Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Значение изменений состояния системы глутатиона в патогенезе кардиотоксического действия доксорубицина

Диссертация: Значение изменений состояния системы глутатиона в патогенезе кардиотоксического действия доксорубицина
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Динамическое определение в тканях сердца и эритроцитах лабораторных животных показателей, характеризующих состояние системы глутатиона и процессов ПОЛ: концентрации малонового диальдегида, восстановленного глутатиона, активности глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы, глутатионредуктазы, глутатион-8-трансферазы информативно для оценки риска развития доксорубициновой кардиомиопати. Следует рекомендовать… Читать ещё >

Значение изменений состояния системы глутатиона в патогенезе кардиотоксического действия доксорубицина (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Некоторые аспекты кардиотоксичности доксорубицина
    • 1. 2. Система глутатиона и ее биологическое значение
    • 1. 3. Роль системы глутатиона в патогенезе кардиотоксического действия доксорубицина
    • 1. 4. Фармакологическая защита кардиомиоцитов от повреждающего действия доксорубицина
  • Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Выбор и содержание животных
    • 2. 2. Методика проведения токсикологических экспериментов
    • 2. 3. Характеристика использованных фармакологических препаратов
    • 2. 4. Получение материалов тканей для исследований
    • 2. 5. Определение показателей системы глутатиона и продуктов ПОЛ в тканях и в эритроцитах лабораторных животных
  • Глава 3. ВЛИЯНИЕ ОСТРЫХ И ПОВТОРНЫХ ИНТОКСИКАЦИЙ ДОКСОРУБИЦИНОМ НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА И ИНТЕНСИВНОСТЬ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В ТКАНЯХ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ
    • 3. 1. Влияние острой интоксикации доксорубицином на состояние системы глутатиона и интенсивность процессов перекисного окисления липидов в тканях лабораторных животных

    3.1.1. Изучение динамики концентрации восстановленного глутатиона, сульфгидрильных групп белков и концентрации продуктов перекисного окисления липидов в тканях различных органов экспериментальных животных с острыми отравлениями доксорубицином

    3.1.1.1. Динамика содержания восстановленного глутатиона в органах и тканях экспериментальных животных

    3.1.1.2. Динамика содержания сульфгидрильных групп белков в органах и тканях экспериментальных животных

    3.1.1.3. Динамика содержания малонового диальдегида в органах и тканях экспериментальных животных

    3.1.2. Изучение динамики активности ферментов системы глутатиона в тканях различных органов экспериментальных животных с острыми отравлениями доксорубицином

    3.1.2.1. Динамика активности ферментов, участвующих в восстановлении глутатиона из окисленной формы (глутатионредуктазы и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы) в тканях различных органов экспериментальных животных с острыми отравлениями доксорубицином

    3.1.2.1.1. Динамика активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в тканях различных органов экспериментальных животных с острыми отравлениями доксорубицином

    3.1.2.1.2. Динамика активности глутатионредуктазы в тканях различных органов экспериментальных животных с острыми отравлениями доксорубицином

    3.1.2.2. Динамика активности ферментов антиоксидантной защиты (глутатионпероксидазы, глутатион-Б-трансферазы и каталазы) в тканях различных органов экспериментальных животных с острыми отравлениями доксорубицином

    3.2. Влияние повторной интоксикации доксорубицином на состояние системы глутатиона и интенсивность процессов перекисного окисления липидов в тканях лабораторных животных

    3.2.1. Влияние повторной интоксикации доксорубицином на концентрацию восстановленного глутатиона, сульфгидрильных групп белков в тканях лабораторных животных

    3.2.2. Влияние повторной интоксикации доксорубицином на концентрацию малонового диальдегида в тканях лабораторных животных

    3.2.3. Влияние повторной интоксикации доксорубицином на активность ферментов восстановления глутатиона (глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа, глутатионредуктаза) в тканях лабораторных животных

    3.2.4. Влияние повторной интоксикации доксорубицином на активность глутатион зависимых ферментов антирадикальной защиты (глутатионпероксидаза, глутатион -S-трансфераза) и активность каталазы в тканях лабораторных животных

    ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА И ИНТЕНСИВНОСТЬ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В ТКАНЯХ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ОСТРЫХ И

    ЧЕТЫРЕХКРАТНЫХ ИНТОКСИКАЦИЯХ ДОКСОРУБИЦИНОМ

    4.1. Влияние препаратов фармакологической коррекции на состояние системы глутатиона и интенсивность процессов перекисного окисления липидов в тканях сердца и в эритроцитах лабораторных животных при острой интоксикации доксорубицином в дозе 0,3 LD

    4.1.1. Влияние изопропилового эфира глутатиона на состояние системы глутатиона и интенсивность протекания процессов ПОЛ в тканях сердца и в эритроцитах лабораторных животных при острой интоксикации доксорубицином в дозе 0,3 LD

    4.1.2. Влияние ацетилцистеина и мексидола на состояние системы глутатиона и интенсивность протекания процессов ПОЛ в тканях сердца и в эритроцитах лабораторных животных при острой интоксикации доксорубицином в дозе 0,3 LD

    4.1.3. Влияние цитофлавина на состояние системы глутатиона и интенсивность протекания процессов ПОЛ в тканях сердца и в эритроцитах лабораторных животных при острой интоксикации доксорубицином в дозе 0,3 LD

    4.1.4. Влияние кардиоксана на состояние системы глутатиона и интенсивность протекания процессов ПОЛ в тканях сердца и в эритроцитах лабораторных животных при острой интоксикации доксорубицином в дозе 0,3 LD5o

    4.2. Влияние препаратов фармакологической коррекции на состояние системы глутатиона и интенсивность процессов перекисного окисления липидов в тканях различных органов лабораторных животных при повторной интоксикации доксорубицином в дозе 0,3 LD5o

    4.2.1 Влияние изопропилового эфира глутатиона на состояние системы глутатиона и интенсивность процессов перекисного окисления липидов в тканях различных органов лабораторных животных при повторной интоксикации доксорубицином в дозе 0,3 LD5o

    4.2.2 Влияние ацетилцистеина и мексидола на состояние системы глутатиона и интенсивность процессов перекисного окисления липидов в тканях различных органов лабораторных животных при повторной интоксикации доксорубицином в дозе 0,3 LD

    4.2.3 Влияние цитофлавина на состояние системы глутатиона и интенсивность процессов перекисного окисления липидов в тканях различных органов лабораторных животных при повторной интоксикации доксорубицином в дозе

    0,3LD

    4.2.4 Влияние кардиоксана на состояние системы глутатиона и интенсивность процессов перекисного окисления липидов в тканях различных органов лабораторных животных при повторной интоксикации доксорубицином в дозе

    0,3LD

Актуальность. В своей клинической практике гематологи и онкологи зачастую сталкиваются с тем, что пациенты погибают не от онкологических заболеваний, а от токсических осложнений химиотерапии. Одним из грозных осложнений ПХТ является развитие токсической кардиомиопатии у пациентов получающих доксорубицин.

Доксорубицин является эффективным противоопухолевым антибиотиком антрациклинового ряда, который как в режиме моно терапии, так и в составе более двадцати пяти программ ПХТ используется для лечения более чем тридцати онко-гематологических заболеваний и солидных опухолей.

Обладая высокой эффективностью, доксорубицин, при достижении суммарной дозы 550 мг/м", а в некоторых наблюдениях даже 400 мг/м", приблизительно в 10−25% случаев вызывает цитотоксическое повреждение тканей, с преимущественным повреждением миокарда, которое зачастую заканчивается развитием дилятационной кардиомиопатии с фатальной застойной сердечной недостаточностью. Кардиотоксичность — дозозависимое и отсроченное осложнение, которое наиболее существенно лимитирует суммарную дозу этого широко применяемого цитостатика.

В настоящее время в качестве средства профилактики поражения кардиомиоцитов доксорубицином используется кардиоксан. Данный препарат не лишен существенных недостатков: высокая стоимость, наличие собственного цитотоксического воздействия на клетки костного мозга и, как показывают исследования последних лет, низкая кардиопротекторная активность.

