 4S*, 8R* и /m>22S*, 23S*, 27R*.

2-Гидроксидиоксаборининопиперидин 9 представляет бициклическое соединение, с г/г/с-сочленением гетероциклов (рис. 8Ь). i/г/с-Сочленение определяется расположением гидроксильных групп в исходном соединении За, по которым происходит циклизация. Конформация пиперидинового.

Из сопоставления молекулярного строения соединений 9 и 10, а также соединения 4а (рис. 2), видно, что во всех случаях оба гетероцикла имеют изостерическое z/иосочление. Единственным структурным различием является цис-1,3-диаксиальное расположение обоих фенильных заместителей (при 4, 8а) относительно друг друга в борининовом фрагменте, и их трапс-1,3-аксиально-экваториальное в диоксановом фрагменте вещества 10.

II.2.3. Синтез [4+2]-моноаддуктов малеинового ангидрида с дифурилзамещенными диоксаборининопиперидинами и их предшественниками.

был выделен моноаддукт (11) с выходом 44%. Сопоставление спектров ЯМР ]Н исходного вещества 2d и полученного аддукта четко указывает на то, что циклоприсоединение произошло по фурановому ядру, находящемуся при атоме С-4 пиперидинового фрагмента (сигналы протонов фуроильного фрагмента сохранились в слабых полях). Подобной региоселективности следовало ожидать, имея в виду что наличие электроакцепторного заместителя (карбонильной группы) у 3-фуроильного заместителя резко снижает электронную плотность в фурановом ядре и, следовательно, способность участвовать в реакции диенового синтеза в качестве электроноизбыточного диена (электронный контроль).

70−80 С, 3.5ч.

H2N0″ Br'.

При попытке расщепить пиперидиновый цикл в аддукте 11 его кипячением в толуоле в присутствии 4-броманилина до N-ариламинопропанонов (12Ь) и (А) [22], было получено с выходом 25% лишь соединения (12Ь). Ожидаемый аминопропаноновый аддукт (А) при этом.

Наиболее надежное спектральное подтверждение строение аддукта 13 получено сьемкои спектра ЯМР ]Н с учетом эффекта Оверхаузера (спектр 2DNOESY, см. рис. 9). Структурная близость протонов экзоциклической СНОН-группы (их сигналы расположены при 4.45 и 5.38 м.д.) к протону Н-7' остатка от фрагмента ангидрида (6.05 м.д.), а также к протону (6.08 м.д.) дигидрофурильной части аддукта приводит к появлению кросс-пиков.

' 1 «¦ ' I ¦ ¦ ' • I I I——I——I——I ¦ «' I——Г ¦ «I——I'.

7j5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4j5 4.0 3.5 3.0 2JS 2.0 1.

Рис. 9. Спектр 2DNOESY аддукта 13.

1J5 2j0 ZJS 3.0 3j5 4.0 4JS 5J0 5.5 6JD 6JS 7j0 7JS ppm.

qutmt lab hna"t"h.

12 — k^dfiki.

20 010*15 14. SI wt.

¦ gap in/l.

¦MBVhpx 2Мв.

7т09.с" 1я 1321M1 Bi •.пкзм so 294 1Й4. ВОО ва < к.

0.(D0rRSS so.

0.Ю9ЯМ 0.2 000 000 0.42 000 0−400 ae 0.17 020 м x".

?1 =ж = = :

XL* UOjOO il.

STC1 МОЛШМ Uh.

Tl — kcfddtiM puKka.

ЗГС1 INJ914 lb.

ПШСЗ 1″.TTTS0S ¦¦

Я >.000 na.

1ЫСШВ Inks-mi.

П b*mi4 JOTwilOT.

ar m. uioon шь.

Tl — Fr"ll. 4 If 1ШК1СГ9.

IC3 10К9−1П1.

3r too. itooooo шь.

IB 0.00 (fs.

Аналогичная стереохимическая ситуация (со стерическим и кинетическим контролем) возникает и в случае реакции Дильса-Альдера с пиперидинодиоксаборинанами 7а, с-е, в результате которой получены моноаддукты 14а, с-е. Следует отметить, что реакция Дильса-Альдера соединения 7а с малеиновым ангидридом во влажном бензоле сопровождается гидролизом диоксаборининового фрагмента. В этом случае из реакционной смеси выделен лишь продукт 13, который был получен нами выше прямым циклоприсоединением того же диенофила к 1,3-диолу 3d.

14 а, с-е.

Поскольку реакция Дильса-Альдера протекает стереоселективно, и в большинстве случаев главным продуктом является эндо-изомер [23], можно полагать, что синтезированные нами аддукты 11, 13, 14а, с-е имеют эндо-строение. Это подтверждается тем, что в спектрах ЯМР! Н указанных соединений два протона ангидридного фрагмента (НШ1Г.-С-С=0) во всех случаях проявляются в виде одного узкого синглетного сигнала с интегральной интенсивностью 2Н (в области 6.05 — 6.34 м. д.).

э/к)о-аддукты 11,13,14 а, с-е.

c, R = COMc.

16a Ar1 = СбН4Вг, АГ = ф) рил-2, 16b Аг1 = С6Н4Вг, Аг? = РЬ.

R—^ fl—NHCH2CH2-CH-15 a, b.

a, R = Br, b R = CH (OH)Me.

ar1—nhch2ch2-ch—^^> 15c.

На наш взгляд, наиболее предпочтительным нужно считать первоначальное межмолекулярное N-ацилирование с последующим внутримолекулярным О-ацилированием продукта, А по тандемному типу.

•chch2ch2n-{^V-f.

но—С—/С*п.

При возникновении подобного амида «А», вторая (также тандемная) стадия диенового синтеза могла бы протекать в мягких условиях [24], однако.

скорость реакции О-ацилирования оказалось в условиях кинетического контроля намного выше.

II.2.4. Синтез производных пиридо[1,2-с][1,3,2]оксазаборинина и пиридо[2,1,6−1^][1,3,7,2]диоксазафосфадекана.

В настоящем разделе ставилась задача разработки метода синтеза другой новой группы гетероциклических соединений, которые также содержат циклический атом бора и относятся к производным пиперидинодиоксазаборадекана (А) или пиперидинооксазаборинина (19). С этой целью в конденсацию с арилбороновыми кислотами был введен 3,5-дифенил-2,6-ди (0/?/7/о-гидроксифенил)пиперидин-10-он (17) (формально гетероциклический 1,7-диол). Этот пиперидон был получен нами с хорошим выходом (74%) реакцией Петренко-Критченко из трехкомпонентной смеси конденсацией 1,3-дифенилацетона, с салициловым альдегидом и ацетатом аммония.

Пиперидон 17 в растворе дейтерохлороформа имеет строение 1,4-цвиттер-иона, т.к. в его спектре ЯМР при 2.10 м.д. наблюдается узкий синглетный сигнал с интегральной интенсивностью в две протонных единицы (от протонов группа +NH2), а в слабом поле (при 7.76 м. д.) присутствует узкий синглет (1Н), относящийся к гидроксилу фенольного типа. При исчерпывающем ацетилировании соединения 17 образуется продукт (18), в спектре ЯМР ]Н которого указанные выше сигналы отсутствует, а в области 1.47 — 2.33 м. д. появляются четыре синглетных.

e R=—(/).

сигнала, возникающих от резонанса протонов четырех метальных групп, что достаточно надежно подтверждает строение исходного пиперидона.

Конденсация пиперидона 17 с арили алкилбороновыми кислотами R-В (ОН)2 при кипячении в ледяной уксусной кислоте приводит, как оказалось, не к боронатам (А), а к производным бензопиридооксазаборинина (19а, Ь, d, e). Факт образования последних свидетельствует о первичной селективной атаке бороновой кислотой (мягкого реагента) по наиболее реакционноспособному атому азота с последующей тандемной гетероциклизацией промежуточно образовавшегося амида N-BOH по одной из соседних гидроксильных групп. Попытка сформировать систему (А), используя борную кислоту, не увенчалась успехом, по-видимому, вследствие того, что в образовавшемся амиде 19с заместители при С-4 и В-6 (потенциально реагирующие друг с другом группировки С6Н4ОН-2 и ОН-6,.

соответственно) находятся в 1,3-/2ссвб)б>-/?г/7йг//с-расположении относительно друг друга.

В то же время, применение такого жесткого реагента, как трихлороксид фосфора, показало возможность вовлечения в каскадную конденсацию всех трех потенциально активных группировок в 1,7-диольном фрагменте пиперидона 17. Образование в этом случае производного пиридодиоксазафосфадекана (20) указывает на возможное изменение последовательности взаимодействия — первичным и вторичным актами могут оказаться межмолекулярная, а затем внутримолекулярная этерификации, а завершающим каскад реакций может стать формирование амидной связи N-Р=0. В спектре ЯМР Р имеется лишь сигнал в области — 4.39 м.д.,.

характерной для амидофосфатов (т.е. группы).

Строение гидропроизводных пиридооксазаборининов 19а-е подтверждено совокупностью спектральных данных. Так, в их спектрах ЯМР ]Н протоны пиперидонового ядра резонируют в области от 2.25 до 5.15 м. д. в виде дублетных сигналов с большими вицинальными КССВ (от 10.3 до 18.0 Гц). Протон групп ОН фенолыюго типа дает синглетный сигнал при 8.55 -8.68 м. д. Наличие в их масс-спектрах пиков молекулярных ионов подтверждает брутто-формулы соединений 19а-е. В случае фосфорсодержащего соединения 20 его спектр

ЯМР становится.

высокосимметричным почти по всем сигналам одноименных протонов, и в нем отсутствует сигнал протона фенольного гидроксила.

Программа InterPASS [17] предсказывает для соединений 19а, b свойства ингибитора фермента кутиназы (вероятность 83%) и спазмолитика (73% и 69%, соответственно), для соединений 19а, с — кардиотонизирующее действие (71% и 75%, соответственно). Исходный пиперидон 17 может оказаться интересен в качестве ингибитора топоизомеразы 1 (75%) и агониста интегральности клеточных мембран (72%), а его енолацетат 18 может.

проявить с высокой степенью вероятности активность в качестве ингибитора аминокарбоксимуконатсемиальдегидкарбоксилазы (90%) и арилацилаидазы (76%). Для последнего соединения выявлено также еще одно направление для биотестирования — в качестве противосеборейного агента.

II.3. Синтез, строение и свойства бис[бензо]пиперидиноаза-краунофанов.

Краун-эфиры относятся к одному из наиболее интригующих классов макроциклических соединений, которые в последние 2−3 десятилетия притягивают внимание исследователей в качестве эффективных комплексообразователей, катализаторов, переносчиков ионов и других активных компонентов [25−28].

Введение

в классические краун-эфиры атома азота привносит в макроциклические азакраун-эфиры ряд специфических свойств, усиливает их лигандную активность, увеличивает селективность образования и устойчивость комплексных соединений на их основе [29−31]. Включение атома азота в краун-эфиры в составе пиперидинового цикла, насколько нам известно, практически не осуществлялось. В то же время наличие в одной макроциклической молекуле краун-эфирного фрагмента и функционализированного пиперидинового цикла сулит разнообразие и значительное повышение потенциала биологической активности подобных производных. С другой стороны, сочетание указанных фрагментов, по-видимому, позволит заметно влиять на активность реакционных центров в пиперидиновом кольце, изменять размер внутримолекулярной полости азакраун-эфирной части и ее способность проявлять тепмплатные свойства при комплексообразовании с ионами металлов. В связи с этим мы решили разработать способы синтеза азакраун-эфиров, содержащих пиперидиновый фрагмент, 2,6-диарильные заместители в которых связаны друг с другом полиэтиленоксидным мостиком.

II. 3. 1. Синтез и молекулярное строение бис[бензо]пиперидино-аза-14-краун-4-эфиров.

В настоящем разделе мы описываем синтез, спектральные характеристики и молекулярное строение первых представителей нового семейства макроциклических азакраунофанов — дибензоаза-14-краун-4-эфиров (22a-d), включающих у-пиперидоновый фрагмент.

Для получения подобных соединений мы прежде всего попытались воспользоваться реакцией Петренко — Критченко [32] - конденсацией дибензилкетона с салициловым альдегидом и метиламином, с последующей этерификацией образующихся при этом 2,6-диарил-у-пиперидонов типа (17) по методу Педерсена [33]. Однако этот подход оказался совсем не эффективным.

10 12 22 а, Ь.

После обработки реакционной смеси и хроматографической очистки целевые азакраун-эфиры были получены с выходом 20 — 67%. Выход азакраун-эфиров при использовании аммиака значительно превышает их выход в случае конденсации с метиламином (47% и 67% для соединений 22а, с и 33% и 20% для краунов 22b, d соответственно).

