Разработка основных принципов стандартизации лекарственных средств в Монголии

Качество лекарственных средств гарантируется соблюдением стандартов на всех этапах их создания и обеспечения населения. Поэтому стандартизация лекарственных средств является основным гарантом их высокого качества при производстве, обеспечивает эффективность и безопасность их применения.

Монголия впервые в 1992 году при участии экспертов ВОЗ разработала национальную лекарственную политику. За этот срок были проведены 4 конференции по национальной лекарственной политике и утверждены 4 Перечня жизненнонеобходимых лекарств. Четвёртый Перечень жизненнонеобходимых лекарств утвержден в 2001 году и включает 319 наименований на 5 уровнях.

В 1998 году парламентом Монголии утверждён «Закон о лекарственных средствах», который регулирует отношения возникающих в связи с производством, изготовлением, импортом, экспортом, снабжением, контролем их качества, эффективностью и безопасностью лекарств в условиях рыночной экономики при различных формах собственности.

До 1990 года фармацевтический сектор Монголии был полностью государственным, с 1991 года началась его приватизация. Если к 1990 году в стране был один государственный фармацевтический завод, одно предприятие по производству препаратов крови и биопрепаратов, один энзимологический центр, то сейчас в стране 28 фармацевтических предприятий по производству лекарств, более 800 аптек и 36 оптовых организаций. Эти 28 фармацевтических предприятия производят около 24.7% всех лекарств, потребляемых населением.

Главными направлениями национальной лекарственной политики являются снабжение населения и медицинских учреждений высокоэффективными и безопасными лекарствами, повышение уровня стандартизации, разработка национальных стандартов с учётом достижений науки в области анализа и гармонизации стандартов с международными, региональными и национальными стандартами других стран.

Монголия пока не имеет национальной Фармакопеи, контрольные органы используют в своей работе Британскую Фармакопею ВР-1998; 2000, 2001;, Американскую Фармакопею USP-XXII, XXIII, XXIVГосударственную Фармакопею ГФ-Х, XIКитайскую Фармакопею 1997, 2000 гг. В настоящее время разрабатываются, утверждаются и применяются национальные стандарты MNS. Планируется издание Фармакопеи Монголии и поэтому разработка общих фармакопейных статей является актуальным.

Флора Монголии насчитывает около 2823 видов растений относящихся к 662 родам и 128 семействам. Из них около 300 относятся к лекарственным растениям. В настоящее время в нашей стране функционируют около 40 больших и малых фармацевтических предприятий, на которых производят традиционные лекарства. Ежегодно они выпускают свыше 270 наименований традиционных лекарств, обеспечивают внутренние потребности населения, а также ежегодно экспортируют около 4.8−5.2 тн традиционных лекарств. В будущем намечается увеличение потребления традиционных лекарств и вследствие этого увеличение их производства.

Отсутствие фундаментальных работ по стандартизации и разработке методов анализа традиционных лекарств не дает возможности объективно оценивать качество производимых традиционных лекарств и ограничивает возможности увеличения экспорта.

Монголия страна с резкоконтинентальным климатом, площадью 1 566 500 кв. км. Население составляет 2420.5 тыс. человек, средняя плотность 1.5 человека на 1 кв. км. Более 60% территории занимают горы и пустыни. Монголия административно разделяется на 21 аймаков. Каждый аймак имеет центральную больницу, которая имеет больничную аптеку, где изготовляются в основном иньекционные растворы. В Улан-Баторе работают 29 больничных аптек, которые снабжают больницы иньекционными растворами. Это растворы глюкозы 5%- натрия хлорида 0.9% и 10%- новокаина 0.25%, 0.5%, 1%, 2%- соды 4%- фурациллина 0.02%- изотонический раствор калиевой смеси 0.5% и.

1%- раствор Рингерараствор анальгина 50%- раствор дибазола 2% и т. д.

Остальные плазмозамещающие, парентеральные растворы полностью импортируются из других стран.

Ограниченный бюджет больниц, большие расстояния между аймаками обуславливают, что некоторые наименования иньекционных растворов будут ещё- долгое время изготовляться в больничных аптеках.

Довольно большая разница в зарплате между бюджетными работниками государственных больничных аптек, большая нагрузка и ответственность провизоров и фармацевтов, занятых в производстве стерильных растворов, приводит к частой смене работников, переходу опытных квалифицированных работников в частный сектор.