Также не лишена ряда недостатков система диагностики и оценки риска развития доксорубициновой кардиомиопатии:

— определение активности ЛДГ, КФК, тропонина-Т в плазме крови мало специфично для оценки кардиотоксического действия препарата и свидетельствует о глубоком повреждении и гибели кардиомиоцитов;

— признаки кардиотоксичности можно регистрировать с помощью доплер-эхокардиографии со спектральным анализом, при этом выявляются нарушения систолической и диастолической функции левого желудочка (снижение фракции выброса менее 45%), что также свидетельствует об уже мало обратимых фазах повреждения сердечной мышцы.

В основу оптимизации подходов к диагностике, лечению и профилактике доксорубициновой кардиомиопатии должно лечь углубленное изучение механизмов кардиотоксического действия антрациклинов, более широкий подход к раскрытию патогенеза токсического поражения кардиомиоцитов.

Изучение механизмов цитотоксичности позволяет сделать заключение о том, что, несмотря на большое разнообразие специфических механизмов токсического действия, существует ограниченное число патологических событий, вызывающих поражение и гибель клетки: 1) активация процессов свободнорадикального окисления- 2) повреждающее действие избытка ионов Са" в клетке- 3) повреждения клеточных мембран- 4) повреждение генетического аппарата клетки- 5) нарушения процессов синтеза белка и клеточного деления- 6) нарушения энергетического обмена [4, 10, 15, 23]. Видимо, некоторые из этих механизмов реализуют цепь патологических событий, приводящую к поражению кардиомиоцитов, а в конечном итоге к развитию застойной сердечной недостаточности.

Интерес настоящего исследования, посвященный изучению состояния системы глутатиона, связан с особой ее ролью в обеспечении нормальной жизнедеятельности клетки. Действительно, система глутатиона принимает участие в ряде биохимических процессов, срыв функционирования которых отмечается и при поражении антрациклинами кардиомиоцитов: в защите от повреждающего действия активных форм кислорода и свободных радикаловв поддержании тиол-дисульфидного равновесияв поддержании восстановленной среды клеткив регуляции пластического и энергетического обменовв регуляции свойств и функций биологических мембранв синтезе нуклеиновых кислот и белка [69].

Вторым принципиальным направлением работы является изучение интенсивности протекания процессов перекисного окисления липидов в ряде органов и тканей в условиях острых и повторных отравлений ДР. Причем, ряд авторов [32, 50, 119] отмечает ведущее значение активации процессов пероксидации в патогенезе кардиотоксичности доксорубицина.

При этом наличие взаимосвязи между интенсивностью протекания процессов пероксидации липидов и состоянием системы глутатиона как одной из ведущих составляющих антиоксидантной защиты клетки, ответственной и за регуляцию ПОЛ, придает исследованию особый интерес.

Таким образом, изучение системы глутатиона, играющей важную роль в поддержании нормальной жизнедеятельности организма и обеспечивающей многоуровневую и эффективную защиту тканей от повреждающего действия ксенобиотиков, а также интенсивности ПОЛ в условиях острого и повторного введения ДР, представляется актуальным.

Целью исследования явилось на основе комплексного изучения состояния системы глутатиона и процессов ПОЛ в различных органах лабораторных животных при острых и повторных интоксикациях доксорубицином определить значение изменений состояния системы глутатиона в патогенезе доксорубициновой кардиомиопатии. Выявить возможность использования показателей данной биохимической системы для оценки эффективности различных препаратов фармакологической коррекции и в системе лабораторной диагностики риска развития токсических поражений сердца при использовании доксорубицина.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи исследования:

1. выявить характер и динамику изменений показателей системы глутатиона и процессов перекисного окисления липидов в различных органах экспериментальных животных при острых и повторных интоксикаций доксорубицином в различных дозах;

2. определить влияние препаратов фармакологической коррекции на динамику изменений показателей системы глутатиона и процессов перекисного окисления липидов в различных органах экспериментальных животных при острых и повторных интоксикаций доксорубицином;

3. оценить возможности использования определения показателей системы глутатиона и процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах для оценки риска развития доксорубициновой кардиомиопатии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Отравления доксорубицином сопровождаются развитием в тканях сердца последовательности патологических событий, приводящих к выраженным нарушениям состояния системы глутатиона и активации процессов ПОЛ. Выраженность и длительность данных изменений зависит от величины введенной дозы токсиканта. При однократном введении относительно низких доз токсиканта (0,3 LD50) изменения носят обратимый характер. Увеличение интенсивности токсической нагрузки или накопление суммарной дозы при повторных введениях ДР приводят к срыву цитопротекорных возможностей системы глутатиона, активации процессов ПОЛ и реализации кардиотоксических эффектов действия цитостатика.

2. Основным механизмом, вызывающим истощение функциональных возможностей системы глутатиона при отравлениях доксорубицином, является угнетение активности ферментов восстановления глутатиона из окисленной формы (Г-6-Ф-ДГ, ГР), что приводит к критическому падению уровня восстановленного глутатиона, а затем к снижению активности глутатион-зависимых ферментов антирадикальной защиты, активации свободнорадикальных процессов и гибели кардиомиоцитов. 3. В качестве направлений фармакологической зашиты кардиомиоцитов от повреждающего действия цитостатика патогенетически оправдано использование препаратов, действие которых направлено на коррекцию состояния системы глутатиона. Такими направлениями могут явиться: повышение пула ВГ за счет введения экзогенного глутатиона или предшественников его синтезакомпенсация части антиоксидантной нагрузки, приходящейся на систему глутатионастимуляция энергетических процессов в кардиомиоцитах. Определение показателей системы глутатиона и интенсивности процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах может быть использовано в качестве патогенетически обоснованного лабораторного метода оценки риска развития доксорубициновой кардиомиопатии.

Научная новизна.

Впервые проведена комплексная оценка состояния системы глутатиона, сопряженных биохимических систем и процессов перекисного окисления липидов в тканях сердца, печени, почек, головного мозга и в эритроцитах лабораторных животных при острых отравлениях доксорубицином в различных дозах в сроки от 3 часов до 7 суток, при повторном введении цитостатика в дозе 2,24 мг/кг и при использовании некоторых средств фармакологической коррекции. Проведен анализ причин, вызывающих нарушения состояния системы глутатиона и активацию процессов перекисного окисления липидов при воздействии доксорубицина. Показано наличие патогенетической связи между глубиной и длительностью угнетения активности ферментов восстановления глутатиона из окисленной формы (Гл-6-ф-ДГ, ГР) и сниженим функциональной активности системы глутатиона, приводящих к реализации кардиотоксичности ДР. Обоснованы некоторые патогенетические направления цитопротекции в профилактике кардиотоксичности доексорубицина, а также перспективность использования определения ряда показателей системы глутатиона и процессов ПОЛ в эритроцитах пациентов с диагностическими и прогностическими целями.

Практическое значение работы заключается в том, что полученные в ходе диссертационного исследования данные о динамике изменений состояния системы глутатиона и процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах лабораторных животных (концентрации малонового диальдегида, восстановленного глутатиона, сульфгидрильных групп белков и активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы) могут стать основой разработки новых лабораторных методов оценки риска развития кардиотоксических эффектов у конкретного пациента, получающего доксорубицин, мониторинга кардиотоксичности антрациклинов. Выявленное патогенетическое значение нарушений состояния системы глутатиона в реализации цитотоксических свойств может послужить основанием для поиска новых эффективных средств, обладающих кардиопротекторными свойствами при использовании доксорубицина в онкологической практике.

Апробация работы проведена на Российской научной конференции «III съезде биохимического общества» (Санкт-Петербург, 2002 г.), IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002 г., 2003 г.), Национальных днях лабораторной медицины России — 2002 (Москва, 2002 г.). Международном симпозиуме — «Медицинские и биологические проблемы, связанные с уничтожением химического оружия».

Волгоград, 2003 г.), 2-ом съезде токсикологов России — (Москва, 2003 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (г.Томск, 2004 г.).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 15 работ.