В спектрах ЯМР! Н 22, 24 -дизамещенных азакраунофанов 22a-d, в пиперидиновых циклах которых все объемные заместители занимают экваториальное положение, все метановые протоны аксиальны и дают сигналы в слабых полях (при 3−4 м. д), в большинстве случаев налагаясь на сигналы групп СН2 диэтиленоксидного мостика. Это свидетельствует о дезэкранирующем влиянии краун-эфирной части на химические сдвиги сигналов аксиально расположенных протонов, Н22 и Н24, так как в [34] установлено, что все аналогичные экваториальные и аксиальные Р-протоны в.

2,6-диарилпиперидин-4-онах дают сигналы в области 2.56 — 2.76 м.д. Наблюдаемый эффект, по-видимому, обеспечивается магнитными полями феноксильных фрагментов олигоэфирного мостика. Отнесение сигналов аксиальных метановых протонов групп Ме-СНа-СО-СНа-Ме в азакраунофанах (22а, Ь) облегчается наличием их взаимодействия с протонами метальных групп. Эти сигналы проявляются в виде мультиплетов октетного типа, причем для аза-14-краун-4-эфира (22Ь) они расположены при 3.36 м.д. Отнесение сигналов остальных метановых и метиленовых протонов макроциклических молекул (протонов фрагментовCHNHCHиОСН2СН2О-) затруднено, т.к. они перекрываются, образуя в области 3.3−4.4 м.д. сложную для интерпретации картину.

С целью однозначного подтверждения строения полученных соединений, установления их конфигурационных и конформационных характеристик, а также определения размеров внутримолекулярных полостей в азакраун-эфирной части молекул, были выращены монокристаллы аза-14-крауна-4 (22а) и методом рентгеноструктурного анализа установлена его молекулярная структура. На рис. 10 показан общий вид молекулы («сверху») этого соединения, дающий представление о типе Н-связи и относительном размере полости, а на рис. 11 — вид «сбоку», наглядно демонстрирующий конформационные и конфигурационные особенности строения пиперидинового кольца и макроциклического фрагмента (на рис. 11 изображение бензольных ядер опущено).

Рис. 10. Общий вид «сверху» молекулы соединения 22а по данным РСАвнутримолекулярные Н-связи показаны пунктиром.

Рис. 11. Общий вид «сбоку» молекулы соединения (22а) по данным РСА.

(без указания бензольных ядер).

II. 3. 2. Синтез дибензопроизводных тетрагидропирано-окса-14-краун-4-эфира и 1,4,7-трноксациклогексадец-8,10,13,15-тетраена. Превращение последнего в пиперидино-аза-14-краун-4-эфиры.

Очевидно, что конденсация, рассмотренная в предыдущем разделе, которая приводит к формированию у-пиперидонового фрагмента, входящего в состав азакраун-эфира, может осуществляется по разным маршрутам, включающим реакцию альдолыю-кротонового типа и реакции Михаэля и Манниха [35,36].

20 С, 13ч.

aR = H, 73%- b R = Me, 74%.

Макроциклом, выделенным с выходом 43%, бис (бензо)тетрагидропирано-окса-14-краун-4-эфир (23).

оказался Минорный.

компонент (выход 7%) имел строение триоксациклогексадецтриена (24). Оба выделенных соединения 23, 24 сформировались в результате двойной реакции альдолизации тандемного типа с последующей циклодегидратацей (вещество 23) или частичной кротонизацией (молекула 24). Их строение подтверждено Ж спектрами, в которых наблюдается интенсивная полоса поглощения карбонильной группы при 1645 см*1, и масс-спектрами с заметно различающейся фрагментацией, и в которых присутствуют пики [М]+ молекулярных ионов с m/z 382 различной интенсивности. Однако, только существенное различие спектров ЯМР позволяет достаточно достоверно установить структуры изомеров 23 и 24. Так, для изомера 23 характерен симметричный спектр ЯМР (что само по себе косвенно подтверждает строение этого симметричного краун-эфира). В нем протоны двух метальных групп резонируют в виде одного дублетного сигнала при 0.9 м.д. с 3J = 7.2 Гц. Метановые протоны Н22 и Н24 тетрагидропиранового цикла дают при 3.54 м.д. один симметричный восьмиполосный мультиплетный сигнал с интегральной интенсивностью в две протонные единицы. Два других протона того же шестичленного гетероцикла 'Н и 2, Н проявляются в виде уширенного синглета в две протонные единицы. Восемь протонов четырех СНгО-групп резонируют в области 3.75−4.35 м.д. в виде четырех мультиплетов, каждый из которых имеет интенсивность в две протонные единицы. Наконец, восемь ароматических протонов двух бензольных ядер проявляются в области 6.80 — 7.47 м.д., в виде четырех сигналов ABCD-системы с интегральной интенсивностью 2Н каждый.

Спектр ЯМР! Н несимметричного изомера 24 также асимметричен. В нем одна метальная группа (при СП) дает дублетный сигнал (при 1.00 м.д., ЗН), а другая (при С19) — синглет (при 2.03 ЗН). Протоны группы НО-С10-Н дают два уширенных синглетных сигнала (1Н каждый) при 4.79 и 5.56 м.д. Синглетный сигнал винильного протона Н14 наблюдается в самом слабом поле (при 7.95 м.д.).

В случае нагревания аналогичной смеси (диэтилкетон + диальдегид 21) в щелочной среде происходят превращения каскадного типа, которые приводят к термодинамически наиболее устойчивому бис (бензо)краунофану (25), имеющему строение 12-оксо-1,4,7-триоксациклогексадец-8,10,13,15-тетраена. Этот продукт полной конденсации кротонового типа был выделен кристаллизацией с выходом 29%. Высокосимметричный спектр ЯМР 1Н, в котором протоны двух СНз-групп дают один синглет (при 2.06 м.д., 6Н), четырех метиленовых групп — два мультиплетных сигнала (при 3.86 и 4.17 м.д. по 4Н каждый), а два винильных протона Н10 и Ни резонируют в самом слабом поле в виде синглета (2Н), надежно подтверждает, в совокупности с данным Ж спектра и масс-спектра, строение макрогетероциклического кетона 25.

В работе [37] 1,5-дифенилпентадиен-1,4-он-3, не имеющий полиэфирного мостика между двумя бензольными кольцами, был введен в конденсацию с аммиаком или метиламином с образованием пиперидонов. Этим экспериментом было показано, что подобные диеноны могут образовываться при трехкомпонентной конденсации (диалкилкетон + бензальдегид + амин) в качестве промежуточных соединений и далее по реакции Михаэля могут превращаться в 2,6-дифенилпиперидин-4-оны. Однако выход целевых пиперидонов не превышал 34%. В связи с этим, изучение аналогичной стадии Михаэля для макрокетона 25 при его взаимодействии с аминами в аналогичных условиях интересно в плане определения влияния краун-эфирного мостика на выход ожидаемых азакраун-эфиров. Экспериментально нам удалось установить, что, как в случае использования аммиака, так и в случае метиламина проведение указанного циклоприсоединения, во-первых, позволило показать возможность синтезировать целевые азакраун-эфиры 22а, b из диенона типа 25- во-вторых, установить, что их выходы уже после одночасового выдерживания в два раза превышают выход указанных выше 2,6-дифенилпиперидонов [37], у которых отсутствует полиэфирный фрагмент.

Последнее обстоятельство указывает на то, что краун-эфирный мостик в исходном макроцикле 25, действительно, играет существенную роль в пространственной предорганизации 1,4-диеновой системы для циклоприсоединения аминов по Михаэлю, как за счет электронных эффектов, так и благодаря уменьшению свободы вращения вокруг одинарных связей Сл-С12-С13 диеновой части молекулы. Не исключено при этом, что аммиак или метиламин сближаются с указанной диеновой частью благодаря образованию Н-связей с атомами кислорода краунового фрагмента.

Таким образом, разработаны альтернативные подходы для препаративного синтеза азакраунофанов, нового класса соединений, содержащих пиперидоновый фрагмент, и уточнен один из химических маршрутов их образования.

II.3.3. Превращения дибензо (у-оксопиперидино)-аза-14-краун-4-эфиров при их ацилировании. Молекулярное строение дибензо-16-краун-3-эфира.

Потенциал химических превращений большинства описанных в литературе крауни азакраун-эфиров не велик и в основном исчерпывается синтезом координационных соединений с ионами металлов [25,27,29,30]. В то же время включение в макроциклическую систему краун-эфира пиперидонового фрагмента дает уникальную возможность значительно расширить границы химической модификации получаемого таким образом азакраун-эфира. Более того, сочетание в одной макромолекуле двух указанных фрагментов позволяет изучать внутримолекулярное влияние краун-эфирного мостика на направление и эффективность протекания химических реакций по пиперидиновому циклу, особенно в случае использования реагентов ионного типа или сильно поляризованных молекул. Следует также иметь в виду, что осуществляемая при этом.

функционализация подобных азакраун-эфиров должна приводить к увеличению как разнообразия, так и потенциала биоактивности синтезируемых соединений.

В настоящем разделе мы ставили задачу изучить на примере реакции ацилирования зависимость направления превращений дибензо-аза-14-краун-4-эфиров (22a-d) от природы заместителя при атоме азота в содержавшемся в них у-пиперидоновом фрагменте. В качестве ацилирующего агента использовали уксусный ангидрид. В случае кратковременного ацетилирования одним эквивалентом уксусного ангидрида азакраун-эфира (22а), в котором имеется NH-пиперидоновый фрагмент, в качестве основного продукта было получено N-ацетилпроизводное (26). Однако длительное нагревание макроазациклических кетонов (22а, с) в присутствии многократного избытка ангидрида.

привело в обоих случаях к довольно редкому для у-пиперидоновых систем случаю [38,39] енолизации с последующим О-ацилированием. В результате подобной каскадной реакции (22—"26-«енол-"27) из реакционных смесей были выделены с хорошими выходами азакраун-эфиры (27а, Ь) с Nи О-ацилированными тетрагидропиридиновыми фрагментами. В их ИК спектрах наблюдают сильные полосы поглощения С=0 групп как для сложно-эфирной (1739−1745 см» 1), так и для амидной (1638−1651 см" 1) функций. В масс-спектрах присутствуют пики молекулярных ионов [М]+ средней интенсивности (38−39%). В спектрах ЯМР ]Н обоих азакраунов (27) наличие.

a R = Meb R = Ph.

22 a, b a R = Meс R = Ph.

ацетиламидной группировки при нарушении симметрии молекул в тетрагидропиридиновой части отразилось в удвоении сигналов протонов NCO-метилыюго заместителя, а также некоторых протонов, близких к амидному фрагменту.

Ацилирование N-метилзамещенных азакраун-эфиров (22b, d) принимает иное направление, причем структура исходного соединения изменяется драматическим образом. И в том и в другом случае, независимо от характера заместителя при С22 и С24 (Ме или Ph), наблюдается расщепление шестичленного азацикла по C-N связи с образованием амидного заместителя. В данном случае в результате ацилирования осуществляется переход от аза-14-краун-4-эфиров (22b, d) к 16-краун-З-эфирам (28а, Ь), выделенным с выходом до 62%.

b R = Med R = Ph.

28 a, b a R = Meb R = Ph.

Строение краун-эфиров 28a, b подтверждено данными спектральных.

анализов. В их спектрах ЯМР 'Н наблюдается удвоенный набор сигналов для.

протонов, входящих в амидную группировку (с мольным соотношением 1 :

1,5 для соединения 28а и 1:2 — для краун-эфира 28Ь. Характерным сигналом,.

Аг ЧС13—С14.

полезным для идентификации образования группировки ' чн является наличие в спектрах ЯМР удвоенных синглетных сигналов протона Н14 в очень слабом поле — при 8.10 — 8.14 м.д.

С целью изучения молекулярной струюуры 16-краун-З-эфиров типа 28, полученных из аза-14-краун-4-эфиров 22b, d, установления их конфигурационных и конформационных характеристик, а также для оценки размеров внутримолекулярных полостей в краун-эфирной части молекул были выращены монокристаллы 16-крауна-З 28а. На рис. 12 показан общий вид молекулы этого соединения. В таблице 11 представлены основные кристаллографические данные и параметры измерении дибензокраунофана 28а.

С целью выбора направления испытаний синтезированных соединений на биоактивность была использована Интернет-программа PASS [17]. По ее предсказанию азакраун 22с и его ацилированная форма 27Ь могут представить интерес для тестов в качестве ингибиторов фермента топоизомеразы I (с вероятностью 75 и 69%, соответственно), кардиопротектора (69 и 59%), ингибитора проницаемости клеточных мембран (61 и 54%). Для енолацетата 27Ь с высокой степенью вероятности (87%) предсказано также свойство ингибировать аминокарбоксимуконат-семиальдегиддекарбоксилазу, на 77% - проявлять антисеборейный эффект, а на 66% - лечить ишемию миокарда.

Выводы.

1. Разработаны методы синтеза, изучено строение и свойства нескольких новых групп конденсированных соединений, содержащих пиперидиновый фрагмент.