Контроль качества этой группы иньекционных растворов по BP- 1998; 2000; 2001; USP-XXII, XXIII, XXIVГФ-Х, XI не возможен в связи с различием в подходах к методам стерилизации, стабилизации, применению консервантов и т. д.

С другой стороны, широкое применение этих иньекционных растворов в медицине как индивидуальных лекарственных средств так и в качестве растворителя для других лекарственных средств, способ введения и показания к применению обуславливают необходимость высокого уровня требований и объективных методов их анализа.

Поэтому разработка рекомендаций, методических указаний, теоретических положений по стандартизации традиционных лекарств и иньекционных растворов изготовляемых в аптеках являются актуальными.

Цели и задачи исследования.

1. Изучение и анализ общих требований зарубежных Фармакопей, разработка некоторых общих фармакопейных статей, для включения их в будущее издание фармакопеи Монголии.

2. Разработка общих принципов стандартизации традиционных лекарств из растительного с ырья, применяемых в народной медицине Монголии.

3. Разработка и утверждение государственных стандартов (MNS) и методических указаний по иньекционными растворам, изготовляемым в условиях аптек.

Для выполнения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи.

• Изучить теоретические и экспериментальные положения по стандартизации лекарственных средств из растительного сырья в России и других зарубежных Фармакопеях и провести анализ и оценку показателей качества, уровня требований и методов исследования.

• Изучить все стандарты MNS. на лекарственное растительное сырье, находящиеся в библиотеке фонда Центра стандартизации и метрологии Монголии, провести анализ и оценку показателей качества, уровня требований и методов исследования. Разработать общую фармакопейную статью «Лекарственное растительное сырье» .

• С использованием современных физико-химических методов анализа изучить химический состав традиционных лекарств Марбо-3 и Сороол-4.

• Провести морфолого-анатомическое изучение лекарственных растений, входящих в состав сборов Марбо-3 и Сороол-4 с целью выявления основных диагностических особенностей для определения их подлинности.

• Разработать методики количественного определения некоторых действующих веществ в Марбо-3 и Сороол-4, и определить товароведческие показатели качества сборов.

• Определить степень микробной загрязненности и количество тяжелых металлов в лекарственном растительном сырье, входящем в состав Марбо-3 и Сороол-4 и сравнить их с нормативами ВОЗ и требованиямиГФ-Х1.

• Провести фармакологическое изучение традиционного лекарства Марбо-3 и вещества, выделенного из отечественного заменителя импортного сырья грушанки красной. Определить токсичность сбора Сороол-4.

• Разработать нормативные документы на традиционные лекарства Марбо-3 и Сороол-4.

• Изучить радиционную безопасность основных представителей лекарственного растительного сырья применяемых в традиционной медицине.

• Разработать нормативную документацию на иньекционные растворы, изготовляемые в условиях больничных аптек.

• Разработать и утвердить общие фармакопейные статьи на лекарственные формы, производимые в Монголии. «Иньекционные лекарственные формы», «Микробиологическая чистота лекарственных средств. Общие требования». «Определение бактериальных эндотоксинов». «Таблетки» и его приложение тест Растворимость.

Научная новизна. В результате проведенных исследований были определены научно-методологические подходы к разработке и стандартизации традиционных лекарств из лекарственного растительного сырья в Монголии.

— Для оценки качества были разработаны или модифицированы методики качественного и количественного определения антраценопроизводных, полисахаридов, сапонинов и флавоноидных соединений в сборах Марбо-3 и Сороол-4.

— Впервые проведено фармакогностическое изучение 9 лекарственных растений, входящих в состав Марбо-3 и Сороол-4 и разработаны методики определения подлинности этих сборов по анатомическим признакам.

— Определён уровень микробной загрязненности и содержание тяжелых металлов в сборах Марбо-3 в и Сороол-4, а также в лекарственном растительном сырье входящем в их состав.

— Изучен элементный состав лекарственного растительного сырья, входящего в состав сбора Марбо-3 и Сороол-4.

— Изучен химический состав отечественного заменителя импортного растительного сырья, применяемого в Марбо-3 и впервые выделен флавоноидный гликозид стереолензин из грушанки красной.

— Проведено фармакологическое изучение сбора Марбо-3 и флавоноидного гликозида стереолензина. Показаны перспективы его медицинского применения.