125 ВЫВОДЫ.

1. Нарушения системы глутатиона занимают важное место в патогенезе развития доксорубициновой кардиомиопатии. В условиях токсического воздействия доксорубицином в тканях сердца происходит выраженное падение уровня восстановленного глутатиона и сульфгидрильных групп белков, угнетение активности ферментов восстановления глутатиона (Г-6-Ф-ДГ и ГР), снижение активности глутатион-зависимых ферментов антирадикальной защиты и накопление продуктов ПОЛ.

2. Выраженность и длительность данных изменений зависит от величины введенной дозы токсиканта или накопление суммарной дозы при повторных введениях ДР. Так, при острой интоксикации доксорубицином в дозе LD50 снижение уровня ВГ, отмечавшееся уже через 3 часа после воздействия токсиканта, на 7 сутки после введения цитостатика было ниже уровня интактного контроля в 10,6 раза. При повторной интоксикации отмечался эффект кумуляции — через 1 сутки после однократного введении доксорубицина содержание основного цитопротектора клетки уменьшалось в 1,58 раза (р<0,05), а после четырехкратного введения в 2,21 раза (р<0,05), ниже уровня контроля.

3. При однократном введении относительно низких доз токсиканта (0,3 LD50) изменения носят обратимый характер. Увеличение интенсивности токсической нагрузки или накопление суммарной дозы при повторных введениях ДР приводят к усиления угнетающего воздействия токсиканта на активность ферментов восстановления глутатиона в ткани сердечной мышцы, вследствие чего происходит прогрессирующее снижение содержания основного цитопротектора клетки, угнетение активности глутатион-зависимых ферментов антирадикальной защиты, срыв цитопротектор-ных возможностей системы глутатиона, что приводит к активации процессов свободнорадикального окисления, повреждению и гибели кар-диомиоцитов.

4. В качестве направлений фармакологической защиты кардиомиоцитов от повреждающего действия цитостатика патогенетически оправдано использование препаратов, действие которых направлено на коррекцию состояния системы глутатиона. Такими направлениями могут явиться: повышение пула ВГ за счет введения экзогенного глутатиона или предшественников его синтеза (АЦЦ, изопропиловый эфир глутатиона) — компенсация части антиоксидантной нагрузки, приходящейся на систему глутатиона, за счет антиоксидантов (мексидол) — стимуляция энергетических процессов в кардиомиоцитах, в том числе и с целью активации red-ox-циклирования глутатиона и его синтеза (цитофлавин).

5. Определение показателей системы глутатиона и интенсивности процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах (концентрации ВГ, СГ, МДА и активности Г-6-Ф-ДГ, ГР, ГП, ГТ, каталазы) может быть использовано в качестве патогенетически обоснованного лабораторного метода оценки риска развития доксорубициновой кардиомиопатии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Динамическое определение в тканях сердца и эритроцитах лабораторных животных показателей, характеризующих состояние системы глутатиона и процессов ПОЛ: концентрации малонового диальдегида, восстановленного глутатиона, активности глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы, глутатионредуктазы, глутатион-8-трансферазы информативно для оценки риска развития доксорубициновой кардиомиопати. Следует рекомендовать проведение исследования с использованием динамического определения данных показателей при проведении программ химиотерапии, включающих ДР, для разработки диагностических алгоритмов оценки риска отсроченной кардиотоксичности доксорубицина, и ранней диагностики этого тяжелого осложнения.

2. Показатели, характеризующие состояние системы глутатиона и процессов перекисного окисления липидов, могут быть использованы при поиске новых средств фармакологической защиты от кардиотоксического воздействия доксорубицина.