2. Разработан способ получения 4-арил-3-(арилгидроксиметил) — и 4-(2-фурил)-3-(2-фурилгидроксиметил)-у-пиперидолов и методом РСА изучено молекулярное строение одного из них.

3. На основе конденсации указанных в пункте 2 1,3-диолов с арилбороновыми кислотами предложен метод синтеза разнообразно замещенных пергидро[1,3,2]диоксаборинино[5,4-с]пиридинов. Методом РСА установлены стереохимические характеристики двух представителей этой новой гетероциклической системы.

4. Установлено что [4+2]-моноциклоприсоединение малеинового ангидрида к дифурилзамещенным пергидродиоксаборининопиридинам и их 1,3-диолыюму предшественнику происходит региоселективно с образованием моноаддукта со стерически наиболее доступным фурановым ядром.

5. Найден трехстадийный путь трансформации 1-метил-4-фурил-3-фуроилпиперидола в 5-(4-бромфенил)-2-(2-фурил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-оксазониндион-6,9.

6. На основе конденсации 3,5-дифенил-2,6-ди (орто-гидрокси-фенил)замещенного у-пиперидона с борной и бороновыми кислотами разработан метод синтеза новой группы 1,3,4,11Ь-тетрагидро-2-Н-бензо[е]производных пиридо[1,2-с][1,3,2]оксаза-боринин-2-онов. При действии на этот пиперидон трихлороксида фосфора получено первое производное новой гетероциклической системы — 8,10-диокса-21-аза-9-фосфапентациклогеникозагексаена.

7. Конденсацией диалкилкетонов с 1,5-бис (2-формилфенокси)-3-оксапентан и ацетатом аммония или метиламмония получены первые представители нового класса бис (бензо)азакраунофанов, содержащих.

фрагмент у-пиперидона. Методом РСА установлено молекулярное строение бис (бензо)пиперидино-аза-14-краун-4 эфира, относительная конфигурация асимметрических атомов пиперидинового цикла и оценен размер внутренней полости азакраун-эфирной части.

8. Установлено, что взаимодействие диэтилкетона с 1,5-бис (2-формилфенокси)-3-оксапентан в кислой среде при комнатной температуре приводит к образованию ди[бензо]тетрагидропирано-окса-14-краун-4-эфиру. В случае осуществления подобной конденсации в присутствии щелочи образуется дибензопроизводное 12-оксо-1,4,7-триоксациклогексадец-8,10,13,15-тетраена. Показана возможность его трансформации действием аминами в бис (бензо)-аза-14-краун-4-эфиры, содержащие у-пиперидоновый фрагмент.

9. Показано, что направление превращений дибензо-аза-14-краун-4-эфиров, содержащих у-пиперидоновый фрагмент, в условиях их ацилирования уксусным ангидридом зависит от природы заместителя при атоме азота. В случае NH-группировки сначала происходит N-ацилирование пиперидонового фрагмента, а затем его енолизация с последующим О-ацилированием. При наличии N-метильного заместителя пиперидиновый цикл расщепляется по связи C-N и образуется ациламинозамещенный ди[бензо]-16-краун-3-эфир, молекулярное строение которого установлено методом РСА.

Глава III. Экспериментальная часть.

Соединения выделяли и очищали кристаллизацией и хроматографией на колонках с силикагелем L-60 (40/100), контроль по ТСХ на пластинках Silufol UV-254. ИК спектры снимали на приборе IR-75 в таблетках КВг. Спектры ЯМР зарегистрированы на приборе Bruker WM-400 (400 МГц) в растворе CDCb и DMCO-d6. внутренний стандарт Me4Si. Масс-спектры получены на спектрометре Finnigan MAT Incos 50 с прямым вводом образца с энергией ионизирующих электронов 70 эВ. Спектры LCMS получали на системе, включающей Shimadzu Analytical HPLC SCLlOAvp, автосамплер Gilson 215, ELSD (evaporative light scattering detector) Sedex 75 (55), масс-спектрометр РЕ SCIEX API 165 (150), Canada.

Гидрохлорид бис-[2-(4-бромфенил)этил1метиламина (1с).

3.67 (м, 4Н, NCH2) — 7.76 (д, 2Н, J = 8.4 Гц, Наром.) — 7.93 (д, 2Н, J = 8.4 Гц,.

Наром.);

(с, ЗН, N-Me) — 2.29 — 2.57 (м, 4Н, Н (2), Н (6)) — 3.99 (уш. сигнал, 1Н, Н (3)) — 4.5 (с, 1Н, ОН) — 6.68−7.26 (8Нар0м).

Восстановление 3-бешоил-4-гндрокси-1-метил-4-фенилпиперидина (2а) в 3-феш1лг11дроксиметил-4-гидрокси-1-метил-4-феннлпиперидин (За).

Аналогично из пиперидола 2Ь получают диол ЗЬ и без выделения его в чистом виде вводят в конденсацию с бороновой кислотой.

Н (5)) — 2.45 (с, ЗН, С-Ме) — 2.57 (т, 1Н, Н (4а), J = 11.6, 11.3 Гц) — 2.72 (уш.м, 1Н, Н (5) — 3.10 (уш.м, 2Н, Н (7)) — 5.07 (уш.с, 1Н, Н (4), J½ = 15.6 Гц), 6.91−7.00 (оба м, 8Н и 2Н соответственно, С6Н5(4,8а)) — 7.31, 8.00 (оба д по 2Н, С6Н4(2'), система АА’ВВ', J = 7.5 Гц).

Остальные N-метилзамещенные соединения 4а, с-1 и N-бензилзамещенные (соединения 5a-d) диоксаборининопиридины получали аналогично.

6-Метил-2-(2,4,6-триметилфенил)-4,8а-дифенилпергидро[1,3,2]-диоксабори1шно[5,4-с]пиридин (4е). Выход 85%, т.пл. 60″ С. Rf 0.42. Найдено (%): N, 3.33. C28H32BNO2. Вычислено (%): N, 3.29. Спектр ЯМР *Н (5 м.д.): 2.03, 2.20 (оба уш. м, 2Н, Н (8)) — 2.40 (с, ЗН, N-Me) — 2.43 (с, ЗН, 4-Ме) — 2.69 (уш.с, 6Н, 2,6-Ме) — 2.50−2.80 (уш.м, ЗН, Н (4а, 5)) — 3.20 (уш.м, 2Н, Н (7)) — 5.20 (уш.м, 1Н, Н (4)) — 6.91, 6.98 (оба с, 2Н,. С6Н2(2)) — 7.10, 7.26 (оба уш. м, 8Н и 2Н соответственно, СбНз (4,8а)).

6-Метил-2-(4-метоксифеиил)-4,8а-дифен1тпергидро[1,3,2]диокса-боринино[5,4-с]пиридин (4h). Выход 89%.

6-Метил-2-(4-цианофенил)-4,8а-дифенилпергидро[1,3,2]диокса-боринино[5,4-с]пиридин (4i). Выход 61%.

6-Метил-2-(2-тиенил)-4,8а-дифенилпергидро[1,3,2]диокса-боринино[5,4-с]пиридин (4j). Выход 66%.

6-Метил-2-(3-фтор-4-хлорфенил)-4,8а-дифенилпергидро[1,3,2]-диоксаборинино-[5,4-с]пнридин (4к). Выход 62%.

6-Метил-4,8а-ди (4-бромфенил)-2-фенилпергидро[1,3,2]диокса-боришшо [5,4-cJ пиридин (41). Выход 70%.

Характеристики соединений (4И-41) и (5a-d), спектры ЯМР и масс-спектры представлены в таблицах 1−3.

Характеристики синтезированных соединений (4h-l 5а-е) Таблица 1.

Сое БруттоНайдено. % Т.пл., Вы;

нени С Н N % Н-4 Н-4а, т N-CH2, М СН2 -8, м СНз, с Н-аром.

е ушир. сигнат.

4h C26H28BN03 75.23 6.90 3.50 92 -94 89 5.12 2.53 2.45(1Н) — 2.72(1Н) — 1.91(1Н) — 2.39 6.86−6.92(8Н, уш. с);

75.55 6.83 3.39 (1Н) (1Н, J=ll) 3.02(1Н) — 3.11(1Н) 2.10(1Н) (ЗН, NMe) — 3.89 (ЗН, ОМе) 7.09(уш. с, 1Н) — 7.10(д.д, 2Н", J = 5.8 и 2.2 Гц) — 7.42(т. 1Н) — 7.62(уш. с, 1НР) — 7.71(д, 1НР, J = 5.8Гц).

4i c26h25bn2o2 76.68 5.95 7.05 124- 61 5.15 2.47 2.38(1Н) — 2.65(1Н) — 1.97(1Н) — 2.36 6.87−7.06(1 ОН, уш. с);

76.48 6.17 6.86 126 (1Н) (1Н, J=11.14) 2.98(1Н) — 3.08(1Н) 2.11(1Н) (ЗН, NMe) 7.71(д, 2Н", J = 7.8Гц) — 8.12 (д, 2НР, J = 7.3Гц).

4j c23h24bno2s 71.25 6.40 3.47 162- 66 5.08 2.55 2.44(1Н) — 2.70(1Н) — 1.92(1Н) — 2.39 6.83−6.90(9Н, уш. с);

70.96 6.21 3.60 164 (1Н) (1Н, J= 11) 3.01(1Н) — 3.10(1Н) 2.08(1Н) (ЗН, NMe) 7.09(1Н, уш. с) — 7.28(т, 1HP, J=3.6 и 4.3Гц) — 7.69(д, 1НР', J-4.6) — 7.84(д, 1Н", J=3.1).

Продолжение таблицы 1.

41 СгвНгбВВгг n03 54.92 54.68 4.67 4.59 2.25 2.45 184 -186 70 4.83 (1Н) 2.46 ОН) 2.38(1Н)-2.68(1Н) — 2.85(1Н)-3.00(1Н) 1.88(1Н) — 2.12(1Н) 2.35 (ЗН, NMe) 2.32 (3H, PhMe) 6j0−7.i$ 8H, 2xC6H4Br).

5а C31H30BNO2 80.84 81.05 6.89 6.58 3.40 3.05 8688 63 5.17(1 Н) 2.64(1Н,.7=10.8) 2.53(1Н)-2.74(1Н) — 3.03(2Н)-3.72(2Н) 2.06(1Н) — 2.22(1Н) — 6.90−7.50(18Н, м) — 8.05(2Н, д, J=6.3).

5Ь C32H32BNO2 80.90 81.19 6.90 6.81 2.82 2.96 9092 72 5.24(1 Н) 2.74(1Н, J= 11.0) 2.70(1Н)-2.83(1Н) — 2.90(1Н)-3.14(1Н) — 3.70(2Н, с, СН2Аг) 2.15(1Н) — 2.29(1Н) 2.64 7.04−7.60(17Н, м) — 8.19(2Н, д, J= 6.3).

5с C32H32BNO2 81.36 81.19 6.89 6.81 3.07 2.96 масло 65 5.15(1 Н) 2.62(1Н, J= 10.8) 2.60(1Н)-2.75(1Н) — 3.00(1Н)-3.57(2Н, с СН2Аг) 2.00(1Н) — 2.14(1Н) 2.68 (ЗН) 6.94−7.50(17Н, м) — 8.10(2Н, м).

Продолжение таблицы 1.

5d C3iH28BClFN 72.51 5.83 2.59 масло 60 5.10(1 2.54(1Н, 2.70(1Н)-2.83(1Н) — 1.95(1Н) — 6.80−7.93 (18Н).

о2 72.75 5.51 2.74 Н) J= 11.0) 2.95(1Н)-3.22(1Н) — 2.15(1Н).

3.59(2Н, с, СН2АГ).

Масс-спектры соединений 4b-k, 5b Таблица 2.

Соединения m/z (% I max)*.

4Ь 397(29)M, 325(10), 325(12), 265(7), 234(5), 174(29), 172(34), 159(20), 117(29), 115(33), 105(37), 91(38), 77(32), 71(29), 70(49), 57(69).

4с 397(33)M, 326(27), 325(32), 265(22), 174(33), 172(43), 159(19), 117(20), 115(25), 105(50), 104(27), 91(40), 77(45), 71(37), 70(55), 57(79)/.

4d 397(30)M, 326(12), 325(13), 265(11), 174(30), 172(35), 159(21), 117(15), 115(20), 105(37), 103(20), 91(37), 77(32), 71(30), 70(50), 57(64).

4с 425(59)M, 174(27), 172(45), 159(30), 147(15), 146(20), 131(25), 117(23), 115(37), 105(78), 103(32), 91(49), 77(47), 71(29), 70(54), 57(88).

4h 413(45)M, 342(8), 341(13), 281(13), 174(26), 172(47), 159(16), 134(26), 115(21), 105(47), 103(37), 91(39), 77(48), 71(34), 70(47), 57(48).