— Изучено содержание Sr90, Cs 137 в 16 видах лекарственных растений.

— Разработана единая форма по стандартизации иньекционных растворов, изготовляемых в условиях аптек.

— Разработаны общие фармакопейные статьи «Лекарственное растительное сырьё-», «Иньекционные лекарственные формы», «Бактериальные эндотоксины», «Микробиологическая чистота лекарственных средств. Общие требования», «Таблетки. Общие требования к лекарственной форме» и его приложение тест «Растворимость» .

Практическая значимость: Разработанные характеристики подлинности, критерии, показатели и методы определения качества использованы при разработке нормативных документов.

Разработаны и утверждены Государственные Национальные Стандарты.

MNS) на лекарственное растительное сырье:

Корни и корневища марены сердцевидной MNS-4921:2000 «Листья мушмулы японской» MNS 4922:2000 «Зажиг Шеллак» MNS 4923:2000 «Листья грушанки красной» MNS 4929:2000.

— Разработаны и утверждены Государственные стандарты MNS на традиционные лекарства.

Марбо-3″ Сбор MNS 4924:2000 «Сороол-4» Сбор MNS 5117:2002.

— Разработаны и утверждены общие фармакопейные статьи 'Таблетки. Общие требования к лекарственной форме" MNS 4567:98.

— «Инъекционные лекарственные формы. Общие требования к лекарственной форме» MNS 5193:2002.

— «Микробиологическая чистота лекарственных средств. Общие требования» MNS 5189:2002.

— «Правила организации производства и контроль качества инъекционных растворов в больничных аптеках». MNS 5187:2002.

Технология изготовления и контроль качества раствора глюкозы 5%, 10%, 20% для инъекций «. MNS 5181:2002.

Технология изготовления и контроль качества 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций «. MNS 5184:2002.

Технология изготовления и контроль качества раствора прокаина гидрохлорида 0.25%, 0.5%, 1% и 2% для инъекций MNS 5182:2002. «Технология изготовления и контроль качества 50% раствора анальгина для инъекций MNS 5183:2002.

Технология изготовления и контроль качества раствора дибазола 1%, 2% для инъекций «. MNS 5185:2002.

Технология изготовления и контроль качества раствора калиевой смеси 0.5%, 1% для инъекций MNS 5186:2002.

Технология изготовления и контроль качества раствора Рингера для инъекций «.В стадии утверждения.

Технология изготовления и контроль качества раствора фурацилина 0.02% изотонический. В стадии утверждения.

— Разработанные научно-методологические принципы изучения химического состава, методов стандартизации и оценки качества открывают новые возможности для стандартизации традиционных лекарств в Монголии.

— Разработан проекты общей фармакопейной статьи «Бактериальные эндотоксины» и теста «Растворение» .

Апробация работы: Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались:

— на ежегодных научных конференциях преподавателей Монгольского Государственного Медицинского Университета (Улан-Батор 1998;2002 гг.).

— на научно-практической конференции «Актуальные вопросы контроля качества лекарств и биопрепаратов» (Улан-Батор 1999 г.).

— на первой международной научной конференции химии природных соединений (Улан-Батор 1999 г.).

— на первом международном симпозиуме ученых Монголии и Иркутска (Улан-Батор 2000 г.).

— ю.

— на научно-практической конференции, посвященной 70 летию Государственного Фармацевтического завода (Улан-Батор 1999 г.).

— На научно-практической конференции посвещенной 80 летию образования фармецевтической службы Монголии.

— на международном симпозиуме «Человек и лекарство» (Москва 2001,2002 гг).

— на 4 международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва 2003 г.).

— материалы исследований используются в учебном процессе на курсах повышения квалификации последипломного образования провизоров Монгольского Национального Медицинского Университета.

— Разработанные методики оценки качества сборов Марбо-3 и Сороол -4 используются в работе аналитических лабораторий Агентства Специализированной Государственной Инспекции.

— по материалом диссертации опубликовано 35 работ, в том числе 1 патент на изобретение, 6 Государственных стандартов на лекарственное растительное сырье и традиционные лекарства, 9 государственных стандартов по иньекционным лекарственным формам, 3 общие фармакопейные статьи.

На защиту выносятся-методологические подходы и основные принципы стандартизации традиционных лекарств в Монголии.