Показать весь текст

Список литературы

  1. А.И. Микросомальное окисление.- М.: Наука, 1975.- 327 С.
  2. А.И. Окисление чужеродных соединений и проблемы токсикологии /А.И.Арчаков, И. И. Карузина //Вестн. АМН СССР.- 1988.- N.I.-С. 14−23.
  3. Е. П., Брикенштейн В. X., Дмитриевская Т. В., и др.Исследование взаимодействия рубомицина и его агликона с ДНК флюорисцентными методами //Антибиотики, 1984, Т. 29, № 3, С. 208−214
  4. А.Ф. Исследование основных патогенетических линий поражения клеток печени в условиях клинической и экспериментальной патологии и подходы к регуляции и купированию этих процессов /А.Ф.Блюгер, АЛ. Майоре //Успехи гепатологии.- Рига, 1982.- С. 12−34.
  5. В.М. Гипоксия как фармакологическая проблема /В.М.Виноградов, Ю. Ю. Урюпов //Фармакол. и токсикол.- 1985.- N.4.- С.9−20.
  6. Г. Ф., Дудник Ю. В., Исследование молекулярных механизмов действия и применение противоопухолевых антибиотиков в СССР //Антибиотики, 1982, Т. 27, № 12, С. 889−898.
  7. С.Н. Общие механизмы токсического действия /С.Н.Голиков, И. В. Саноцкий, Л. А. Тиунов. //- Л.: Медицина, 1986.-С. 279.
  8. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника- Под. ред. Ю. Л. Шевченко.-СПб.: ООО «ЭЛБИ-СПб», 2000.-С. 384.
  9. Р. Справочник биохимика: Пер. с англ. /Р.Досон, Д. Эллиот, У. Эллиот, К.Джонс. -М.: Мир, 1991.- С. 251.
  10. Ю.Дубинина Е. Е. Биологическая роль супероксиданион-радикала и супер-оксиддисмутазы в тканях организма // Успехи соврем, биологии.- 1989.Т. 108, Вып. 1(4).- С.3−17.
  11. Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга ЯО.А.Зозуля, В. А. Барабой, Д. А. Сутковой.- М.: Знание-М, 2000.- С. 344.
  12. А.И. Методика определения показателей системы глутатиона в лимфоцитах человека /А.И.Карпищенко, В. В. Смирнов, С. И. Глушков //Клиническая лабораторная диагностика. 1997.- N.12.-С.41−42.
  13. З.Кларк Дж.М. Токсическое действие кислорода /Медицинские проблемы подводных погружений: Пер. с англ. /Дж.М.Кларк- М.: Мир, 1988.-С.205−211.
  14. Клиническая онкогематология — Под. ред. М. А. Волковой Моск-ва.:Медицина, 2001 С.502−504.
  15. JI.C. Глутатионтрасферазы /Л.С.Колесниченко, В. И. Кулинский //Успехи соврем, биологии.- 1989.- Т. 107, Вып.2.- С. 179 194.
  16. Колесниченко J1.C. Влияние эмоционально-болевого стресса, гипоксии и адаптации к ней на активность ферментов метаболизма глутатиона и концентрацию глутатиона в органах крыс /Л.С.Колесниченко,
  17. B.И.Кулинский, Е. Н. Екимов //Вопр. мед. химии.- 1994.- Т.40, Вып.5.1. C.10−12.
  18. А.А. Роль глутатиона в формировании метаболического ответа клетки на гипоксию /А.А.Корнеев, И. А. Комиссарова //Известия РАН.-1993.- N.4.- С.542−549.
  19. В.И. Биологическая роль глутатиона /В.И.Кулинский, Л. С. Колесниченко //Успехи соврем, биологии, — 1990.- Т.110, Вып.1 (4).- С.20−37.
  20. В.И. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы /В.И.Кулинский, Л. С. Колесниченко //Успехи совр. биол.- 1993.-Т.113, Вып.1.- С.107−122.
  21. М.С. Юганические формы повреждения гемоглобина. (Этиология, патогенез, спекгрофотометрические и биохимические методы исследования, диагностика и лечение). — Л.: Медицина, 1962. С. 325.
  22. А. Регуляция обменных процессов (теоретический, экспериментальный, фармакологический и терапевтический аспекты).- М.: Медицина, 1970.-С.384.
  23. А. Основы биохимии / Под ред. В. А. Энгельгардта.- М.: Мир, 1985.-Т.2.- С. 523.
  24. М.Д. Лекарственные средства. — 13-е изд., Т.2.- Харьков: Торсинг, 1997.- С.408−409.
  25. B.C. Физиология экстремальных состояний /В.С.Новиков,
  26. B.В.Горанчук, Е. Б. Шустов.- СПб.: Наука, 1998.- С. 247. 25.0ковитый С. В. Протеинсинтетические и иммунные механизмы защитырепаративных эффектов гепатотропных средств: Дис. канд. мед. наук /С.В.Оковитый.- СПб, 1995.- 195 с.
  27. B.C., Лушков В. Б., Богданов Г.Н.Электронное строениеи свобод-норадикальные механизмы противоопухолевого действия антрациклино-вых антибиотиков// Актуальные проблемы химиотерапии опухолей. Черноголовка, 1982.С. 30−32.
  28. В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальное воздействие //Воп. мед. химии.- 1988.-N.6.- С.2−11.
  29. Справочник Видаль, Лекарственные препараты в России 2000. С. 9−10
  30. A.M., Жмарева Е. Н., Ромоданов С. А., Роль системы образования и детоксикации супероксидных радикалов в механизме противо-опухолева эффекта адриамицина.//Бюл. Экспер. Биол., 1983, Т.96 № 11,1. C.86−88.
  31. Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты // Вестник РАМН.- 1995.- N.3.- С.9−13.
  32. Л.А. Роль глутатиона в процессах детоксикации /Л.А.Тиунов, В. А. Иванова //Вест. АМН СССР.- 1988.- N.I.- С.62−69.
  33. А.С. Исследование репараций повреждения ДНК, вызываемых противоопухолевым антибиотиком карминомицином// Вестн. АМН СССР, 1981, № 5, С. 71−75.
  34. И. Свободные радикалы в биологии.- М., 1979.- Т.1.- С.272−314.
  35. М.Н., Коновалова Н. П., Дьячковская Р. С. и др. Спинмеченый аналог рубомицина.// Актуальные проблемы химиотерапии опухолей. Черноголовка, 1982.С. 126−129.
  36. Agapito М.Т., Antolin Y., del Brio M.T. et al. Protective effect of melatonin against adriamycin toxicity in the rat // J. Pineal. Res.- 2001.- Vol.31, N.I.-P.23−30.
  37. Akaza K., Nonami Т., Kurokawa T. et al. Doxorubicin-induced disturbance of the energy metabolism after hepatectomy // J. Surg. Res.- 1996.- Vol.61, N.2.- P.454−458.
  38. Alderton P.M., Gross J., Green M.D. Comparative study of doxorubicin, mi-toxantrone, and epirubicin in combination with ICRF-187 (ADR-529) in a chronic cardiotoxicity animal model // Cancer. Res.- 1992.- Vol.52, N.I.-P. 194−201.
  39. P., Danielson U.H., Mannervik B. 4-hydroxyalk-2-enals are substrates for glutathione transferase /P.Alin, U.H.Danielson, B. Mannervik //FEBS Letters.-1985.- Vol.179, N.2.- P.267−270.
  40. Amitai Y., Bhooma Т., Frischer H. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency severely restricts the biotransformation of daunorubicin in human erythrocytes//J. Lab. Clin. Med.- 1996.- Vol.127, N.6.- P.588−598.
  41. Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et al. BCL-2 is involved in preventing oxidant-induced cell death and in decreasing oxygen radical production // Redox. Rep.- 2001.- Vol.6, N.6.- P.351−362.
  42. Arcamone F. Doxorubicin. Anticancer antibiotics, New-York Acad. Press, 1981.-P. 369.
  43. Asakura Т., Hashizume Y., Tashiro K. Suppression of GST-P by treatment with glutathione-doxorubicin conjugate induces potent apoptosis in rat hepatoma cells // Int. J. Cancer.- 2001.- Vol.15, N.94(2).- P. 171−177.
  44. Aversano R.C., Boor P.J. Histochemical alterations of acute and chronic doxorubicin cardiotoxicity // J. Mol. Cell. Cardiol.- 1983.- Vol.15, N.8.-P.543−553.
  45. Awasthi S., Cheng J., Singhal S.S. et al. Novel function of human RLIP76: ATP-dependent transport of glutathione conjugates and doxorubicin // Biochemistry.- 2000.- Vol.39, N.31.- P.9327−9334.
  46. Awasthi S., Sharma R., Singhal S.S. et al. RLIP76, a Novel Transporter Catalyzing ATP-Dependent Efflux of Xenobiotics // Drug Metab. Dispos.-2002.- Vol.30, N.12.- P. 1300−1310.
  47. Bacur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. et. Al. NADPH cytochrom P-450 reductase activation of quinone anticancer agents to free radicals.-Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1979, vol/ 76, N 2, p. 954−957.
  48. Bartoszek A., Wolf C.R. Enhancement of doxorubicin toxicity following activation by NADPH cytochrome P450 reductase // Biochem. Pharmacol.-1992.- Vol.43, N.7.- P.1449−1457.