4i 408(35)M, 336(10), 174(37), 172(37), 159(15), 130(7), 129(11), 117(12), 115(28), 105(40), 103(26), 91(35), 77(50), 71(44), 70(70), 57(98).

4f 451(20)M, 380(5), 379(7), 174(13), 172(24), 159(7), 129(10), 117(10), 115(27), 105(4), 103(17), 91(27), 77(30), 71(21), 70(27), 57(56).

4j 389(34)M, 318(7), 317(8), 174(8), 172(15), 159(6), 115(14), 111(6), 110(7), 105(19), 103(11), 91(12), 77(30), 71(20), 70(32), 57(73).

4k 435″ (20)M, 364″ (10), 363″ (13), 302(7), 174(67), 172(74), 159(30), 117(16), 115(40), 105(60), 103(37), 91(33), 77(55), 71(39), 70(61), 57(90).

5b 473(22)M, 326(2), 325(5), 250(21), 248(17), 159(3), 146(6), 120(9), 117(12), 115(7), 195(19), 103(6), 91(100), 79(13), 77(20), 65(14).

* Приведены 15 наиболее интенсивных пиков ионов в интервале M-m/z 51 (в масс-спектрах соединений 4b-4k 5b максимальными являются пики ионов с m/z 42−44). «Приводятся ш/z ионов, содержащих изотопы ПВ и 35С1.

Интенсивности пиков характеристических ионов в масс-спектрах соединений 4b-k, 5b (% ?1) Таблица 3.

Соединение WM f, f2 f3 f4 f5 f6 m/z 159 m/z 115 m/z 105 m/z 91 m/z 77 m/z 71 m/z 70 Zm/z 42−44 In* Zb*".

4Ь 2,8 1,0 1,3 0,8 2,1 3,6 0, 1 2,1 3,5 3,9 4,0 3,4 3,1 5,2 28,0 17,9 2,4.

4с 6,8 2,1 2,5 1,7 2,5 3,3 0,4 1,3 1,9 3,9 3.1 3,5 2,8 4,3 21,8 15,9 5,0.

4d 4,4 1,2 1,3 1,1 2,9 3,4 0,2 2,0 1,9 3,6 3,6 3,1 2,9 4,8 29,4 17,1 2,7.

4е 5,4 0,7 0,8 0,3 2,0 3,4 0,1 2,2 2,0 4,5 3,6 2,2 1,6 2,0 20,6 11,4 1,6.

4h 4,7 0,6 0,9 0,9 1,4 1,7 0,2 0,5 2,2 2,6 1,9 3,9 2,4 3,4 20,8 10,3 1,7.

4f 3,7 0,6 0,8 0,3 1,5 2,8 0,2 0,8 3,1 4,7 3,1 3,5 2,4 3,1 27,3 11,1 1,6.

4k 4,9 0,6 0,8 0,4 4,2 4,8 0,4 1,9 2,5 3,7 2,1 3,4 2,4 3,8 18,0 17,5 1,8.

4i 3,0 0,2 0,8 06 3,0 3,0 0,1 1,2 2,3 3,3 2,9 4,1 3,6 5,8 23,0 17,4 1,6.

4j 6,5 0,8 0,9 0,6 0,8 0,9 0,1 0,7 1,6 2,3 2,0 3,5 2,4 3,8 31,0 9,4 1,8.

5b 6,8 0,4 0,9 — 4,0 3,2 2,1 0,8 1,3 3,5 19,0 3,8 — - 6,8 8,8 3,4.

*Сумма интенсивностей первичных азотсодержащих ионов.

**Сумма интенсивностей первичных борсодержащих ионов.

№ 1−3-(а-гидрокснбе113ил)-4-фенилпиперидол-4 (6).

Б. Раствор 2.05 г (5.5 ммоль) пиперидола ЗЬ обрабатывают 10%-ным раствором соды (3 раза по 10 мл). Из толуольного слоя после осушки и упаривания выделяют 1.94г (95%) непрореагировавщего диола ЗЬ.

6-Метнл-2-(2-пропилокс11)-4,8а-д11фенилпергидро[1,3,2]д11окса-боринино[5,4-с]пиридин (8). Смесь 1 г (3,37 моль) пиперидола За с 2,07 г (11 ммоль) триизопропилбората в 50 мл сухого гексана кипятят 2 ч в атмосфере сухого азота в приборе Дина-Старка с обратным холодильником, снабжённым хлоркальциевой трубкой. Гексан отгоняют и остаток перекристаллизовывают из ацетона. Выход 0,69 г (56%), т.пл. 185−186 С (в виде бесветных кристаллов). Спектр ЯМР Ч 5, м.д.(/, Гц): 1.22 и 1.33 (6Н, два д., J = 6.1, СМе) — 1.79 и 2.01 (2Н, два м., Н-8) — 2.38 (ЗН, с, NMe) — 2.46 (1Н, т, 2J= 10.8, Н-4а) — 2.63 — 2.95 (ЗН, м, NCH2) — 4.03 (1Н, м, Ш (Ме)2) — 4.95 (1Н, уш. сигнал, Н-4) — 6.75 — 6.99 (ЮН, Н. аром). Масс-спектр, m/z (/От1&bdquo- %): 365[Mf (2), 323[М-СМе2]+(29), 322(5), 251(7), 191(11), 172(38), 159(26), 105(20), 77(26), 71(35), 70(52), 57(67), 44(100), 43(72), 42(65). Найдено, %: С 72.41- Н 7.55- N 3.62. C22H28BN03. Вычислено, %: С 72.34- Н 7.73- N3.83.

6-Метил-4,8а-дифенилпергидро[1,31диоксано[5,4-с1пиридин (10).

Параметры элементарных ячеек и интенсивности отражений для соединений За, 9 и 10 измерены на автоматическом трехкружном дифрактометре Bruker SMART 1000 CCD (ЛМоКа-излучение, графитовый монохроматор, (р и со-сканирование). Основные кристаллоструктурные данные представлены в таблице 6. Структуры всех соединений определены прямыми методами и уточнены полноматричным методом наименьших квадратов в анизотропном приближении для неводородных атомов. Атомы водорода гидроксильных групп в соединениях За и 9 локализованы объективно в разностных фурье-синтезах и включены в уточнение в изотропном приближении с фиксированными позиционными и тепловыми параметрами. Положения остальных атомов водорода в соединениях За, 9 и 10 рассчитаны геометрически и уточнены в изотропном приближении с фиксированными позиционными (модель «наездника») и тепловыми (UH3o (H) = 1.5U3KB© для СНз-групп и UH30(H) = 1.2Udkb© для всех остальных групп) параметрами. Все расчеты проведены с использованием комплекса программ SHELXTL PLUS (Version 5.10) [5]. Таблицы координат атомов, длин связей, валентных и торсионных углов и анизотропных температурных параметров для соединений За, 9 и 10 депонированы в Кембриджском Банке Структурных Данных.

Выбранные геометрические параметры (А и град.) для соединений За, 9 и 10. Таблица 4.

Геометрические параметры За 9 10.

N (l)-C (2) 1.472(3) 1.469(2) 1.471(2).

N (l)-C (6) 1.473(3) 1.477(2) 1.463(2).

N (l)-C (7) 1.465(3) 1.462(2) 1.468(2).

С (2)-С (3) 1.524(3) 1.528(2) 1.534(2).

С (3)-С (4) 1.550(3) 1.550(2) 1.544(2).

С (3)-С (8) 1.540(3) 1.544(2) 1.541(2).

С (4)-0(2) 1.435(3) 1.443(2) 1.449(2).

С (4)-С (5) 1.537(3) 1.539(2) 1.530(2).

С (4)-С (15) 1.525(3) 1.532(2) 1.535(2).

С (5)-С (6) 1.511(3) 1.518(2) 1.520(2).

С (8)-0(1) 1.429(3) 1.434(2) 1.435(2).

С (8)-С (9) 1.515(3) 1.517(2) 1.511(2).

В (1)-0(1) 1.377(2).

В (1)-0(2) 1.371(2).

В (1)-0(3) 1.355(2).

С (1)-0(1) 1.409(2).

С (1)-0(2) 1.412(2).

C (2)-N (l)-C (6) 109.6(2) 109.1(1) 110.2(1).

C (2)-N (l)-C (7) 110.4(2) 110.5(1) 108.6(1).

C (6)-N (l)-C (7) 110.2(2) 110.5(1) 109.0(1).

N (I)-C (2)-C (3) 112.0(2) 111.1(1) 113.4(1).

Геометрические параметры За 9 10.

С (2)-С (3)-С (8) 109.4(2) 108.6(1) 109.8(1).

С (4)-С (3)-С (8) 116.4(2) 112.4(1) 108.7(1).

0(2)-С (4)-С (3) 109.9(2) 109.6(1) 107.8(1).

0(2)-С (4)-С (5) 105.9(2) 105.6(1) 106.3(1).

0(2)-С (4)-С (15) 110.6(2) 110.1(1) 109.1(1).

С (3)-С (4)-С (5) 107.7(2) 110.8(1) 109.6(1).

С (3)-С (4)-С (15) 113.0(2) 111.4(1) 115.1(1).

С (5)-С (4)-С (15) 109.4(2) 109.1(1) 108.5(1).

С (4)-С (5)-С (6) 112.8(2) 113.6(1) 112.2(1).

N (l)-C (6)-C (5) 111.0(2) 110.2(1) 110.5(1).

0(1)-С (8)-С (3) 109.8(2) 112.2(1) 109.1(1).

0(1)-С (8)-С (9) 111.6(2) 110.3(1) 108.5(1).

С (3)-С (8)-С (9) 115.0(2) 115.8(1) 113.8(1).

0(1)-В (1)-0(2) 122.8(1).

0(1)-В (1)-0(3) 119.5(1).

0(2)-В (1)-0(3) 117.7(1).

В (1)-0(1)-С (8) 122.4(1).

В (1)-0(2)-С (4) 120.2(1).

С (1)-0(1)-С (8) 110.6(1).

Геометрические параметры За 9 10.

С (1)-0(2)-С (4) 111.8(1).

0(1)-С (1)-0(2) 112.4(1).

С (8)-С (3)-С (4)-0(2) 64.3(2) 51.6(1) 54.9(1).

С (8)-С (3)-С (4)-С (15) -59.8(2) -70.5(1) -67.2(1).

С (4)-С (3)-С (8)-С (9) 75.5(2) 86.3(1) -177.5(1).

* - приведены средние значения для двух независимых молекул.

Параметры водородных связей (А и град.) в кристалле соединения За. Таблица 5.

D-H.A d (D-H) d (H.A) d (D.A) <(DHA).

02-Н.01 0.86 1.94 2.714(2) 149.

04-Н.03 0.88 1.93 2.716(2) 148.

01-H.N2' 0.91 1.82 2.727(3) 178.

03-H.N1 0.92 1.80 2.722(3) 173.

Симметрические операции, использованные для генерации эквивалентных атомов: i: х, у+1, z.

Основные кристаллографические данные и параметры уточнения Таблица 6.

для соединений За, 9 и 10.

соединение За 9 10.

брутто-формула C19H23NO2 C19H22BNO3 C20H23NO2.

молекулярная масса 297.38 323.19 309.39.

Т, К 120 115 120.

сингония триклинная моноклинная моноклинная.

пространственная.

группа Р I Р2,/с Р2,/с.

а, к 10.426(3) 11.1303(11) 10.796(2).

Ь, к 11.190(3) 12.8639(16) 14.304(3).

с, к 14.416(5) 12.5271(16) 10.6135(19).

а, град. 89.556(8) 90 90.

А град. 71.331(7) 107.045(5) 102.105(6).

У, град. 88.007(10) 90 90.

К к2 1592.4(8) 1714.8(4) 1602.6(5).

dc, г ¦ см" 3 1.240 1.252 1.282.

F (000) 640 688 664.

{Л, мм" 1 0.080 0.083 0.082.

2втах, град. 54 56 56.

число измеренных.

отражений 14 760 17 682 11 032.

число независимых.

отражений 6823 4133 3768.

число наблюденных.

отражений с/> 2о (/) 4119 3342 3110.

число уточняемых.

параметров 399 218 209.

Л,(/>2о (/)) 0.0645 0.0494 0.0521.

wR2 (все данные) 0.1553 0.1305 0.1243.

GOF 1.007 1.028 1.008.

6-Метил-2-фенил- (7а), 6-метил-2-(3-толил) — (7Ь), 6-метил-2-(4-толил)-(7с), 6-метил-2-(3-фтор-4-хлорфеиил) — (7d) и 6-мстил-2-(4;

метоксикарбонилфенил)-4,8а-ди (2-фурил)пергидро[1.3.2]диоксаборинино-[5,4-с]пиридин (7е) (общая методика). Раствор 0.8г (3 ммоль) пиперидола 3d и 3 ммоль фенил- (3-толил) — (4-толил) — (3-фтор-4-хлор)фенилили (4-метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты в 25 мл толуола кипятят 3 — 4 ч в приборе Дина-Старка. Смесь охлаждают и разделяют на хроматографической колонке (элюент гексан, затем смесь гексан: этилацетат 1:1). Получают продукты 7а-е в виде белых кристаллов (их характеристики см. табл. 7 (стр.128) и 8 (стр. 130)).

