Дифференцированный подход к лечению и реабилитации детей с муковисцидозом в Сибирском регионе

Актуальность проблемы. Последние десятилетия XX века характеризовались неуклонным ростом хронической бронхолегочной патологии, особое место среди которой отводится муковисцидозу (MB) — наиболее распространенному моногенно наследуемому заболеванию [19]. В настоящее время достигнуты значительные успехи в изучении этой патологии: открыт ген MB [160], создана его генно-инженерная конструкция [67, 68], существуют возможности ранней и дородовой диагностики [4, 17, 53]. Благодаря достижениям в расшифровке заболевания, совершенствованию лечебно-реабилитационных мероприятий отмечается значительное улучшение качества жизни больных и рост ее продолжительности [2, 19, 45, 67, 73, 74, 99], в частности в Великобритании ожидаемая продолжительность жизни больных MB, рожденных в 2000 году, должна превысить 50 лет [73]. Несмотря на это, MB остается важной медико-социальной проблемой, что связано с большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных [25, 37].

Проблема постоянно растущих расходов на здравоохранение в России усугубляется сохраняющимся недофинансированием системы здравоохранения, а также низким уровнем расходов на медицинское обслуживание населения и лекарственное обеспечение его наиболее уязвимых слоев. В связи с этим проблема рационального использования имеющихся ресурсов требует комплексного решения в методологическом, в законодательном плане и научном обосновании основных принципов и подходов ее реализации [8, 11]. В России приказами Минздравсоцразвития РФ приняты стандарты терапии и диагностики MB на амбулаторном (2004) и стационарном этапах (2006). В рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» с июля 2006 года начато проведение неона-тального скрининга на муковисцидоз по иммунореактивному трипсину (Приказ Минздравсоцразвития РФ от 22 марта 2006 года № 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания»). На этом фоне отсутствие инфраструктуры диагностики и помощи больным MB в подавляющем большинстве субъектов Российской Федерации (имеется только 38 региональных центров) выглядит крайне удручающе [19, 26, 37].

Изучение распространенности MB показало широкую вариабельность патологии между странами, что может быть обусловлено расовыми особенностями [24, 54, 85, 106].

Основными задачами являются сегодня ранняя диагностика и своевременная адекватная терапия, а также широкое внедрение новых технологий и паллиативных методов лечения для сохранения структуры и функции легких к тому времени, когда станут применимы и доступны генетические методы лечения [9, 14, 54, 67, 68, 88, 96]. Современное лечение MB является комплексным и дорогостоящим и включает антибиотики, муколитики, включая дорназу-альфа (Пуль-мозим), бронхоспазмолитики, заместительные ферменты поджелудочной железы, гепатопротекторы, витамины, а также кинезитерапию [6, 19, 26, 37]. Для выделения наиболее рациональных подходов в реабилитации больных MB на современном этапе необходима динамическая оценка эффективности, позволяющая научно обосновать внедрение новых стандартов диагностики и лечения.

Как было показано ранее, в том числе и в некоторых регионах России (Москва, Санкт-Петербург, Самара, Ярославль, Екатеринбург), эффективное амбулаторное (дневной стационар, стационар на дому) лечение с применением современных препаратов, позволяет нередко избегать стационарного лечения без снижения объёма и качества медицинской помощи и повысить качество жизни больных муковисцидозом [1, 6, 8, 12,19, 25, 37].

В г. Новосибирске известным профессором в области детской пульмонологии Гаваловым С. М. проблема муковизцитоза стала изучаться с 1975 года.

Были защищены кандидатские диссертации Мижевич Н. А. и Зайдман И. В. С тех пор работы Гавалова С. М. стали известны в России и зарубежом.

Центр диагностики, лечения, реабилитации и медико-социальной адаптации больных MB, ассоциация их родителей в Новосибирске начали работу в 1994 году, но многие вопросы улучшения качества медицинской помощи пациентам с MB остаются нерешенными. Так до настоящего времени изучение особенностей течения MB на территории Западной Сибири в смешанной евразийской популяции, не проводилось.

В последнее десятилетие достигнут колоссальный успех в области генетических исследований MB. Это очень важно не только в перспективе его генной терапии, но и в возможности первичной профилактики, то есть предупреждения рождения больного MB в перспективных и информативных семьях, что в настоящее время может быть гарантировано практически в 100% случаев. Эффективная дородовая ДНК-диагностика MB осуществляется в Москве, Санкт-Петербурге, Ростове-на-Дону, Томске, Уфе. Кроме того, безусловно, ДНК-обследование помогает в дифференциальной диагностике сложных форм MB, определении характера течения болезни и, наконец, возможности новых этиопатогенетических подходов к ее лечению [19, 26]. Генетическая характеристика MB в Западной Сибири, определяющая прогноз и ответ на терапию, у пациентов до настоящего времени не исследовалась.