  49. Batist G., Norton J., Katki A.G. et al. Cardiac and red blood cell glutathione peroxidase: results of a prospective randomized trial in patients on total parenteral nutrition // Cancer Res.- 1985.- Vol.45, N. l 1 (Pt.2).- P.5900−5903.
  50. Bounias M., Kladny J., Kruk I. Et al. Effects of catechols on free radical formation by chemotherapeutic agents (adriamycin, farmorubicin, and mitomycin) // Cancer. Detect. Prev.- 1997.- Vol.21, N.6.- P.553−562.
  51. Boveris A. Superoxyde dismutase /A.Boveris, E. Cadenas /Ed. by L.V.Ober-ly.-CRS Press, Boca Rraton, Fl., 1983.- P. 15−30.
  52. Buschini A., Poli P., Rossi C. Saccharomyces cerevisiae as an eukaryotic cell model to assess cytotoxicity and genotoxicity of three anticancer an-thraquinones // Mutagenesis.- 2003.- Vol.18, N.l.- P.25−36.
  53. Chaires J.B. Daunomycin inhibits the B-Z transition in poly d (G-C).-Nucl. Acid. Res., 1983, vol, 11, N 23, p. 8485−8494
  54. Cullinane C., Cutts S.M., van Rosmalen A., Phillips D.R. Formation of adri-amycin-DNA adducts in vitro // Nucleic. Acids. Res.- 1994.- Vol.22, N.12.-P.2296−2303.
  55. D’Agostini F., Bagnasco M., Giunciuglio D. Inhibition by oral N-acetylcysteine of doxorubicin-induced clastogenicity and alopecia, and prevention of primary tumors and lung micrometastases in mice // Int. J. Oncol.- 1998.- Vol.13, N.2.- P.217−224.
  56. D' Alessandro N., Rausa L., Crescimanno M. In vivo effects of doxorubicin and isoproterenol on reduced glutathione and H2O2 production in mouse heart // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.- 1988.- Vol.62, N.I.-P.19−30.
  57. De Almeida A.F. Maximal activities of key enzymes of glutaminolysis, glycolysis, Krebs cycle and pentose-phosphate pathway of several tissues in mature and aged rats /A.F.De Almeida, R. Curi, P. NewshoIme //Int. J. Biochem.1989.- Vol.21, N.8.- P.937−940.
  58. De Bruin A. Zystenurie, ackaptonurie.- Leipzig, Barth, 1976.- 80 p.
  59. Deman A., Ceyssens В., Pauwels M. et al. Altered antioxidant defence in a mouse adriamycin model of glomerulosclerosis // Nephrol. Dial. Transplant.- 2001.- Vol.16, N.I.- P. 147−150.
  60. Doroshow J.H. Effect of anthracycline antibiotics on oxygen radical formation in rat heart.- Cancer Res., 1983, — Vol.43, N.2.- P.460−472.
  61. Doroshow J.H., Locker G.Y., Baldinger J., Myers C.E. The effect of doxorubicin on hepatic and cardiac glutathione // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.- 1979.- Vol.26, N.2.- P.285−295.
  62. Doroshow J.H. Prevention of doxorubicin-induced killing of MCF-7 human breast cancer cells by oxygen radical scavengers and iron chelating agents // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1986.- Vol.135, N.I.- P.330−335.
  63. Dorr R.T. Cytoprotective agents for anthracyclines // Semin. Oncol.- 1996.-Vol.23, N.4 (Suppl.8).- P.23−34.
  64. Droge W. Function of glutathione and glutathione disulfide in immunology and immunopathology /W.Droge, K. Schulze-Osthoff, S. Mihm //FASEB J.- 1994.-Vol.8.- P. l 131−1138.
  65. Dutta P., Rivlin R.S., Pinto J. Enhanced depletion of lens reduced glutathione Adriamycin in riboflavin-deficient rats // Biochem. Pharmacol.1990.- Vol.40, N.5.- P. l 111−1115.
  66. Fadillioglu E., Erdogan H. Effects of erdosteine treatment against doxorubi-cin-induced toxicity through erythrocyte and plasma oxidant/antioxidant status in rats // Pharmacol Res.- 2003 .-Vol.47, N.4.- P.317−322.
  67. Fadillioglu E., Erdogan H., Sogut S., Kuku I. Protective effects of erdosteine against doxorubicin-induced cardiomyopathy in rats // J. Appl. Toxicol.-2003.- Vol.23, N.I.- P.71−74.
  68. Ferretti A., Chen L.L., Di Vito M. et al. Pentose phosphate pathway alterations in multi-drug resistant leukemic T-cells: 31P NMR and enzymatic studies // Anticancer Res.- 1993.-Vol.13, N.4.- P.867−872.
  69. Ficher J., Ramakrishnan K., Becvar J.E. Direct enzyme-catalyzed reduction of anthracyclines by reduced nicotinamide adenine dinucleotide.- Biochemistry, 1983, — Vol.22, N.6.- P. 1347−1355.
  70. Flohe L. Glutathione peroxidase brought into focus //Free Rad. Biol.- 1982-Vol.5.- P.223−254.
  71. Gamcsik M.P., Dubay G.R., Cox B.R. Increased rate of glutathione synthesis from cystine in drug-resistant MCF-7 cells // Biochem. Pharmacol.-2002.- Vol.63, N.5.- P.843−851.
  72. Geetha A., Marar Т., Devi C.S. Effect of alpha-tocopherol on doxorubicin-induced changes in rat liver and heart microsomes // Indian J. Exp. Biol.-1991.- Vol.29, N.8.- P.782−785.
  73. Gessner Т., Vaughan L.A., Beehler B.C. et al. Elevated pentose cycle and glucuronyltransferase in daunorubicin-resistant P388 cells // Cancer Res.-1990.- Vol.50, N.13.- P.3921−3927.
  74. Gosalvez M., van Rossum G., Blanco M. Inhibition of so diumpotassium-activated adenosine-5-triphosphatase and ion transport by adriamycin.-Cancerres., 1979, vol. 39, N 1, p. 251−261.
  75. Gewirtz D.A. A critical evaluation of the mechanisms of action proposed for the antitumor effects of the anthracycline antibiotics adriamycin and daun-orubicin // Biochem. Pharmacol.- 1999.- Vol.57, N.7.- P.727−741.
  76. Goto S., Ihara Y., Urata Y. et al. Doxorubicin-induced DNA intercalation and scavenging by nuclear glutathione S-transferase pi //FASEB. J.- 2001.-Vol.15, N.14.- P.2702−2714.
  77. Goto S., Kamada K., Soh Y. Et al. Significance of Nuclear Glutathione S-Transferase pi in Resistance to Anti-cancer Drugs // Japn. J. Cancer. Res.-2002.- Vol.93, N.9.- P.1047−1056.
  78. Gouaze V., Mirault M.E., Carpentier S. et al. Glutathione peroxidase-1 overexpression prevents ceramide production and partially inhibits apoptosis in doxorubicin-treated human breast carcinoma cells // Mol. Pharmacol.-2001.- Vol.60, N.3.- P.488−496.
  79. Gustafson D.L., Swanson J.D., Pritsos C.A. Modulation of glutathione and glutathione dependent antioxidant enzymes in mouse heart following doxorubicin therapy // Free Radic. Res. Commun.- 1993.- Vol.19, N.2.-P.l 11−120.
  80. Gutteridge J. Streptonigrin-induced deoxyribose degradation inhibition by superoxide dismutase, hydroxyl radical scavengers and iron chelators.- Biochiem. Pharmacol., 1984, vol. 33, N 19, p. 3059−3062.
  81. Hakimelahi G.H., Gassanov G.S., Hsu M.H. et al. A novel approach towards studying non-genotoxic enediynes as potential anticancer therapeutics // Bioorg. Med. Chem.- 2002.- Vol.10, N.5.- P.1321−1328.
  82. Halliwell B. Biochemical mechanisms accounting for toxic action of oxigen on living organisms key role of superoxide dismutase //Cell. Biol.- 1978.- Vol.2.-N.2.- P. l 13−128.
  83. Hardman W.E., Munoz J., Cameron I.L. Role of lipid peroxidation and antioxidant enzymes in omega 3 fatty acids induced suppression of breast cancer xenograft growth in mice // Cancer Cell Int.- 2002.- Vol.17, N.2(1).- P. 1012.
  84. Hino Y., Yoo S.B., Kajiyama K. et al. Effect of riboflavin-butyrate on cardiac glutathione reductase affected by adriamycin // J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo).- 1985.- Vol.31, N.2.- P. 139−145.
  85. Hayes J.D. Glutathione S-transferases in man the relationship between rat and human enzymes /J.D.Hayes, L.I.McLellan, P.K.Stockmann //Biochem. Soc. Transact.- 1987.- Vol.15, N.4.- P.721−725.
  86. Hohl R.J., Kennedy E.J., Frischer H. Defenses against oxidation in human erythrocytes: role of glutathione reductase in the activation of glucose decarboxylation by hemolytic drugs // J. Lab. Clin. Med.- 1991.- Vol.117, N.4.- P.325−331.
  87. Holdiness M.R. Clinical pharmacokinetics of N-acetylcysteine // Clin. Pharmacokinet.- 1991.- Vol.20, N.2.- P.123−134.