Взаимодействие аддукта 11с параброманилином. Раствор смеси 1.3г (3.6 ммоль) аддукта 11с 0.91г (7.3 ммоль) параброманилина в 15 мл сухого толуола кипятят 1.5 ч. Охлажденную смесь разделяют на колонке с силикагелем. Получают 0.18г (25%) аминопропанона (12Ь) (см. табл. 9 (стр.134) и 10 (стр.135)).

3-(4-Толиламино) — (12а), 3-(4-бромфениламино) — (12Ь) и 3-(4-ацетилфениламино)-1-(2-фурил)-пропан-1-оны (12с) (общая методика).

Взаимодействие малеинового ангидрида с 3-(4-бромфениламино)-1-фенилпропан-1-ола. Синтез25-(4-бромфеш1л)-2-(2-фенил)-2,3,4,5-тетраг11дро;

Здесь приведена распечатка предсказания биоактивности соединения 16Ь по Интернет-программе PASS [17].

Pa Pi for Activity:

0,909 0,021 Prolyl aminopeptidase inhibitor.

0,825 0,056 (-)-(4S)-limonene synthase inhibitor.

0,720 0,007 Scytalone dehydratase inhibitor.

0,710 0,021 GAB A A receptor antagonist.

0,678 0,007 Cell adhesion inhibitor.

0,686 0,030 Pectate lyase inhibitor.

0,695 0,062 Arylalkyl acylamidase inhibitor.

0,640 0,035 Histidinol dehydrogenase inhibitor.

0,633 0,032 CYP2B5 substrate.

0,653 0,053 Phosphoenolpyruvate-protein phosphotransferase inhibitor.

0,616 0,032 H±transporting two-sector ATPase inhibitor.

0,659 0,082 2-Haloacid dehalogenase (configuration-inverting) inhibitor.

0,581 0,023 Spasmolytic, urinary.

Характеристики дифурилсодержащих соединений (3d, 7а-е, 11,13,14а, с-е) Таблица 7.

С Н N.

3d C, 5H19N04 64.85 64.97 7.05 6.91 5.10 5.05 168 170 3417 277[М]+(43), 179(14), 162(58), 154(22), 99(23), 95(39), 70(29), 57(39), 44(100) 48.

7а C21H22BN04 69.35 69.44 6.21 6.11 3.80 3.86 118 120 — 363[М]+(26), 259(17), 164(78), 149(28), 95(23), 70(32), 57(64), 44(100) 58.

7Ь С22Н24ВШ4 70.12 70.04 6.35 6.41 3.62 3.71 122 124 — 377[М]+(5), 354(54), 353(41), 262(26), 164(32), 144(38), 119(73), 118(63), 117(100), 91(74), 65(40), 57(33), 44(53) 48.

7с C22H24BN04 70.15 70.04 6.32 6.41 3.65 3.71 130 132 — 377[М]+(26), 259(21), 182(30), 164(79), 149(29), 95(23), 91(25), 81(17), 70(33), 57(68), 44(100) 50.

7d C2iH20BC1FNO4 60.55 60.68 4.92 4.85 3.41 3.37 114 116 — 415[М]+(12), 346(3), 331(5), 293(2), 259(20), 237(2), 215(2), 164(12), 149(5), 121(5), 95(10), 81(10), 70(30), 57(65), 44(100) 68.

7е C23H24BN06 65.70 65.58 5.65 5.74 3.40 3.33 124 126 — 421[М]+(32), 259(50), 164(100), 162(21), 149(31), 95(14), 81(16), 70(31), 57(57), 44(75) 75.

11 C19H19NO7 61.19 61.12 5.21 5.13 3.62 3.75 148 150 373[м]+ 44.

13 c19h21no7 60.67 60.79 5.71 5.64 3.63 3.73 125 127 3351, 1711, 1623, 1577 375[м]+(0), 277(19), 259(3), 179(12), 162(53), 155(12), 154(16), 112(16), 99(20), 95(23), 78(26), 70(21), 57(29), 44(100) по данным LCMS: [mf = 375 60.

14а C25H24BN07 65.32 65.10 5.11 5.24 3.09 3.04 150 152 1725, 1640(п л), 1595 461[м]+(0), 363(11), 259(5), 164(87), 149(30), 95(20), 81(19), 72(24), 71(23), 70(38), 57(62), 44(100) 40.

14с c26h26bno7 65.75 65.70 5.45 5.51 3.06 2.95 140 142 1707, 1614, 1590 475[м]+(3), 377(16), 164(63), 149(23), 95(17), 81(16), 70(41), 57(67), 44(100) 48.

14d c25H22bc1fn07 58.62 58.45 4.44 4.32 2.60 2.73 174 176 1716, 1623 513[м]+(3), 303(4), 277(19), 259(8), 179(43), 162(21), 99(24), 95(23), 57(24), 44(100) 50.

14е c27h26bno9 62.32 62.45 4.97 5.05 2.83 2.70 185 187 1716, 1623, 1572 519[м]+ 32.

Спектпы ЯМР г. интечиповянных п и rhvn и пег" пепжя 111 и х г. пе.тш нений 14я.г.Н — r СПСЬ' 3(1.11.13Л4е — r ПМС. О-Н<�Л Тябпипя Я.

Химические сдвиги, д, м.д. (J, Гц).

Сое Нпи перидии. Нфуран.(прИ С четв) Нфуран.(прИ С трет. J Наром. Другие.

дин N-Me а-СНг Р-сн2 Р'-СН2 d-CH2 н-з Н-4 Н-5 Н-З Н-4 Н-5 протоны.

ени е.

2.36 2.71 4.1 1.86 2.61 6.17(д, б.17(д, 7.17(д, 7.23(д, 6.51 7.59(д, 4.82.

© (1Н, д, (дд, (1Н, д. д, (2Н, м) J=1.2) J=1.2) J=1.2) J=3.3) (дд, J=1.3) (1Н, с,.

2d* 1=11.6) — 2.82 (1Н, д. д, J=11.6,4. 0) J=11.6, 3.9) J=13.9,2.5) — 2.07 (1Н, т. т, J=13.9, 13.6,3.6) J= 3.3- 1.3) — ОН).

2.04 2.33 3.38 1.66 2.13 6.23(д, 6.31(т, 7.53 6.08(д. 6.31 (т. 7.50 4.70(1Н, уш. с,.

© (2Н, м) (уш.с) (1Н, уш. д, (2Н, м) J=3.0) J=3.0, © J=2.8) J=3.0, (д) СНОН),.

3d J=13.0) — 1.98(1Н, м) 1.7) 1.7) 5.01 и 5.27(1Н кажд., уш. с, ОН).

2.18 2.48 и 3.07(м) 1.8−2.1 2.40 6.31(2 Н, уш. 7.38(д, 6.31(2Н, уш. 7.31 7.41 5.51 (1Н, уш.

© 2.71(1Н (2Н, м) (2Н, м) синг.,) J=1.2) синг.,) (уш., с) (ЗН, м) — е., СНО).

7а кажд., оба м.) 7.86(2Н, д, J=7.2).

Продолжение табл. 8.

2.51 2.45- 3.17 1.9−2.2 2.37 6.21 (2Н, уш. 7.31(д, 6.21 (2Н, уш. 7.89 7.20−7.43 2.82.

7b © 2.70 (уш.м) (2Н, м) (2Н, м) синг.,) J=1.3) синг.,) (уш., с) (2Н, м) — (ЗН, с, С-Ме);

(2Н, м) 7.81 5.50.

(1Н, с) — (1Н, уш. е.,.

8.02(1Н, СНО).

Д, J=7.2).

2.21 2.52(1Н, 3.09 2.0−2.41 2.0−2.41 6.31(2Н, м) 7.40(д. 6.31(2Н, м) 7.26 7.18 (2Н, 2.82 (ЗН, с,.

7с © уш. е.), (м) (2Н, уш. с.) (2Н, уш. J=1.2) (уш. с.) Д, J=7.1), С-Ме), 5.52.

2.71(1Н, с.) 7.79 (Шуш.

м.) (2Н, д, е., СНО).

J=7.1).

2.16 2.38(1Н, 3.06 1.20−2.23 2.20 6.34(2Н, м) 7.40(д. 6.34(2Н, м) 7.31 7.31(1Н, 5.59 (1Н, уш.

© д. дД=12. (уш.с) (2Н, уш. с.) (1Н, м) — J=1.3) (уш. с.) Д, J=7.8) — синг., СНО).

7d 7, 1.1Гц) 2.51 7.50.

2.77 (1Н, м) (1Н, д,.

(1Н, м) J=7.8);

7.53(1Н,.

1 с).

Продолжение табл. 8.

7е 2.15 2.35 3.03 2.0−2.25 2.24 6.3Ц2Н, м) 7.38(д. 6.31(2Н, м) 7.31 7.86(2Н, д, 3.90(3H, c,.

© (1Н, д. д, J=11.5, 4.1) — 2.72 (1Н, м) (уш. с) (2Н, м) (1Н, м) — 2.49(м) J=1.3) (уш. с.) J=7.8) 7.94(2Н, д, J=7.8) ОМе) 5.51(1Н, уш. синг., СНО).

11* 2.87 3.57 3.93 1.91 3.36 6.20 6.17 7.49 6.98 6.55 7.79 5.58 (1Н, с,.

© (1Н, т, (уш.с) (1Н, д, (2Н, м) (1Н, (1Н, (1Н, (1Н, (1Н, (1Н, ОН) — 6.04 (2Н,.

J = 11.8 J = 14.5) уш. с) уш. с) уш. с) уш. с) уш. с) уш. с) с, Н6'7).

и 12.1) — 2.46.

3.28 (1Н, м).

(1Н, т,.

J= 11.7.

и 12.9).

2.73 3.12 2.62 1.76(1Н, д, 3.30 6.30 6.40 7.57 6.08 6.33 7.52 4.45(1Н, уш. с,.

13 © (1Н, д, (уш.д, J=14.5) — (2Н, м) (д. (дд, (д, (д- (дд, (Д, — СНОН) — 5.38 и.

J=12.2) J=12.2) 2.38 J=3.5) J=3.5, J=1.5) J=3.3) J=3.2 J=1.7) 5.49(1Н кажд.,.

3.18(1Н, (1Н, т. т, 1.5) и1.7) оба е., ОН);

д, 1=12.5) 1=14.5,10.6 3.4) 6.05 2Н, с, снс=о).

*) Для веществ 2d и 11 сигналы протонов Нф5ра". (при С = О).

Продолжение табл. 8.

14а 2.45 2.80- 3.30 2.15−2.20 2.60−2.75 6.25−6.45 7.75- 6.2 6.4 7.50 7.40−7.60 5.35 (1Н, уш.

© 2.95(2Н, (м) (2Н, уш. с) (2Н, уш. (2Н, уш. 7.80 (1Н, (1Н, (1Н, (5Н, СбН5) с, СНО);

уш. с.) с) сигнал) (2Н, уш. уш. уш. 6.20(2Н, с,.

уш.с) сигн.) сигн.) сигн.) СНС=0).

14с 2.45 3.25- 3.55 2.05−2.40 2.65(1Н, 6.15 (2Н, м) 7.30 5.75 6.45 7.25 7.20(2Н, 2.85(ЗН, с, С;

© 3.65 (м) (2Н, уш. м) уш. т, (уш.с) (Ш ОН (уш. с) Д. J=7.8) — Ме) — 5.0(1Н,.

(2Н, м) J=15.5) — уш. с) уш. с) 7.85(2Н, шир. синг.,.

3.07(1Н, Д, J=7.8) СНО);

T, J=15.3) 6.33(2Н, с,.

СНС=0).

14d 2.86 3.18 3.69 2.07 З. ОЗ 6.15 (2Н, м) 7.18 5.78 6.50 7.07 7.26 5.0(1Н, уш.

© (1Н, м) — (м) (1Н, уш. д., (1Н, м) (уш.с) (уш. (уш. (уш.с) (2Н, уш. сигн., СНО);

3.50 J=12.6) — сигн.) сигн.) сигн.) — 6.34(2Н, с,.

(1Н, м) 2.31 7.48(1Н, СНС=0).

(1Н, м) уш. синг.).

14е 2.58 2.89 5.39 2.10 2.30 6.33 6.43 7.62(д. 6.11 6.37 7.56(д, 7.93(2Н, 3.87(3H, с,.