Стоимость лечения больных MB составляла в 2003 году 15 000 USD в год (в США), 18 700 USD (в Великобритании), 3000 USD (в России), 20 800 USD (в Москве), 10 000 USD (в Московской области) [8, 19, 26, 37, 52]. По данным Ю. И. Васильевой к 2005 году стоимость лечения москвичей увеличилась до 23 258,9 ± 9167,69 USD и напрямую зависела от тяжести течения заболевания (в баллах по шкале Швахмана-Брасфильда), показателей функции внешнего дыхания и возраста больных [6].

Структура расходов, обеспечивающих оптимальное соотношение качества медицинской помощи и стоимости лечения, в Новосибирской области на региональном уровне до настоящего времени не оценивалась.

Цель исследования: Оценить динамику клинико-функционального состояния больных муковисцидозом в Западной Сибири при внедрении современных медицинских технологий лечения муковисцидоза у детей.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ клинико-функционального состояния больных муковисцидозом, проживавших в г. Новосибирске в период с 1995 по 2005 гг.

2. Определить характер генетических мутаций, их частоту и влияние на течение болезни.

3. Изучить клиническую эффективность, безопасность и фармакоэко-номическую целесообразность лечения муковисцидоза современными препаратами (микросферические ферменты с рН-чувствительной оболочкой, дор-наза-альфа, антисинегнойные антибиотики (цефтазидим, циластатин/имипе-нем, цефепим, меропенем)).

4. Рассчитать динамику средней продолжительности жизни больных муковисцидозом, наблюдаемых в г. Новосибирске.

5. Сравнить клинико-функциональные характеристики больных муковисцидозом г. Новосибирска и г. Москвы.

Научная новизна.

Впервые описаны особенности клинико-функциональных проявлений муковисцидоза в условиях Западной Сибири, определена частота генетических мутаций и их влияние на характер течения и прогноз муковисцидоза в Западной Сибири.

Впервые на региональном уровне изучена сравнительная клинико-функ-циональная характеристика больных на фоне лечения современными антибактериальными препаратами, микросферическими панкреатическими ферментами, дорназой-альфа («Пульмозим») и обоснована фармакоэкономическая эффективность их включения в стандарты терапии муковисцидоза у детей в РФ.

Впервые рассчитана динамика средней продолжительности жизни больных муковисцидозом данного региона России.

Практическая значимость.

Разработаны протоколы диагностики и реабилитации больных муковис-цидозом в Западной Сибири, внедрен региональный скрининг для ранней диагностики муковисцидоза, разработана системы клинико-функционального контроля эффективности диспансеризации. Доказана высокая клинико-функциональная и фармакоэкономическая эффективность микросферических ферментов (Креона), Дорназы-альфа (Пульмозима) и некоторых антибиотиков (цефтазидима (Фортума), циластатин/имипенема (Тиенама), цефепима (Максипима) и меропенема (Меронема)) при лечении детей, больных муко-висцидозом. Сравнительная клинико-функциональная характеристика течения муковисцидоза в разные периоды позволила разработать формуляры и стандарты лечения муковисцидоза у детей в РФ.

Внедрение результатов.

Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику детских больниц и поликлинических учреждений г. Новосибирска, на их основе реорганизована в городе помощь детям с MB, что отразилось в приказе № 286 УЗ Мэрии от 26.04.2004 г. «О создании городского центра для лечения больных муковисцидозом», приказе № 429 от 05.06.2006 г. департамента Здравоохранения Новосибирской области «О проведении скрининга новорожденных на наследственные заболевания». Научные данные и практические рекомендации диссертационной работы включены в программы преподавания кафедр педиатрии ФПК и ППв, пропедевтики детских болезней НГМУ, использованы в проведении цикла образовательных семинаров для детских пульмонологов и гастроэнтерологов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Динамическая оценка массо-ростового индекса и шкалы Швахмана-Брасфильда, являющихся основными индикаторами тяжести течения у детей, свидетельствует об улучшении клинико-функционального состояния больных муковисцидозом с 1995 по 2005 гг. в результате внедрения современных технологий лечения.

2. Генетические мутации определяют течение болезни: у детей-гомозигот по delF508 мутации отмечены более ранние манифестация кишечного и респираторного синдромов, высев синегнойной палочки и больший процент ее хронической колонизации.