  88. Julicher R.H., Sterrenberg L., Haenen G.R. et al. The effect of chronic adriamycin treatment on heart kidney and liver tissue of male and female rat // Arch. Toxicol.- 1988.- Vol.61, N.4.- P.275−281.
  89. Kappus H. Toxic drug effect associated with oxigen metabolism redox cycling and lipid peroxidation /H.Kappus, H. Sies //Experientia.- 1981.- Vol.37, N.12.-P. 1233−1241.
  90. Kang J., Lee Y., No K. et al. Ginseng intestinal metabolite-I (GIM-I) reduces doxorubicin toxicity in the mouse testis // Reprod. Toxicol.- 2002.-Vol.16, N.3.- P.291−298.
  91. Kanter P., Schwarz H. Effects of N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate and related agents on DNA strand damage and thymidine incorporation in CCRF-CEM cells.- Cancer Res., 1982, vol. 39, N 2, p. 448−451.
  92. Katoh N., Wise В., Wrenn R., et al. Inhibition by adriamycin of phos-pholipid-sensitive calcium depedment phosphorylation of endogenous proteins from heart. -Biochem. J., 1981, N 1, p. 199−205.
  93. Kisara S., Furusawa S., Takayanagi Y., Sasaki K. Effect of glutathione depletion by buthionine sulfoximine on doxorubicin toxicity in mice // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol.- 1995.- Vol.89, N.3.- P.401−410.
  94. Kondo Т., Iida T. gamma-GCS and glutathione new molecular targets in cancer treatment // Gan. To. Kagaku. Ryoho.- 1997, — Vol.24, N.15.-P.2219−2225.
  95. Kothe K., Ihle R., Romaniuk P. et al. Anthracyclin-cardiomyopathy // Arch. Geschwulstforsch.- 1982.- B.52, N.2.- S.141−154.
  96. Larsson K. Thioltransferase from human placenta /K.Larsson, V. Eriksson, B. Mannervik //Meth. Enzymol.- 1985.- Vol.113.- P.520−521.
  97. Lash L.H. Transport of glutathione by renal basal-lateral membrane vesicles /L.H.Lash, D.P.Jones //Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1983.-Vol.l 12, N.l.- P.55−60.
  98. Lazzarino G., Viola A.R., Mulieri L. et al. Prevention by fructose-1,6-bisphosphate of cardiac oxidative damage induced in mice by subchronic doxorubicin treatment // Cancer Res.- 1987.- Vol.47, N.24, Pt.l.- P.6511−6516.
  99. Lee F.Y., Siemann D.W., Allalunis-Turner M.J., Keng P.C. Glutathione contents in human and rodent tumor cells in various phases of the cell cycle // Cancer Res.- 1988.- Vol.48, N.13.- P.3661−3665.
  100. Lee F.Y., Siemann D.W., Sutherland R.M. Changes in cellular glutathione content during adriamycin treatment in human ovarian cancer -a possible indicator of chemosensitivity // Br. J. Cancer.- 1989.- Vol.60, N.3.-P.291−298.
  101. Lee F.Y., Vessey A.R., Siemann D.W. Glutathione as a determinant of cellular response to doxorubicin // NCI Monogr.- 1988.- N.6.- P.211 -215.
  102. Lehotay D., Levey В., Rogerson В., Levey G. Ingibition of cardiac quanylate cyclase by doxorubicin and some of its analogs: Possible relationship to cardiotoxicity. Cancer Treat. Rep., 1982, vol. 66, N 2, p. 311−316.
  103. Li Т., Danelisen I., Bello-Klein A., Singal P.K. Effects of probucol on changes of antioxidant enzymes in adriamycin-induced cardiomyopathy in rats // Cardiovasc. Res.- 2000.- Vol.46, N.3.- P.523−530.
  104. Li Т., Danelisen I., Singal P.K. Early changes in myocardial antioxidant enzymes in rats treated with adriamycin // Mol. Cell. Biochem.- 2002.-Vol.232, N. 1−2.-P. 19−26.
  105. Li Т., Singal P.K. Adriamycin-induced early changes in myocardial antioxidant enzymes and their modulation by probucol // Circulation.-2000.- Vol.102, N. l7.- P.2105−2110.
  106. Liu Q.Y., Tan B.K. Relationship between antioxidant activities and doxorubicin-induced lipid peroxidation in P388 tumour cells and heart andliver in mice I I Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 2003.- Vol.30, N.3.- P. 185 188.
  107. Lown J.W. The chemistry of DNA damage by antitumor drugs.//In. Molecular aspects of anti-cancer drug action/Eds. S. Niedle, M. Waring. London-The Mac Millan Press, 1983- P.283−314.
  108. Lawrence R.A. Species, tissue and subcellular distribution of non Se-depen-dent glutathione peroxidase activity /R.A.Lawrence, R.F.Burk III. Nutr.-1978.- Vol.108, N.2.- P.211−215.
  109. Maestro L. Subcellular localization superoxide dismutase, glutathione peroxidase and catalase in developing rat cerebral cortex /L.Maestro, W. McDonald //Mech. Ageing and Develop.- 1989.- N. 1P. 15−31.
  110. Mallery S.R., Clark Y.M., Ness G.M. et al. Thiol redox modulation of doxorubicin mediated cytotoxicity in cultured AIDS-related Kaposi’s sarcoma cells //J. Cell. Biochem.- 1999.- Vol.73, N.2.- P.259−277.
  111. Mannervick B. Role of cytoplasmic thioltransferase in cellular regulation by thyol-disulfide interchange /В.Mannervick, K. Axelsson //Biochem. J.-1980.-Vol. 190, N.I.- P.125−130.
  112. Mannervik B. The enzymes of glutathione metabolism: an overview //Biochem. Soc. Transact.- 1987.- Vol.15, N.4.- P.717−718.
  113. Mannervik B. Thioltransferases //Enzymatic basis of detoxication /Pharma-col. Toxicol.: Ed by W.B.Jakoby.- Orlanto: Acad. Press, 1980.-Vol.2.- P.229−244.
  114. Mannervik B. Nomenclature for human glutathione transferases /В.Mannervik, Y.C.Awasthi, P.G.Board //Biochem. J. Letters.- 1992.-Vol.282.- P.305−308.
  115. Mannervik B. Glutathione: chemical, biochemical and medical aspects /B.Mannervik, J. Carlberg, K. Larson //Pt. A: Coenzymes and cofactors. V.3 /Ed. by D. Dolphin-N.Y.: Wiley, 1989.- 693 p.
  116. Marujama H. Distonction between the multiple cationic forms of rat liver glutathione S-transferases /H.Marujama, J.M.Arias, J. Listovsky //J. Biol. Chem.- 1984.- Vol.259, N.20.- P. 12 444−12 448.
  117. Meister A. Glutathione /A.Meister, M.E.Anderson //Ann. Rev. Bio-chem.- 1983.- Vol.52.- P.711−760.
  118. Mimnaugh E.G., Trush M.A., Ginsburg E. et al. The effects of adriamycin in vitro and in vivo on hepatic microsomal drug-metabolizing enzymes: role of microsomal lipid peroxidation // Toxicol. Appl. Pharmacol-1981.- Vol.61, N.3.- P.313−325.
  119. Minaga Т., Yasumi M., Nakamura K. et al. A possible mechanism of adriamycin cardiotoxicity. Inhibition of NADP-linked isocitrate dehydrogenase // Adv. Myocardiol.- 1983.- N.4.- P.247−253.
  120. Mohamed H.E., El-Swefy S.E., Hagar H.H. The protective effect of glutathione administration on adriamycin-induced acute cardiac toxicity in rats // Pharmacol. Res.- 2000.- Vol.42, N.2.- P. l 15−121.
  121. Morin J.E. Thiol: protein disulfide exchange enzymes /J.E.Morin, J.E.Dixon //Meth. Enzymol.- 1985.- Vol.113.- P.541−547.
  122. Naidu M.U., Kumar K.V., Mohan I.K. et al. Protective effect of Gingko biloba extract against doxorubicin-induced cardiotoxicity in mice // Indian J. Exp. Biol.- 2002.- Vol.40, N.8.- P.894−900.
  123. Nakanishi Y., Matsuki H., Takayama K. et al. Glutathione derivatives enhance adriamycin cytotoxicity in a human lung adenocarcinoma cell line // Anticancer Res.- 1997.- Vol.17, N.3C.- P.2129−2134.
  124. Nakano E., Takeshige K., Toshima Y. et al. Oxidative damage in selenium deficient hearts on perfusion with adriamycin: protective role of glutathione peroxidase system // Cardiovasc. Res.- 1989.- Vol.23, N.6.- P.498−504.
  125. Ogura R., Ueta H., Hino Y. et al. Riboflavin deficiency caused by treatment with adriamycin // J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo).- 1991.-Vol.37, N.5.- P.473−477.
  126. Olson R.D., MacDonald J.S., van Boxtel C.J. Regulatory role of glutathione and soluble sulfhydryl groups in the toxicity of adriamycin // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1980.- Vol.215, N.2.- P.450−454.