© (1Н, м) — (Д, J=4) (2Н, м) (1Н, м) — (1Н, (1Н, м) J=1.5) (1Н, (1Н, м) 3=1.6) Д, J=7.2) — ОМе);

4.45 2.58 д. д, Д-Д, 8.31(2Н, 5.45(1Н, д,.

(1Н, т, (1Н, м) J=3.4 J=3.3 Д, J=7.2) J=1.7,CHO);

J=11.6n И 1.5) и 1.6) 6.08(2Н, с,.

4.2) снс=о).

Характеристики соединений (Id, 2d, 12а-с, 15а, b, 16а) Таблица 9.

нение с Н N v, см'1.

Id C, 5H1SC1N04 57.65 57.79 5.87 5.82 4.52 4.49 172 174 — - 39.

2d C15H17NO4 65.35 65.44 6.13 6.22 5.14 5.09 114 116 3361, 1651 275[М]+(7), 165(23), 148(30), 95(100), 81 (24), 70(22), 55(42), 44(44), 43(63), 42(98), 39(70) 76.

12а C, 4H15N02 73.27 73.34 6.68 6.59 6.23 6.11 [М]+ = 229 71.6.

12Ь Ci3H12BrN02 53.17 53.08 4.21 4.11 4.65 4.76 116 118 [М]+ = 293 (LCMS) 50 (25% из аддукта П).

12с C15H15NO3 70.13 70.02 5.78 5.88 5.62 5.44 112 114 [М]+ = 257 (LCMS) 47.

15а Ci3H14BrN02 52.84 52.72 4.67 4.76 4.66 4.73 136 138 [М]+ = 295 (LCMS) 82.

15Ь C15H19NO3 68.86 68.94 7.25 7.33 5.49 5.36 144 146 [М]+ = 261 (LCMS) 76.

16а Ci7H, 4BrN04 54.36 54.27 3.89 3.75 3.61 3.72 густое масло 377[М]+(9), 375[М]+(10), 372(19), 370(19), 333(25), 331(19), 316(38), 314(25), 279(38), 277(35), 210(35), 208(32), 198(10), 196(5), 184(67), 186(53), 173(25), 171(30), 107(55), 94(100) 68.

Спектры ЯМР 'Н синтезированных соединений Таблица 10.

(Id, 12a-c, 15a, b).

Сое Химические сдвиги, S, м. д. (J, Гц).

диДригие.

не Ме сн2 СН (цикло)а Нфуран Наром протоны.

ние лиф.

2.53 2.78(4Н, м) — 6.76(2Н, д, J=3.0) — 10.24 (1Н,.

Id* (ЗН, с) 3.19(4Н, м) 7.53(2Н, д, J=3.0) — уш. е.,.

8.04(2Н, с) HC1).

12а 2.25 3.14(2Н, т, J=6.3) — 6.51(1Н, д, J=3.7) — 6.56(2Н, д,1=8.2) — 3.97(1Н,.

(ЗН, с) 3.59(2Н, т, J=6.3) 7.17(IН, д, J=3.7) — 6.99(2Н, д,1=8.2) уш. с, NH).

7.57(1Н, д, J=0.7).

12Ь 3.09(2H, t, J=6.1) — 6.53(1Н, д, J=3.3) — 6.49(2Н, д, 4.12 (1Н,.

3.51(2Н, т, J=6.1) 7.16(1Н, д, J=3.3) — J=8.7) — 7.26 (2Н, уш. с, NH).

7.55(1Н, д, J=0.8) Д, 1=8.7).

12с 2.42 3.16(2H, t, J=6.1) 6.54(1Н, т, J=3.5 и 6.58(2Н, д, 4.70 (1Н,.

(ЗН, с) 3.65(2Н, т, J=6.1) 0.8) — 7.20(1Н, д, J=8.8) — уш. с, NH).

J=3.6) — 7.59(1Н, д, 7.82(2Н, д,.

J=0.8) J=8.8).

15а — 2.09(2Н, М) — 4.80(1Н, 6.21(1Н, д, J-3.0) — 6.43 (2Н, д, 2.87 (1H,.

3.21(2Н, М) т, J=6.56 6.32(1Н, д, J=3.0) — J=8.6) — 7.20 (2Н, уш. с,.

и 5.9) 7.53(1Н, д, J=0.6) Д, J=8.6) ОН);

3.96 (1Н,.

уш. с, NH).

15Ь 1.46 2.16 (2Н, м) — 4.79(1Н, 6.25(1Н, д, J= 3.2) — 6.62(2Н, д, 1.79(1Н,.

(ЗН, 3.31(2Н, м) к, J=6.5) — 6.34(1Н, д, J=3.2 и J=8.4) — 7.18(2Н, уш. с,.

д, 4.87(1Н, 0.7) — 7.38(1Н, д, Д, J=8.4) ОН);

J=6.5) т, J=6.4) J=0.7) 2.7(1Н,.

уш. с,.

ОН);

3.85(1Н,.

уш. с, NH).

*) в DMCO-d*.

2,6-Ди (2-п1дрокс11феш1л-3,5-д11фе1111лш1перидин-4-он (17).

1-Ацетил-4-ацетилокси-2,6-ди (2-ацетилоксифенил)-3,5-дифенил-1,2,3,6-тетрагидропиперидин (18).

6-(3-метоксифенил)-(19а), 6-(гидроксикарбонилфенил)-(19Ь), 6-гидрокси-(19с), 6-(2-пропилокси)-(19(1) и 6-(5-пирнмидил)-4-(2;

гидроксифенил)-1,3-дифенил-1,3,4,11Ь-тетрап1дро-2Н-бензо[е]пиридо-[1,2-с][1,3,2]оксазоборинин-2-он (19е) (общая методика).

Раствор 0.87г (2ммоль) пиперидона (17) и 2.1 ммоль борной или соответствующей бороновой кислоты в 20 мл ледяной МеСООН кипятят 37ч. Смесь затем охлаждают, вымывают в 50 мл воды, нейтрализуют 20%-ным раствором соды и экстрагируют этилацетатом. Экстракт разделяют на хроматографической колонке с SiCb, элюент — хлороформ. Получают соединения 19а-е в виде желтоватых кристаллов.

251(28), 235(20), 165(13), 132(38), 91(26), 77(11). Найдено, %: С 75.45-Н 5.32-N 2.98. C29H24BNO4. Вычислено, %: С 75.50- Н 5.24- N 3.04.

(Б). Выделен с выходом 18% в качесвте побочного продукта при конденсации пиперидона 17 с триизопропилборатом В (ОСНМе2)з.

9,19-Диоксо-18,20-дифеннл-8,10-диокса-21-аза-9-фосфапентацикло-[15.3.1.02'7.09'21.011,16]-геникоза-2,4,6,11,13,15-гексаен (20). К раствору 2 г (4.6 ммоль) пиперидона (17) в 20мл дихлорметана прибавляют при перемешивании 1.5 мл (0.99г, т. е. 6.44 ммоль) оксихлорида фосфора и после этого раствор 1.2 г (11.9 ммоль) триэтиламина с такой скоростью, чтобы смесь слабо кипела, и перемешивают ее 1 ч при комн. температуре. Затем.

Спектр ЯМР 31Р, S, м. д: -4.39 P (V) Найдено, %: С 72.54- Н 4.73- N 2.86. C29H22NO4P. Вычислено, %: С 72,65- Н 4,62- N 2.92.

Азакраунофаны (22a-d). Раствор 16 ммоль эфира (21) (п = 1,2), (16 ммоль) диэтилили дибензилкетона и 1.57 г (20 ммоль) ацетата аммония или ацетата метиламмония в смеси 15 мл EtOH и 3 мл МеСООН кипятили 5 ч. Растворители упаривали в вакууме. К остатку добавляли 50 мл насыщенного раствора соды и экстрагировали хлороформом (3×30мл). Объединенные экстракты сушили безводным MgS04 и упаривали в вакууме. Остаток разделяли колоночной хроматографией на алюмогеле, элюируя смесью этилацетат-гексан, 1:1. Выделенную фракцию очищали перекристаллизацией из этанола и получали продукт реакции в виде бесцветных кристаллов.

22,24-Димет11л-8,11,14-триокса-25-азатетрацикло[19.3Л.02,7.015,20]-пентакоза-2,4,6,15(20), 16,18-гексаен-23-он (22а) и его 25-метильный аналог (22Ь).

22,24-Дифенил-8,11,14-триокса-25-азатетрацикло[19.3.1.02'7.015'20]-пентакоза-2,4,6,15(20), 16,18-гексаен-23-он (22с) и его 25-метнльный гомолог (22d).

СН20), 4.11 м (2Н, СН20), 4.29 м (2Н, СН20), 5.36 уш. с (2Н, Н1'21), 6.80 д. д (2Н, На, J 8.2 и 1.0 Гц), 7.00 т. т (2Н, Нс, J 7.6 и 1.0 Гц), 7.24 т. т (2Н, Hb, J 8.2 и 1.2 Гц). Масс-спектр, m/z (/^, %): 382 [М]Щ, 364 (18), 353 (25), 325 (18), 207 (9), 189 (8), 173 (100), 161 (22), 149 (43), 131 (18), 121 (73), 93 (11), 77 (12), 57 (17). Найдено, %: С 73.20- Н 5.78. С23Н2205. Вычислено, %: С 73.00- Н 5.86.

Таблица 1 i.

Основные кристаллографические данные и параметры уточнения для соединения (28а).

брутго-формула молекулярная масса Т, К.

сингония.

пространственная.

группа.

а, град. А град. г, град-К А3 z.

с1с, г • см'3 F (000).

число измеренных отражений число независимых отражений число наблюденных отражений с /> 2с (1) число уточняемых параметров.

Ri (/> 2ф) wR2 (все данные) GOF.

C28H35NO6 481.57 120.

триклинная Р-1.

9.4557(9) 14.3143(13) 19.7965(18) 86.081 81.562 72.780 2530.8 4.

1.264 1032 0.088 52.

188 0.0675 0.1896 1.005.

Краун-эфиры (27а, Ь и 28а, Ь). Раствор 1.3 ммоль азакраун (22а, с или 22b, d) в смеси 25 ммоль (2.5 мл) уксусного ангидрида и 25 ммоль (2 мл) пиридина кипятили 5−10 ч. Растворители упаривали в вакууме. К остатку добавляли 20 мл насыщенного раствора соды и экстрагировали хлороформом (3×20 мл). Объединенные экстракты сушили безводным MgSO.4 и упаривали в вакууме. Остаток разделяли колоночной хроматографией на алюмогеле, элюируя смесью гексан-этилацетат, 2: 1. Выделенное вещество перекристаллизовывали из этанола и получили продукт реакции в виде бесцветных кристаллов.

(25-Ацетил-22,24-диметил-8,11,14-триокса-25-азатетрацикло-[19.3.1.02'7.015'20|-пентакоза-2,4,6,15(20), 16,18,23-гептаен-23-ил)ацетат (27а).

1.8Н, соотв., Me24), 2.29 с (ЗН, ОСОМе), 2.46 и 2.54 оба с (1.8Н и 1.2 Н, соотв., NCOMe), 3.12 к. к (1Н, Н22, J 6.76 и 0.8 Гц), 3.30 — 4.46 м (9Н, 0СН2СН20, Н21), 5.13 и 5.54 оба д (0.6Н и 0.4Н, соотв., Н1, J 0.8 Гц), 6.09 -6.91 м (7Н, Н*&trade-1), 7.64 и 7.87 оба д (0.4Н и 0.6Н, соотв., Н3&trade-, J 7.44 Гц). Масс-спектр, m/z (/ отн., %): 465 [М]+ (38), 422 (78), 406 (10), 380 (100), 364 (36), 176 (12), 91 (9). Найдено, %: С 69.35- Н 6.83- N 3.21. C27H3iN06. Вычислено, %: С 69.66- Н 6.71- N 3.01.

(25-Ацетил-22,24-дифенил-8,11,14-триокса-25-азатетрацикло-[ 19.3.1.02'7.015'20]-пентакоза-2,4,6,15(20), 16,18,23-гептаен-23-ил)ацетат (27Ь).

11(8*), 13-димет11Л-10(Н")-(1-л1етил-1-ацетнл)а.мино-12-оксодибензо[Ь, о][1,4,7]триоксациклогексадека-8,13(Е), 15-триен (28а).

А.

Список литературы

к литературному обзору.

1. А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина, И. В. Шендрик, Основы органической химии лекарственных веществ, Химия, Москва (1-е изд.) — Мир, Москва, 2003 (2-е изд.) — БИНОМ, Москва, 2007 (3-е изд.).

2. В. Г. Граник, Лекарства, Вузовская книга, Москва, 2001.

3. Р. С. Вартанян, Синтез основных лекарственных средств, МИА, Москва, 2005.

4. А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина. И. В. Шендрик, Химические средства защиты, лечения и регулирования роста растений и животных. Основы органической химии, Химия, Москва, 2003.