— Результаты фармакогностического и фитохимического исследования традиционных лекарств Марбо-3 и Сороол-4, и лекарственных растений, входящих в их состав.

— Результаты изучения фармакологических свойств Марбо-3 и стереолензина, вещества впервые выделенного из Грушанки красной.

— Материалы по изучению микробной загрязненности радиационной безопасности содержанию тяжелых металлов в сборах Марбо-3, Сороол-4 и в лекарственном растительном сырье, входящих в их состав.

— Нормативная документация по технологии и контролю качества иньекционных растворов, приготовляемых в условиях аптек.

— Материалы по общим статьям лекарственных форм, которые предлагаются для включения в фармакопею Монголии.

— п.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.

1. Проведено фармакогностическое изучение корней и корневищ марены сердцевидной, листьев мушмулы японской, подмаренника настоящего, грушанки красной, выявлены диагностические признаки и разработаны методики микроскопического определения сборов Марбо-3 и Сороол-4.

2. Качественными цветными реакциями доказаны наличие основных биологически активных веществ в сборах, разработаны методики идентификации и установления подлинности сборов Марбо-3 и Сороол-4 методом тонкослойной хроматографии. Разработаны методики количественного определения основных действующих биологически активных веществ и установлены нормы их содержания в сборах.

3. Исследованы микробиологическая чистота и содержание тяжелых металлов в лекарственном растительном сырье и сборах. Установлено, что микробиологическая чистота лекарственного растительного сырья и сборов находится в пределах, указанных в Дополнениях к общей статье ГФ-XI «Определение микробиологической чистоты лекарственных средств. Микробиологическая чистота готовых лекарственных средств (ГЛС)». Содержание тяжелых металлов, значительно ниже, указанных в нормативах региональных требований ВОЗ.

4. Определены содержание радионуклидов стронция-90 и цезия-137 в 16 видах лекарственного растительного сырья, широко применяемых в народной медицине и установлено, что их содержание от 0 до 20 Бк, т. е. отсутствие радиации.

5. Проведено химическое изучение грушанки красной, отечественного заменителя мушмулы японской. Впервые выделен флавоноидный.

— 221гликозид стереолензин, химическая структура, которого установлены ИК, ЯМР, ПМРспектроскопией и масс-спектрометрией,.

6. Проведены фармакологические исследования сборов Марбо-3, Сороол-4 и стереолензина. Установлено, что сбор Марбо-3 обладает высоким мочегонным действием и гистоморфологическими исследованиями установлено его противовоспалительное действие при лечении заболеваний почек. При определении токсичности сухого экстракта из Сороол-4 установлено, что сбор относится к классу практически нетоксичных. При изучении фармакологических свойств стереолензина установлена его противовоспалительная активность в опытах ex vivo и in vitro.

7. Определены методические подходы и разработаны основные принципы стандартизации традиционных лекарств в Монголии. На основании полученных результатов разработаны и утверждены 2 стандарта на традиционные сборы и 4 стандарта на лекарственное растительное сырье.

8. Впервые в Монголии проведена критическая оценка показателей качества, уровня требований и методов исследования, включенных в нормативные документы на лекарственное растительное сырье и лекарственные препараты из растительного сырья в сравнительном аспекте с зарубежными Фармакопеями и с учетом достижений науки в области анализа и стандартизации. Разработан проект общей фармакопейной статьи «Лекарственное растительное сырьё-«.

9. Изучен международный опыт организации системы стандартизации в Здравоохранении, в частности опыт Российской Федерации. Показана необходимость совершенствование государственной системы стандартизации путем систематического повышения уровня нормативных документов на лекарственные препараты. Проведенные исследования являлись основой для разработки проектов общих фармакопейных статей теста «Растворение» и «Бактериальные эндотоксины». Сформулированы предположения и рекомендации по структуре, показателям качества и методам контроля лекарственных средств и составлен перечень общих.

— 222фармакопейных статей для включения в Государственную Фармакопею Монголии. Разработаны и утверждены общие фармакопейные статьи «Таблетки. Общие требования к лекарственной форме», «Микробиологическая чистота лекарственных средств. Общие требования», «Инъекционные лекарственные формы».

Разработаны, утверждены и введены девять стандартов, регламентирующих качество инъекционных растворов, изготовляемых в условиях аптек и правила работы больничных аптек по созданию асептических условий, по технологии изготовления, контролю качества.