Особенности клинического течения и терапии саркомы Капоши у больных ВИЧ-инфекцией

Неуклонно продолжающийся рост заболеваемости ВИЧ-инфекцией придает разработке этиопатогенеза и эффективных методов лечения этого смертельного заболевания особую социальную, медицинскую, демографическую и экономическую значимость (Покровский В.И. и др., 1988, Покровский В. В. и др., 1992, Потекаев Н. С., 1988). Первые ВИЧ инфицированные, граждане Российской федерации, были выявлены в начале 1987 г. Со второй половины 1997 года началось массовое распространение ВИЧ в России. В 1998 году было выявлено 455 новых случаев заражения в г. Москве. В 1999 году — 5356, в 2000 году — 4877 новых случаев. На 1 января 2006 ода в г. Москве зарегистрировано более 23 000 ВИЧ-инфицированных.

В процессе заболевания, в результате поражения вирусом иммунодефицита иммунокомпетентных клеток, у больных наблюдается развитие СПИД индикаторных инфекций и новообразований.

Одним из наиболее часто регистрируемых СПИД-ассоциированных заболеваний является саркома Капоши (СК). Согласно данным зарубежных исследователей саркома Капоши выявляется примерно у 25−33% больных СПИДом, причем у половины из них это первое проявление СПИДа (Sterling I.C., 1994, De Wit R., 1995,).

Клиника, гистология и эволюция СК у больных ВИЧ-инфекцией изучены недостаточно (Dictor М et al., 1996). В отечественный литературе имеются лишь единичные описания клинических особенностей СК у ВИЧ инфицированных лиц (Потекаев Н.С. и соавт., 1987,1988,1992).

В последние, годы в биопсийном материале иммуносупрессивной формы СК, были обнаружены ДНК-последовательности вируса, названного одними авторами KSHV (Kaposi's sarcoma associated herpesvirus, герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши), другими — HHV-8 (Human herpesvirus type 8, герпесвирус 8-го типа). В последствии новый герпесвирус был выделен из биопсийного материала больных как идиопатической, так и СПИД-ассоциированной СК (Cesarman E. et al, 1995; Lebbe С. et al, 1995;

Schalling M. et al, 1995). Ряд исследователей отмечали развитие СК у половых партнеров, в особенности у мужчин-гомосексуалистов (Whitby D. et al., 1995).

Несмотря на многочисленные исследования, вопросы этиологии и патогенеза СК остаются до настоящего времени дискутабельными, что обуславливает сложность ее терапии, особенно на фоне ВИЧ-инфекции, приводящей к выраженному иммунодефициту. Вместе с тем известно, что особая роль в развитии СК у больных ВИЧ-инфекцией принадлежит иммунным нарушениям (Tavio М. et al., 1998). Трансформация иммунного ответа у больных со СПИД-ассоциируемой СК, резкие нарушения в популяционном и субпопуляционном составе лимфоцитов, активная миграция цитотоксических лимфоцитов в очаги поражения подтверждают явную заинтересованность иммунной системы в развитии этого заболевания. До настоящего времени не существует четких стандартов по проведению лечебных мероприятий при СК у больных ВИЧ-инфекцией, а применяющиеся многочисленные методы не позволяют во многих случаях достичь желаемого терапевтического эффекта.

В связи с вышеизложенным представляется актуальным изучение клинических, иммунологических и эволюционных особенностей СПИД-ассоциированной СК с целью своевременного ее выявления и прогнозирования дальнейшего течения саркоматозного процесса. Не менее значимой является проблема разработки адекватных методов терапии с целью продления жизни и улучшения ее качества у пациентов со саркомой Капоши и ВИЧ-инфекцией.

Цель исследования:

Изучить клинико-иммунологические закономерности течения и усовершенствовать комплексную терапию саркомы Капоши у больных ВИЧ-инфекцией.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности течения саркомы Капоши у больных ВИЧ-инфекцией в сравнении с идиопатической формой заболевания.

2. Определить патогенетическую роль клинико-иммуннологических нарушений в развитии СПИД-ассоциируемой саркомы Капоши.

3. Установить роль маркеров HHV-8 в формировании саркомы Капоши у больных ВИЧ-инфекцией.

4. Оптимизировать терапию саркомы Капоши у больных ВИЧ-инфекцией, оценить ее эффективность и влияние на иммуногенез.

Научная новизна исследования:

Показаны особенности клиники и течения СПИД-ассоциируемой саркомы Капоши в сравнении с идиопатической формой заболевания.

Установлено, что на фоне уменьшения в сосудистом русле Т-хелперов наблюдается резкое нарушение эффективности межклеточных взаимодействий, проявляющееся нарушением баланса цитокинов, с преобладанием активационных процессов на ранних этапах развития СК (более чем двукратное повышение уровней ИЛ-IB, ФНО-а и ИЛ-6) и последующим прогрессирующим возникновением иммунодефицитного состояния на заключительных стадиях заболевания (снижение не только количества CD4+ лимфоцитов, но и уровней большинства цитокинов).

Обнаружено повышенное количество в сыворотке крови молекул межклеточной адгезии (ICAM-1 и VCAM-1), способствующих длительной активации эндотелиальных клеток и накоплению активированных Т-лимфоцитов в местах формирования патологических очагов, стимулируя пролиферацию саркоматозных клеток.

Выявлено наличие маркеров HHV-8 в очагах поражения, играющих важное патогенетическое значение в возникновении саркомы Капоши у больных ВИЧ-инфекцией. Наличие HHV-8 наряду с ВИЧ является фактором чрезмерной стимуляции иммунной системы у больных со СПИД-ассоциируемой СК на ранних стадиях заболевания.