5. Н. С. Простаков, Л. А. Гайворонская, у-Пиперидоны в органическом синтезе, Усп. химии, 47, 859, (1978).

6. V. Balian, R. Jeyaraman, L. Chandrasekaran, Synthesis of 2,6-disubstituted piperidines, oxanes and thianes, Chem. Rev., 83,379,1983.

7. M. Dagonneau, E. S. Kagan, V. I. Mikhailov, E. G. Rozantsev, V. D. Sholle, Chemistry of hindered amines from the piperidine series, Synthesis, 895, 1983.

8. Jl. H. Яхонтов, Успехи химии а, а, а', а',-тетразамещенных пиперидинов, Усп. Химии, 53,1304, 1984.

9. V. V. Kuznetsov and N. S. Prostakov. y-Piperidone imines and enamies in organic synthesis. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 30,1−13, (1994).

10.M. Srinivasan, S. Perumal, S. Selvaraj. (L)-Proline catalysed efficient synthesis of 3-substituted 2,6-diarylpiperidin-4-ones. Magn. Reson. Chem., 42,1056 (2004).

U.S. Muralidharan, S. R. Chandrasekar, S. V. K. Iyer, Effect of piperidones on hydrogen permeation and corrosion inhibition of mild steel in acidic solutions. Proc. Indian. Acad. Sci. (Chem. Sci.), 112, 127 (2000).

12.P. С. Вартанян, В. О. Мартиросян, К. Р. Колозян. К способу получения 1-(2'-фенэтил)-2-метил-4-пиперидона,/4/ш. Хим. Ж., 6,391,1987.

13.S. Selvaraj, S. Maragathasundaram, S. Perumal, N. Arumugan. Synthesis of cis-l-methyl-2,6-diaryl-4-piperidones, Indian J. Chem. 26B, 1104, (1987).

14.И. H. Назаров, В. А. Руденко. Производные ацетилена. Синтез и исследование гетероциклических соединений. Действие аммиака и метиламина на виниаллилкетоны. Новый метод синтеза у-пиперидонов, Изв. АН. СССР, Сер. Хим. 610, (1948).

15.Патент Р Ф № 2 089 543 (от 10. 09. 1997)*.

16.Патент Р Ф № 2 123 495 (от 20. 12. 1998).

17.К. Ishimaru, Т. Kojima. Stereoselective synthesis of trans-2,6-diaryl-4-piperidones by using benzaldiminetricarbonylchromium derivatives. J. Chem. Soc., Perkim Trans. 1,2015 (2000).

18.J. Cossy, J. L. Molina, J. R. Desmurs. A short synthesis of cisapride: A gastrointestinal stimulant derived from c/.v-4-amino-3-mehtoxypiperidine. Tetrahedron Lett., 42,2001.

19.PCT/US 2006/251, publ. 13.07.2006. Internat. Publ. WO 2006/74 264 A2.

20.А. Т. Солдатенков, И. Г. Мобио, Е. А. Агеев, Н. С. Простаков. Ацетилирование 2,3,6-трифенили 1-метил-2,3,6,-трифенил-4-пиперидонов. ХГС. № 6, 854, (1989).

21. А. Т. Солдатенков, А. Н. Левова, Ж. А. Мамырбекова, Н. М. Колядина, И. Г. Мобио, Ю. И. Наумов, А. И. Комарова, Ле Туан Ань. Синтез и фармакологическая активность 1-ацил-2,6-диарил-4-оксо (ацилокси)пиперидинов и 4-ацилокси-1,2,3,6-тетрагидропиридинов. Хшшко-фарм. Ж., 38,16, (2004).

22.А. Т. Солдатенков, А. Н. Левов, И. Г. Мобио, Е. В. Полякова, С. В. Кутяков, Ле Туан Ань, А. И. Комарова, К. Б. Полянский,.

*) Здесь и далее патентные данные получены по поисковый системе в Интернете по адресу: www.spresi.de.

Е. И. Андреева, Л. И. Минаев. Синтез и биологическая активность Nи О-ацильных производных 2,6-дифенил-4-гидроксипиперидинов и тетрагидропиридинов. Хгшико-фарм. Ж., 37, 16, (2003).

23.Т. Ravindran, R. Jeyaraman, R. W. Murray, M. Singh. Chemistry of N-nitroso compounds. J. Org Chem., 56,4833, (1991).

24.J. Wichmann, G. Adam, S. Roever, M. Cesura, F. M. Dautzenberg, F. Jenck. 8-Acenaphthen-l-yl-l-phenyl-l, 3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as orphanin FQ receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, (1999).

25.А. Т. Солдатенков, К. Б. Полянский, Н. М. Колядина. Первый пример ароматизации гамма-пиперидонов действием Мп02. ХГС, № 4, 558, (2002).

26.G. С. В. Harriman, J. Shao, J. R. Luly. Synthesis of 4-substituted 4-arylpiperidines. Tetrahedron Lett., 41, 8853, (2000).

27.U. Jordis, F. Grohmann, B. Kueenburg. Optimized synthesis of some gamma, gamma-disubstituted allylamines. Org. Prep, and Proced. Int., 29, (1997).

28.К. Д. Пралиев, Т. А. Салита, О. Т. Жилкибаев, М. В. Кораблев, А. О. Садыков, Д. В. Соколов. Синтез производных пиперидина и декагидрохинолина, их анальгетические и психотропные свойства. 1-Метил-4-винилэтинилпиперидин-4-ол и его сложные эфиры. Хим. Фарм. Ж., № 9, 1044,1986.

29.1. Е. Nifantev, P. V. Ivchenko, V. V. Bagrov, L. G. Kuzimina. Preparation of the ansa-zirconocenes with an N-methylpiperidine bridge. Organometallics, 17, 4734, (1998).

30.T. M. binders, S. Mirsadeghi, L. Flippen-Anderson, C. George, E. Jacobson, C. Rice. Probes for narcotic receptor mediated phenomena. Helv. Chim. Acta, 86, (2003).

31.D. A. Klumpp, М. Garza, A. Jones, S. Mendoza. Synthesis of aryl-substituted piperidines by superacid activation of piperidones. J. Org. Chem., 64,6702, (1999).

32.B. Pete, G. Simig, L. Poszavacz, L. Toeke. Synthesis of 5-substituted indole derivatives. Heterocycles, 60,2441, (2003).

33.L. A. Gharat, A. R. Martin. 5-(alpha-Fluorovinyl)tryptamines and 5-(alpha-fluorovinyl)-3-(N-mehtyl-l, 2,5,6-tetrehydropyridin-3- and -4-yl)indoles. J. Heterocycl. Chem., 33, 197, (1996).

34.EPjXs 1 260 511A1 (от 27.11.2002, Bulletin 2002/48).

35.C. D. Apostolopoulos, S. A. Haroutounian. A convenient synthesis of functionalized 8- and 9-aza-l-oxaspiro[5.5]undecanes. J. Heterocycl. Chem., 32,(1995).

36. US patent № 5 919 788 (от 06.07.1999).

37.PCT/US 2005/228 006 Al, publ. 13.10.2005.

38.PCT/US 94/10 179, WO 95/9 152, pulb. 06.04.95.

39.Б. Ж. Джембаев, Г. M. Байназрова, С. К. Туканова, А. М. Куатбеков. Синтез аминофосфонатов гетероциклического ряда. Изв. Научи.-техн. об-ва «КАХАК», № 5, 61, (2001).

40.М. D. Ivanovic, I. V. Micovic, S. Vuckovic, M. Prostran, Z. Todorovic, V. D. Kiricojevic, J. B. Diordjevic, Lj. Dosen-Micovic. The synthesis and preliminary pharmacological evaluation of the racemic cisand trans-3-alkylfentanyl analogues. J. Serb. Chem. Soc., 69, 511, (2004).

41.M. Allegretti, V. Berdini, M. C. Cesta, R. Curti, L. Nicolini, A. Topai. One-pot, new stereoselective synthesis of endo-tropanamine. Tetrahedron Lett., 42,4257, (2001).

42.D. Enders, T. Hundertmark, R. Lazny. Copper (II) chloride mediated racemization-free hydrolysis of alpha-alkylated ketone SAMP-hydrazones. Synth. Commun. 29,27, (1999).

43.M. McLeod, N. Boudreault, Y. Leblanc. Synthetic application of monoprotected hydrazines toward the synthesis of 1-aminopyrroles. J. Org. Chem., 61,1180,(1996).

44.Y. Hayashi, J. Yamaguchi, T. Sumiya, M. Shoji. Direct prolin-catalyzed asymmetric alpha-aminoxylation of ketones. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 43,1112, (2004).

45.H. I. El-Subbagh, S. M. Abu-Zaid, M. A. Mahran, F. A. Badria, A. M. Al-Obaid. Synthesis and biological evaluation of certain of a, P-unsaturated ketones and their corresponding fused pyridines as antiviral and cytotoxic agents. J. Med. Chem., 43,2915, (2000).

46. J. R. Dimmock, M. P. Padmanilayam, R. N. Puthucode, A. J. Nazarali, N. L. Motaganahalli, G. A. Zello, J. W. Quail, E. O. Oloo, H. B. Kraatz, J. S. Prisciak, Т. M. Allen, C. L. Santos, J. Balzarini, E. De Clercq, E. K. Manavathu. A conformational and structure — activity relationship study of cytotoxic 3,5-bis (arylidene)-4-piperidones and related N-acryloyl analogues. J. Med. Chem., 44, 586, (2001).

47.T. Klimova, E. I. Klimova, G. M. Martinez, L. E. A. Vazquez, Т. C. Alvarez, A. R. Toscano, L. R. Ruiz. Stereoselectivity of formation of polycyclic ferrocenyl-4,5-dihydropyrazoles based on Eand Z-s-cis-alpha, beta-enones. J. Organomet. Chem., 628,107, (2001).

48.E. И. Климова, Т. Климова, Г. М. Мартинес, JI. Е. А. Васкес, Т. С. Альварес, А. Р. Тоскано, P. JI. Рамирес. Стереоспецифичиость образования полициклических ферроценилдигидропиразолов. Изв. А. Н., Сер. Химия, № 5, 857, (2001).

49. V. J. Ram, A. Goel. An innovative approach to the synthesis of complex biaryls from suitably functionalized 2H-pyran-2-ones, Synthesis, № 3, 467, (1999).

50.Т. К. Мандал, А. Т. Солдатенков, E. JI. Агеев, E. E. Сташенко, E. H. Денисов, E. И. Андреева, H. С. Простаков. Синтез замещенных.

тетрагидропиридо[3,4-с]- и бензо[И]тетрагидропиридо[3,4-с]кумаринов, Хгш-фарм. Ж., № 2,140, (1990).

51.V. М. Carmen, J. М. Quintela, С. Peinador. A synthesis of some new thieno[2,3-b:4,5-b ]dipyridines. Heterocycles, 43,91, (1996).

52.S. Thennarasu, P. T.Perumal. An Efficient preparation of 1,2-diamino-l-phenylheptane. Molecules, 7,487, (2002).

53.USpatent № 5 755 993 (от 26.05.1998).

54.J. F. Keana, S. P. Vaikunth, S. Dekang. Synthesis of spiroheterocyclic nitroxides derived from 4-piperidone, J. org. chem., 53,2365,1988.

55.K. Ishimaru, T. Kojima. Diastereoselective synthesis of /ram-N-benzyl-2(2-methylphenyl)-6-phenyl-4-piperidone. Heterocycles, 55. 1591 (2002).

56.A. M. Shestopalov, Y. M. Emeliyanova, A. A. Shestopalov, L. A. Rodinovskaya, Z. I. Niazimbetova, D. H. Evans. One-step synthesis of substituted 6-amino-5-cyanospiro-4-(piperidine-4')-2H, 4H-dihydropyrazolo[3,4-b]pyrans. Organic. Lett., 4,423, (2002).

57.A. M. Shestopalov, Y. M. Emeliyanova, A. A. Shestopalov, L. A. Rodinovskaya, Z. I. Niazimbetova, D. H. Evans. Cross-condensation of derivatives of cyanoacetic acid and carbonyl compounds. Tetrahedron, 59, 7491,(2003).

58. US patent № 6 096 826 (от 01.08.2000).

59.К. Д. Пралиев, Н. А. Беликова, Ж. И. Исин, Д. В. Соколов. Новый способ получения 4-фенил-4-пиперидола, Хим. Фарм. Ж., № 1, 70,1987.

60.И. Г. Мобио, А. Т. Солдатенков, В. О. Федоров, Е. Л. Агеев, Н. Д. Сергеева, М. Н. Лин, Е. Е. Стащенко, Н. С. Простаков, Е. И. Андреева, В. И. Минаев и др., Синтез и физиологическая активность 2,3,6-триарил-4-оксо (гидроксиамино, амино)-пиперидинов. Хим. -фарм. Журн. К"4,421 (1989).