  127. Papa S. Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging /S.Pa-pa, V.P.Skulachev // Mol. Cell. Biochem.- 1997, — Vol.174.- P.305−319.
  128. Paranka N.S., Dorr R.T. Effect of doxorubicin on glutathione and glu-tathione-dependent enzymes in cultured rat heart cells // Anticancer Res.-1994.- Vol.14, N.5A.- P.2047−2052.
  129. Paulson G. Conjugation of foreign chemicals by animals //Resid. Rev.-1979.- Vol.70.-P.32−72.
  130. Porta E.A., Joun N.S., Matsumura L. et al. Acute adriamycin cardiotoxicity in rats // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.- 1983.- Vol.41, N.I.- P.125−137.
  131. Powell S.R., Chevion M. The effect of chronic administration of doxorubicin on the rat cardiac and hepatic glutathione redox system // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.- Vol.74, N.3.- P.273−286.
  132. Powell S.R., Mc Cay P.В. Inhibition of doxorubicin-induced membrane damage by thiol compounds: toxicologic implications of a glu-tathione-dependent microsomal factor // Free Radic. Biol. Med.- 1995.-Vol.18, N.2.- P.159−168.
  133. Romine M.T., Kessel D. Intracellular glutathione as a determinant of responsiveness to antitumor drugs // Biochem. Pharmacol.- 1986.- Vol.35, N.19.- P.3323−3326.
  134. Russo A., Mitchell J.B. Potentiation and protection of doxorubicin cytotoxicity by cellular glutathione modulation // Cancer Treat. Rep.- 1985.-Vol.69, N.ll.- P.1293−1296.
  135. Saad S.Y., Najjar T.A., Al-Rikabi A.C. The preventive role of deferoxamine against acute doxorubicin-induced cardiac, renal and hepatic toxicity in rats //Pharmacol. Res.- 2001.- Vol.43, N.3.- P.211−218.
  136. Sadzuka Y., Sugiyama Т., Shimoi K. Protective effect of flavonoids on doxorubicin-induced cardiotoxicity // Toxicol. Lett.- 1997.- Vol.92, N.I.-P.l-7.
  137. Saito Т., Ikeda S., Hisai H. et al. Glutathione levels in human colon cancer cell line M7609 following culture in a low sulfur amino acid medium and its sensitivity to various anticancer drugs // Gan. To. Kagaku. Ryoho.-1997.- Vol.24, N.7.- P.823−827.
  138. Sayed-Ahmed M.M., Salman T.M., Gaballah H.E. et al. Propionyl-L-carnitine as protector against adriamycin-induced cardiomyopathy // Pharmacol. Res.- 2001.- Vol.43, N.6.- P.513−520.
  139. Sazuka Y., Tanizawa H., Takino Y. Effect of adriamycin on the activities of superoxide dismutase, glutathione peroxidase and catalase in tissues of mice // Jpn. J. Cancer. Res.- 1989.- Vol.80, N.I.- P.89−94.
  140. Seifert C.F., Nesser M.E., Thompson D.F. Dexrazoxane in the prevention of doxorubicin-induced cardiotoxicity // Ann. Pharmacother.- 1994.-Vol.28, N.9.- P. 1063−1072.
  141. Serafino A., Sinibaldi-Vallebona P., Lazzarino G. et al. Modifications of mitochondria in human tumor cells during anthracycline-induced apop-tosis // Anticancer Res.- 2000.- Vol.20, N.5B.- P.3383−3394.
  142. Serafino A., Sinibaldi-Vallebona P., Pierimarchi P. et al. Induction of apoptosis in neoplastic cells by anthracycline antitumor drugs: nuclear and cytoplasmic triggering? // Anticancer Res.- Vol.19, N.3A.- P. 1909−1918.
  143. Sharma R., Singhal S.S., Cheng J. et al. RLIP76 is the major ATP-dependent transporter of glutathione-conjugates and doxorubicin in human erythrocytes // Arch. Biochem. Biophys.- 2001.- Vol.391, N.2.- P. 171−179.
  144. Shinohara K., Tanaka K.R. The effects of adriamycin (doxorubicin HC1) on human red blood cells // Hemoglobin.- 1980.- Vol.4, N.5−6.- P.735−745.
  145. Sumiyoshi Y., Hashine K., Kasahara K., Karashima T. Glutathione chemoprotection therapy against CDDP-induced neurotoxicity in patients with invasive bladder cancer // Gan. To. Kagaku. Ryoho.- 1996.- Vol.23, N.ll.- P.1506−1508.
  146. Swain S.M., Whaley F.S. et. al. Delayed administration of dexrazoxane provides cardioprotection for patients with advanced breast cancer treated with doxorubicin-containt therapy//J. Clin. Oncol.- 1997, — Vol.15.- P. 1333−1340.
  147. Tashiro K., Asakura Т., Fujiwara C. et al. Glutathione-S-transferase-pi expression regulates sensitivity to glutathione-doxorubicin conjugate // Anticancer Drugs.- 2001.- Vol.12, N.8.- P.707−712.
  148. Tate S.S. Recent studies on y-glutamyl transpeptidase /S.S.Tate, G.A.Thompson, A. Meister //Glutathione: metabolism and function.- N.Y.: Raven press.- 1976.- Vol.6.- P.45−55.
  149. Thayer W.S. Evaluation of tissue indicators of oxidative stress in rats treated chronically with adriamycin // Biochem. Pharmacol.- 1988.- Vol.37, N. l 1.- P.2189−2194.
  150. The cytotoxics handbook / Ed. by: M.C.Allwood, P.Wright.- Oxford: Red-cliffe med. press.- 1990.- 239 p.
  151. Thomas C., Carr A.C., Winterbourn C.C. Free radical inactivation of rabbit muscle creatinine kinase: catalysis by physiological and hydrolyzed ICRF-187 (ICRF-198) iron chelates // Free Radic. Res.- 1994.- Vol.21, N.6.-P.387−397.
  152. Tu V.C., Bahl J.J., Chen Q.M. Signals of oxidant-induced cardiomyo-cyte hypertrophy: key activation of p70 S6 kinase-1 and phosphoinositide 3-kinase // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2002.- Vol.300, N.3.- P. l 101−1110.*21
  153. Tyler D. Polarographic assay and intracelular of superoxidedismutase in rat liver //Biochem. J.- 1975.- Vol.147, N.3.- P.493−504.
  154. Van Dyke R.A. Hepatic centrilobular necrosis in rats after exposure to halo-thane, enflurane, or isoflurane //Anesth. Analg.- 1982.- Vol.61, N.10.-P.812−819.
  155. Van den Branden C., Ceyssens В., De Craemer D. et al. Renal antioxidant enzymes and fibrosis-related markers in the rat adriamycin model // Nephron.- 2000.- Vol.86, N.2.- P. 167−175.
  156. Van den Branden C., Deman A., Ceyssens B. Et al. Vitamin E protects renal antioxidant enzymes and attenuates glomerulosclerosis in Adria-mycin-treated rats //Nephron.- 2002.- Vol.91, N.l.- P. 129−133.
  157. Van Acker F.A., Hulshof J.W., Haenen G.R. et al. New synthetic fla-vonoids as potent protectors against doxorubicin-induced cardiotoxicity // Free Radic. Biol. Med.- 2001.- Vol.31, N.l.- P.31−37.
  158. Villani F., Galimberti M., Monti E. et al. Effect of glutathione and N-acetylcysteine on in vitro and in vivo cardiac toxicity of doxorubicin // Free Radic. Res. Commun.- 1990.- Vol.11, N. 1−3.- P. 145−151.
  159. Villani F., Galimberti M., Zunino F. et al. Prevention of doxorubicin-induced cardiomyopathy by reduced glutathione // Cancer Chemother. Pharmacol.- 1991.- Vol.28, N.5.- P.365−369.
  160. Wang S., Kotamraju S., Konorev E. et al. Activation of nuclear factor-kappaB during doxorubicin-induced apoptosis in endothelial cells and myocytes is pro-apoptotic: the role of hydrogen peroxide // Biochem. J.- 2002.-Vol.367(Pt.3).- P.729−740.
  161. Wang L., Lin S. Protective and antioxidative effect of 2(3)tert-butyl-4-hydroxyanisole against cytotoxicity induced by doxorubicin in mice // Yao Xue Xue Bao.- 1998.- Vol.33, N. l 1.- P.807−811.
  162. Wood M. Halothane-induced hepatic necrosis in triiodothyronine-pretreated rats /M.Wood, M.L.Berman, R.D.Harbison //Anesthesiology.-1980.- Vol.52, N.6.- P.470−476.
  163. Yamanaka S., Tatsumi Т., Shiraishi J. et al. Amlodipine inhibits doxorubicin-induced apoptosis in neonatal rat cardiac myocytes // J. Am. Coll. Cardiol.- 2003.- Vol.41, N.5.- P.870−878.
  164. Yeh G.C., Daschner P.J., Lopaczynska J. et al. Modulation of glucoses-phosphate dehydrogenase activity and expression is associated with aryl hydrocarbon resistance in vitro //J. Biol. Chem.- 2001.- Vol.276, N.37.-P.34 708−34 713.