Практическая значимость работы:

Определены показатели иммунитета, на основании которых можно прогнозировать дальнейшее течение саркоматозного процесса и осуществлять оценку эффективность проведенной терапии.

Разработан метод лечения больных со СПИД — ассоциируемой СК, включающий В A APT, даунозом и проспидин, обладающий высокой клинической эффективностью и минимальными побочными реакциями, что позволяет приостановить развитие злокачественной пролиферации и продлить жизнь больным и улучшить ее качество.

Основные положения, выносимые на защиту:

— СПИД-ассоциируемая СК встречается часто в молодом возрасте, нередко локализуется вне области нижних конечностей, обладает агрессивным течением, быстрой трансформацией пятнистых элементов в узловатые образования с распадом и поражением внутренних органов.

— СПИД-ассоциируемой СК уже на ранних этапах отличается резкими нарушениями в системе клеточного и гуморального иммунитета. У больных ВИЧ-инфекцией и СК на ранних этапах заболевания чётко прослеживались резкие нарушения в цитокинопосредованной клеточной кооперации (моноцитмакрофаг-лимфоцит-МК-клетки), гиперактивация клеточного иммунитета с возникновением клона аутоагрессивных лимфоцитов. Усиление экспрессии внутриклеточных молекул адгезии, явления селективной гиперпродукции Т-хелперов 2 порядка на фоне сниженной функциональной активности ЕКК. Дисбаланс в системе цитокинов индуцировал продолжительную активацию эндотелиальных клеток, что приводило к повышенному накоплению в области саркоматозных очагов поражения мононуклеарных клеток, образованию веретенообразных клеток и к повышенному ангиогенезу. Очевидное повышение экспрессии внутриклеточных молекул адгезии содействовало усиленной лейкоцитарно-мононуклеарной инфильтрации кожи в области саркоматозных очагов поражения. Более поздние стадии саркоматозного процесса вследствие большой антигенной нагрузки, значительного снижения концентрации в сосудистом русле Т-хелперов и эффективности межклеточных контактов сопровождались выраженным иммунодефицитным состоянием. При иммунологическом обследовании больных СПИД-ассоциируемои саркомой Капоши показано исследование активационных и дифференцировочных маркеров иммунокомпетентных клеток, а также баланса цитокинов.

— Комплексное лечение, включающее ВААРТ, проспидин и даунозом, у больных СПИД-ассоциируемой саркомой Капоши дает возможность достичь клинической эффективности в 91,7% случаев в течение первых 3 месяцев лечения.

Внедрение в практику:

Полученные результаты внедрены в практику работы Московского городского центра профилактики и борьбы со СПИДом, а также используются при подготовке лекций для врачей-инфекционистов и эпидемиологов при проведении учебных семинаров на базе Российского научно-методического центра профилактики и борьбы со СПИДом.

выводы.

1. СК у больных ВИЧ-инфекцией в отличие от идиопатической разновидности является многоочаговым заболеванием, обладает более агрессивным течением с поражением внутренних органов. Развивается в молодом возрасте, нередко локализуется вне области нижних конечностей. Часто наблюдается быстрая трансформация пятнистых элементов в узлоподобные образования с явлениями распада. Характерными проявлениями при СПИД-ассоциированной СК являются гиперкератотические изменения области лодыжки, а также пузырные элементы.

2. На ранних этапах СК у больных ВИЧ-инфекцией в отличие от идиопатической разновидности заболевания прослеживались резкие нарушения в цитокинопосредованной клеточной кооперации, гиперактивация клеточного иммунитета, усиление экспрессии внутриклеточных молекул адгезии на фоне сниженной функциональной активности ЕКК. Более поздние стадии саркоматозного процесса вследствие большой антигенной нагрузки, обусловленной высокой степенью ассоциации с маркерами HHV-8, значительного снижения концентрации в сосудистом русле Т-хелперов и эффективности межклеточных контактов сопровождались выраженным иммунодефицитным состоянием.

3. Проведенные исследования показали, что ВААРТ, ВААРТ и проспидин, ВААРТ и даунозом способствуют восстановлению количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов у больных со СПИД-ассоциируемой СК, нормализуя их пролиферативную функцию. Оказывают выраженное положительное воздействие на мононуклеарную систему и гуморальное звено иммунитета, нормализуя баланс цитокинов и улучшая эффективность цитокинопосредованной межклеточной кооперации.

4. Наиболее эффективным у больных СПИД-ассоциируемой СК оказалось сочетанное применение повторных курсов проспидинотерапии и даунозома на фоне ВААРТ, что не сопровождалось возникновением резистентности. Использование данной комплексной методики лечения способствовало выраженным положительным сдвигам в течение саркоматозного процесса, значительному удлинению ремиссий (до 12 месяцев), не сопровождалось побочными действиями и осложнениями, препятствующим проведению данных терапевтических мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При иммунологическом обследовании больных СПИД-ассоциируемой саркомой Капоши рекомендовано исследование активационных и дифференцировочных маркеров иммунокомпетентных клеток, а также баланса цитокинов.

2. Выявленная высокая клиническая эффективность комплексного метода лечения, включающая ВААРТ, проспидин и даунозом, позволяет рекомендовать его применение у больных СПИД-ассоциируемой саркомой Капоши.

3. В процессе проведения комплексной терапии (ВААРТ, проспидин и даунозом) рекомендован мониторинг интерлейкинзависимых систем иммунитета.