61.USPatent № 6 706 734 В2 (от 16. 03. 2004).

62.S. Т. Phillips, Т. De Paulis, J. R. Neergaard, В. M. Baron, B. W. Siegel, P. Seeman, H. H. M. Van Tol, H.-C. Guan, H. E. Smith. Binding of 5H-dibenzo[a, d]cycloheptene and dibenzo[b, f]oxepin analogues of clozapine to dopamine and serotonin receptors. J. Med. Chem., 38,708, (1995).

63.B. Wuensch, S. Nerdinger, G. Hoefner. Synthesis of donor-substituted 2-benzopyrans, isoquinolines, and cinnolines with acetal structure. Liebigs. Ann., № 7,1303, (1995).

64.L. L. Lai, T.-Y. Dong. A novel synthesis of 1-substituted 1-bromoferrocenes. Synthesis, № 10,1231, (1995).

65.D. Kuntschke, M. Wenzel, P. Schulze, J. Labell. New[{99m}Tc]-cytectrene amine compounds as specific brain imaging agents. Compounds and Radiopharm., 36,93, (1995).

66.А. Т. Солдатенков, А. В. Темесген, H. M. Колядина. Окисление гетероциклических соединений перманганат-анионом. ХГС, № 5, 643, (2004).

67.А. Т. Солдатенков, И. А. Бекро, Ж. А. Мамырбекова, С. А. Солдатова, А. Темесген, Н. Д. Сергеева, JI. Н. Кулешова, В. Н. Хрусталев. Окислительный реакции азинов. 1. Кетогидроксилирование 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов. Синтез и строение 3,4-дигидрокси-2-оксо-тетрагидропиридинов и их ацетоксипроизводных., ХГС, 222−226, (1996).

68.И. А. Бекро, А. Т. Солдатенков, А. И. Сташ, Н. Ю. Черникова, А. И. Чернышев. Окислительные реакции азинов. 2. Синтез и строение 3,4-дигидрокси-2-оксо-4-(у-пиридил)тетрагидропиридина, ХГС, 1372−1375, (1996).

69.А. Т. Солдатенков, И. А. Бекро, С. А. Солдатова, Э. Гловер, А. Темесген, Л. Н. Кулешова, В. Н. Хрусталев, Н. Д. Сергеева. Окислительные реакции азинов. 5. Сочетание с ацетоном и кетогидроксилирование 4-пиридил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов. Изв. АН, Сер. Хим., 2020;2023, (1997).

70.А. Т. Soldatenkov, A. W. Temesgen, L. N. Kuleshova, V. N. Krustalev. Oxidative coupling and unusual hydroxymethylation of l-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine in the presence of dicyanomethane. Mendeleev Commun. 193−195, (1998).

71.A. T. Soldatenkov, A. W. Temesgen, I. A. Bekro, S. A. Soldatova, B. N. Anissimov. Cascade and stepwise oxidation of 4-phenyland 4-pyridyltetrahydropyridines. Mendeleev Commun. 137−138, (1998).

72.A. Т. Солдатенков, А. В. Темесген, И. А. Бекро. Окислительные реакции азинов. сообщ. 9. ХГС, № 10,1332, (2001).

73.А. Т. Солдатенков, А. В. Темесген, К. Б. Полянский, С. А. Солдатова, Н. М. Колядина, Н. И. Головцов, Н. Д. Сергеева. Окислительные реакции азинов. Сообщ. 10, ХГС, № 4, 552, (2003).

74.S. Wang, S. Sakamuri, I. J. Enyedy, A. P. Kozikowski, O. Deschaux, В. C. Bandyopadhyay, S. R. Telia, W. A. Zaman, К. M. Johnson. Discovery of a novel dopamine transporter inhibitor, 4-hydroxy-l-methyl-4-(4-methylphenyl)-3-piperidyl-4-methylphenyl Ketone, as a potential cocaine antagonist through 3D-database pharmacophore searching. Molecular modeling, structure — activity relationship, and behavioral pharmacological studies. J. Med. Chem., 43, 351, (2000).

75.M. Sabat, C. R. Johson. Synthesis of (2R, 4R) — and (2S, 4S)-4-hydroxypipecolic acid derivatives. Tetrahedron Lett., 42, 1209 (2001).

76.P. Celectini, B. Danieli, G. Lesma, A. Sacchetti, A. Silvani, D. Passarella, A. Virdis. 7ram,-6-aminocyclohept-3-enols, a new designed block for the asymmetric synthesis of 4-hydroxypiperidines. Organic Lett., 4, 1367 (2002).

77.H. Yokoyama, K. Otaya, S. Yamaguchi, Y. Hirai. Total synthesis of SS20846A via intramolecular Pd (II)-catalysed cyclisation. Tetrahedron Lett., 39, 5971 (1998).

78.D. L. Comins, G. M. Green. Asymmetric synthesis of dienomycin C.

Tetrahedron Lett., 40, 217 (1999). 19. US Patent 6 667 317 B2 (от 23.12.2003).

80.R. Weis, A. J. Kungl, W. Seebacher. Synthesis of new analogues of diphenylpyraline. Tetrahedron, 59, 1403 (2003).

81.H. Tabuchi, H. Kawaguchi., H. Taniguchi, H. Imazaki, Y. Hayase. Synthesis and anticoccidal activity of some azacyclo organoborinates. Heterocycles, 57,1319(2003).

82.А. Т. Солдатенков, С. В. Кутяков, С. В. Волков, Ж. А. Мамырбекова, К. Б. Полянский. О неожиданном взаимодействии З-бензоил-4-гидрокси-1-метил-4-фенилпиперидина с 1,2-диаминобензолом. ХГС, № 11, 1729 (2004).

83.М. Д. Машковский. Лекарственные средства. Том 1, Новая Волна. Москва, 2000.

84.Энциклопедия лекарств. РЛС — 2004 — 2007, Москва, 2004 — 2007.

Б.

Список литературы

к разделам «Обсуждение результатов» и «Экспериментальная часть» .

1. R.T. Coutts, A. F. Casy, Pyridines and reduced Pyridines of pharmacological interest: in Heterocyclic compounds. Supplement to Vol. 14, part 4, p. 446−524/ Edit, by R. A. Abramovitch/. New York: J. Wiley: 1975.

2. P.C. Вартанян, Синтез основных лекарственных средств. М.: МИА, 2005.

3. А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина, И. В. Шендрик, Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Химия, 2001; М.: Мир, 2003; М. БИНОМ, 2007.

4. J.T. Plati, W.Wenner. The reaction of acetophenone with formaldehyde and methylamine hydrochloride. J.Org.Chem., 14, 543−549 (1949).

5. G. M. Sheldrick, SHELXTL, V.5.10, Bruker AXS Inc., Madison, WI, 1997 and 1998.

6. B. Tao, S.C.Goel, J. Singh, D.W.Boykin, A Practical Preparation of 2-Carboxyphenylboronic Acid and its Application for the Preparation of Biaryl-2-carboxylic Acids using Suzuki Coupling Reactions. Synthesis, 8, 1043 (2002).

7. J. Kristensen, M. Lysen, P. Vedso, M.Begtrup. Synthesis of Ortho Substituted Arylboronic Esters by in Situ Trapping of Unstable Lithio Intermediates. Org. Lett., 3,1435 (2001).

8. W. Nagata, K. Okada, T. Aoki, ortho-Specific a-Hydroxyalkylation of Phenols with Aldehydes. An Efficient Synthesis of Saligenol Derivatives. Synthesis Commun., 365 (1979).

9. Y. Nagai, K. Kobayashi, H. Toi, Y. Aoyama, Stabilization of Sugar-Boronic Esters of Indolylboronic Acid in Water via Sugar-Indole Interaction: A Notable Selectivity in Oligosaccharides. Bull.Chem.Soc.Jpn., 66, 2965−2971,(1993).

10.T.D.James, K. R. A. S. Sandanayake, R. Iguchi, S. Shinkai. Novel Saccharide-Photoinduced Electron Transfer Sensors Based on the Interaction of Boronic Acid and Amine. J.Am.Chem.Soc., 117, 8982−8987, (1995).

11.M. Bielecki, H. Eggert, and J.C.Norrild, A fluorescent glucose sensor binding covalently to all five hydroxy groups of alphaD-glucofuranose. A reinvestigation. J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2,449 (1999).

12.В. В. Кузнецов, А. Р. Калюский, А. И. Грень. Изучение стереохимии 2,5-замещенных 1,3,2-диоксаборининов методом спектроскопии ЯМР! Н. ЖОрХ, 31, № 3,439−442, (1995).

13.В. В. Кузнецов. Взаимодействие стереоизомеров 4-метил-5-изопропил-1,3-диоксана с эфирами монозамещенных борных кислот. ХГС, 1149 (2002).

14.В. В. Кузнецов. Конформационный состав стереоизомеров 2-алкил-4-метил-5-изопропил-1,3,2-диоксаборинанов. ХГС, 1453 (2002).

15.В. В. Кузнецов, А. Н. Новиков. Псевдовращение и барьеры инверсии кольца 1,3,2-диоксаборинанов. ХГС, 295 (2003).

16.В. В. Кузнецов, А. Н. Новиков, И. С. Рублев, П. Ю. Марколенко. Конформационный состав 2,5-дизамещенных 1,3,2-диоксаборинанов. ХГС, 426 (2003).

17.А. В. Садым, А. А. Лагунин, Д. А. Филимонов, В. В. Поройков. Интернет-сстема прогноза спектра биологической активности химических соединений. Хим-фармжурн., 36(10), 21−26, (2002).

18.Л. Н. Кулешова, В. Н. Хрусталев, Кристаллография, 45,487 (2000).

19.Энергии разрыва химических связей, потенциалы ионизации и сродство к электрону. Под ред. В. Н. Кондратьева. М: 1974. Наука, с. 248, 267, 257.

20.П. Б. Терентьев, А. П. Станкявичус, Масс-спектрометрия биологически активных азотистых оснований. Вильшос.Мокслас.1987.

21.А. Т. Лебедев. Масс-спектрометрия органических соединений. М. Бином. 2003.

22.А. Т. Солдатенков, С. В. Кутяков, С. В. Волков, Ж. А. Мамырбекова, К. Б. Полянский. О неожиданном взаимодействии З-бензоил-4-гидрокси-1-метил-4-фенилпипериди-на с 1,2-диаминобензолом. ХГС, 1731 (2004).

23.0.А. Реутов, А. Л. Курц, К. П. Бутин, Органическая химия, БИНОМ. Лаборатория зданий, Москва, часть 4, с. 215,2004.

24.Дж. Джоуль, К. Миллс, Химия гетероциклических соединений, Мир, М.: 2004, с. 388.

25.М. Хираока, Краун-соедииения. Мир, Москва 1986.

26.G.W. Gokel, S.H.Korzeniowski, Macrocyclic Poly ether Syntheses. Springer, Berlin 1982.

21.Crown compounds: Toward future Applications. Ed. S.R. Cooper, VCH, Wienheim 1992.

28.J.S. Bradshaw, R.M. Izatt. Crown Ethers: The Search for Selective Ion Ligating Agents. Acc. Chem., Res, 30,338 (1997).

29.G.W. Gokel. Crown Ethers and Cryptands. The Royal Society of Chemistry, Cambridge (1991).

30.J. S. Bradshaw, К. E. Krakowiak, R. M. Izatt, Aza-Crown macrocycles. J. Wiley & Sons, New York 1993.

31.Ж.-М. Лен, Супралюлекуляриая химия. Наука, Сибирское предприятие РАН, Новосибирск 1998.

32.К. В. Вацуро, Г. Л. Мищенко, Именные реакции в органической химии, Химия, Москва, 1976 с. 314.

33.Титце Л., Айхер Т., Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории, Мир, Москва 1999.

34.C.3. Вацадзе, Ю. В. Крайнова, М. А. Ковалкина, Н. В. Зык, Синтез полизамещенных 1,4-диазациклогептан-5-онов. 1. Синтез и конформационное исследование полизамещенных пиперидонов-4. ХГС, 1370 (2000).

35.Н. С. Простаков, Л. А. Гайворонская. у-Пиперидоны. Успехи химии. 47, 859(1978).

36. V. Baliah, R. Jeyaraman, L. Chandrasekaran. Synthesis of 2,6-disubstituted piperidines, oxanes, and thianes. Chem. Rev. 83, 379 (1983).

37.H.C. Простаков, B.O. Федров, A.T. Солдатенков. 2,4-Дифенил-З-азафлуорен. ХГС, 1098,(1979).

38.И. Г. Мобио, А. Т. Солдатенков, В. О. Федоров, Е. А. Агеев, К. М. Турдебеков, 10. Т. Стручков, В. М. Акимов, Н. С. Простаков. 2,3,6-Триарил-1-ацил-4-ацилоксипиперидеин. ХГС, 1126 — 1131, (1990).