  165. Yin X., Wu H., Chen Y., Kang Y.J. Induction of antioxidants by adriamycin in mouse heart // Biochem. Pharmacol.- 1998, — Vol.56, N.I.- P.87−93.
  166. Yoda Y., Nakazawa M., Abe Т., Kawakami Z. Prevention of doxorubicin myocardial toxicity in mice by reduced glutathione // Cancer Res.-1986.- Vol.46, N.5.- P.2551−2556.
  167. Yoshimura S. Inhibition of neutral sphingomyelinase activation and ce-rami-de formation by glutathione in hypoxic PC12 cell death /S.Yoshimura, Y. Ban-no, S. Nakashima //J. Neurochem.- 1999.- Vol.73, N.2.-P.675−683.
  168. Zhang K., Yang E.B., Wong K.P., Mack P. GSH, GSH-related enzymes and GS-X pump in relation to sensitivity of human tumor cell lines to chlorambucil and adriamycin // Int. J. Oncol.- 1999.- Vol.14, N.5.- P.861−867.
  169. Ziegler D.M. Role of reversible oxidation-reduction of enzyme thiols-disul-fides in metabolic regulation //Annual. Rev. Biochem.- 1985.- Vol.54.-P.305−329.
  170. Zima Т., Tesar V., Crkovska J. et al. ICRF-187 (dexrazoxan) protects from adriamycin-induced nephrotic syndrome in rats // Nephrol. Dial. Transplant.- 1998.- Vol.13, N.8.- P.1975−1979.
  171. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  172. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  173. Контроль 3,54 ± 0,36 10,38 ±0,31 3,30 ±0,16 0,94 ± 0,04 18,45 ± 1,67
  174. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  175. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  176. Контроль 13,87 ±0,75 14,14 ± 1,26 13,41 ± 1,13 8,89 ±0,15 21,82 ±2,12
  177. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  178. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  179. Контроль 122,4 ±20,2 201,0 ±12,6 341,1 ±32,0 605,1 ±34,4 23,88 ±2,86
  180. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  181. Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  182. Контроль 80,41 ±9,76 40,03 ± 4,75 31,09 ±3,23 1,08 ±0,21
  183. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  184. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  185. Контроль 24,73 ±2,37 210,6 ±19,8 54,62 ± 8,06 74,83 ±1,82 5,85 ± 0,86
  186. Динамика изменений активности глутатионредуктазы в тканях различных органов белых беспородных крыс при остром отравлении доксорубицином в дозе 0,3 LD50 (мкмоль/(минт белка) или мкмоль/(мин-г гемоглобина))
  187. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  188. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  189. Контроль 76,69 ±3,61 59,46 ±2,30 136,3 ±4,8 165,4 ±3,2 577,9 ± 54,5
  190. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  191. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  192. Контроль 3,68 ± 0,24 7,99 ± 1,08 3,94 ±0,13 0,37 ± 0,02 2,60 ±0,51
  193. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  194. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  195. Контроль 170,6 ±14,0 205,1 ±11,2 103,6 ±4,7 38,61 ± 1,01 1014,8 ± 121,0
  196. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  197. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  198. Контроль 83,79 ± 7,98 276,1 ±8,9 114,2 ±7,3 38,43 ±8,28 29,47 ±2,77
  199. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  200. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  201. Контроль 3,54 ±0,36 10,38 ±0,31 3,30 ±0,16 0,94 ± 0,04 18,45 ±1,67
  202. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  203. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  204. Контроль 13,87 ±0,75 14,14 ±1,26 13,41 ±1,13 8,89 ±0,15 21,82 ±2,12
  205. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  206. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  207. Контроль 122,4 ±20,2 201,0 ± 12,6 341,1 ±32,0. 605,1 ±34,4 23,88 ±2,86
  208. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  209. Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  210. Контроль 80,41 ±9,76 40,03 ± 4,75 31,09 ±3,23 1,08 ±0,21
  211. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  212. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  213. Контроль 24,73 +2,37 210,6 ± 19,8 54,62 ± 8,06 74,83 ± 1,82 5,85 ± 0,86
  214. Динамика изменений активности глутатионредуктазы в тканях различных органов белых беспородных крыс при остром отравлении доксорубицином в дозе LD50 (мкмоль/(мин-г белка) или мкмоль/(мин-г гемоглобина))
  215. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  216. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  217. Контроль 76,69 + 3,61 59,46 ± 2,30 136,3 ±4,8 165,4 ±3,2 577,9 ± 54,5
  218. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  219. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  220. Контроль 3,68 ± 0,24 7,99 ± 1,38 3,94 ±0,13 0,37 ± 0,02 2,60 ±0,51
  221. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  222. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  223. Контроль 170,6 ±14,0 205,1 ±11,2 103,6 ±4,7 38,61 ± 1,01 1014,8 ± 121,0
  224. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган
  225. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  226. Контроль 83,79 ±7,98 276,1 ±8,9 114,2 ±7,3 38,43 ±8,28 29,47 ±2,77
  227. Группа исследования Исследуемый орган
  228. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  229. Контроль 3,82 ±0,11 9,89 ±0,71 4,73 ±0,19 1,84 ±0,08 6,33 ± 0,28
  230. Группа исследования Исследуемый орган
  231. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  232. Контроль 10,01+0,43 18,58 ± 1,36 12,06 ±0,77 8,21 ±0,07 22,75 ± 1,51
  233. Группа исследования Исследуемый орган
  234. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  235. Контроль 210,6 ±9,0 186,0 ±9,2 193,1 ± 17,9 545,0 ± 14,5 42,43 ±2,92
  236. Группа исследования Исследуемый орган
  237. Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  238. Контроль 296,4 ± 7,2 309,3 ±7,1 335,0 ±5,8 1,27 ±0,11
  239. Динамика изменений активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в тканях различных органов белых беспородных крыс при повторном отравлении доксорубицином в дозе 0,3 LD30 (мкмоль/(минт белка) или мкмоль/(минт гемоглобина))
  240. Группа исследования Исследуемый орган
  241. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  242. Контроль 58,24 ±5,51 81,77 ±4,86 41,48 ±1,58 148,4 ±14,1 6,34 ± 0,28
  243. Группа исследования Исследуемый орган
  244. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  245. Контроль 96,80 ±6,13 149,7 ± 13,3 167,5 ±9,7 23,87 ± 1,39 303,2 ±27,3
  246. Динамика изменений активности глутатионпероксидазы в тканях различных органов белых беспородных крыс при повторном отравлении доксорубицином в дозе 0,3 LD5q (мкмоль/(мин-г белка) или мкмоль/(мин-г гемоглобина))
  247. Группа исследования Исследуемый орган
  248. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  249. Контроль 5,15 ±0,21 7,73 ±0,41 4,37 ±0,19 0,41 ±0,01 1,722 ±0,084
  250. Динамика изменений активности глутатионтрансферазы в тканях различных органов белых беспородных крыс при повторном отравлении доксорубицином в дозе 0,3 LD50 (мкмоль/(минт белка) или мкмоль/(минт гемоглобина))
  251. Группа исследования Исследуемый орган
  252. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  253. Контроль 413,3 ±13,2 471,4 ±20,4 182,2 ± 17,1 50,29 ±1,51 137,3 ±15,1
  254. Динамика изменений активности каталазы в тканях различных органов белых беспородных крыс при повторном отравлении доксорубицином в дозе 0,3 LD50 (мкмоль/(минт белка) или мкмоль/(минт гемоглобина))
  255. Группа исследования Исследуемый орган
  256. Сердце Печень Почки Головной мозг Эритроциты
  257. Контроль 579,0 ±48,5 919,3 ±58,8 592,9 ±38,9 38,82 ±4,51 20,54 ±2,10
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!