3. Внедрение современных протоколов терапии привело к увеличению средней продолжительности жизни больных муковисцидозом, наблюдаемых в г. Новосибирске.

4. Сравнительный анализ клинико-функциональные характеристик больных муковисцидозом г. Новосибирска и г. Москвы показал, что эффективность реабилитации больных зависит от организации диспансерного наблюдения и лекарственного обеспечения.

Апробация диссертационного материала.

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции врачей (Новосибирск, 1999, 2002) — национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва 2001, 2002) — 14 Европейской конференции по муковисцидозу (Вена 2001) — научно-практической конференции по муковисцидозу (Новосибирск 2004, 2005) — 7 Национальном конгрессе по муковисцидозу (Воронеж 2005).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста. Работа включает следующие разделы: введение, литературный обзор, материалы и методы исследования, 6 глав собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации.

Список литературы

включает 171 источник, из них 48 отечественных и 123 иностранных. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 8 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. За прошедшее десятилетие улучшилось качество медицинской помощи детям с MB, что привело к увеличению показателей физического развития (по массо-ростовому индексу), продолжительности жизни, положительной динамике функции внешнего дыхания, формированию подростковой группы больных.

2. Изучение корреляции генотипа/фенотипа показало, что больные MB с «тяжелыми мутациями» (блок синтеза белкаблок процессинга белканарушение функции белка после его встраивания в апикальную мембрану) AF508, W1282X, S119IX имели более тяжелое течение с развитием ряда осложнений и обязательной внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы.

3. Включение в базовую терапию больных муковисцидозом современных микросферических заместительных ферментов (Креон) в 1995;1997 годах привело к значительному улучшению нутритивного статуса (МРИ увеличился с 81,5 до 87,3%), стабилизации показателей функции внешнего дыханияуменьшению тяжести течения заболевания по модифицированной шкале Швахмана-Брасфильда. Внедрение с 2003 года в терапию больных муковисцидозом современного генноинженерного муколитика Дорназы-альфа сопровождалось повышением ФЖЕЛ и OOBi (в среднем с 52,8% до 70,8% и с 50,1% до 69,2% соответственно), снижением частоты респираторных эпизодов (в среднем на 33%) и потребности в дорогостоящих антибиотиках (на 25%). Стоимость лечения больного муковисцидозом коррелировала с тяжестью течения заболевания, частотой обострений бронхолегочного процесса, нутри-тивным статусом и возрастом больного, а также наличием синегнойной инфекции, и в среднем равнялась в Новосибирске 54 тыс., 140,5 тыс., 507 тыс. рублей в 1995, 1998 и 2005 годах, соответственно.

4. Произошло достоверное увеличение ожидаемой средней продолжительности жизни, которая до 1990 года составляла 7,5 лет, средний возраст пациентов достоверно увеличился (с 3,55 лет до 13,09 лет), 75% больных должны пережить возраст в 0, 5, 10 и 14,83 лет.

5. Сравнительный клинико-функциональный и микробиологический анализ больных муковисцидозом г. Новосибирска свидетельствует о более тяжелом течении заболевания (р < 0,05), о худшем нутритивном статусе (р < 0,05), более низких показателях функции легких (ФЖЕЛ, ОФВ0, о большей частоте высева Ps. aeruginosa и большем числе осложнений со стороны бронхолегочного процесса, чем у больных московского региона, несмотря на одинаковые сроки установки диагноза (р > 0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В референсные критерии динамики состояния пациентов с муковисцидозом в процессе реабилитации должны входить параметры физического развития (по МРИ), функции внешнего дыхания (по.ОФВь ФЖЕЛ), состояние микробного пейзажа дыхательных путей с комплексной оценкой по модифицированной шкале Швахмана-Брасфильда.

2. Генетическое типирование мутаций в гене муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости должно входить в диагностические протоколы. Разработка индивидуальных планов реабилитации пациентов должна учитывать прогностическую значимость характера генетических мутаций.

3. Базисная терапия должна строиться на основе применения микросферических ферментов и генно-инженерных муколитиков с момента установления диагноза. В протоколы плановой терапии муковисцидоза необходимо дифференцированно включать внутривенную антибактериальную терапию с учетом микробного пейзажа и хронического высева синегнойной инфекции, что улучшает клинико-функциональный статус пациентов.

4. Современные технологии (активное диспансерное наблюдение, внутривенная антибактериальная терапия) и применение новых лекарственных препаратов в условиях специализированных центров позволяют увеличить продолжительность жизни пациентов, поэтому должны быть включены в протоколы реабилитации.