Антигистаминные лекарственные препараты

Министерство образования РФ.

МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ТОНКОЙ ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ им. М. В. Ломоносова.

Кафедра биологической химии Реферат

«Антигистаминные лекарственные препараты»

Москва — 2010

Введение

Неблагоприятные сдвиги в экологической обстановке в первую очередь сказываются на изменении реактивности организма — её угнетении или повышении. Поэтому аллергия повседневный спутник вредных производств и загрязнения атмосферы.

Усиление аллергизации населения ведёт к росту заболеваемости, инвалидности и смертности населения. Ориентировочная оценка экспертов позволяет считать, что аллергические заболевания поражают не менее 10 — 15% популяции населения, а с учётом смежной аутоиммунной патологии они встречаются почти у каждого четвёртого человека.

1. Аллергия Под аллергией понимают специфическую вторичную повышенную иммунную реакцию на аллерген, возникающую в сенсибилизированном организме и сопровождающуюся выделением медиаторов.

Существует несколько классификаций аллергических реакций. Так, например в 1930 г. Кук разделил аллергию на два типа: немедленного и замедленного типа.

По Джеллу и Кумбсу различают четыре типа аллергических реакций:

1 — анафилактический, реагиновый;

2 — цитоксический;

3 — иммунокомплексный;

4 — замедленный.

К пятому типу аллергии можно отнести так называемые «антирецепторные» реакции, вызванные «блокирующими» или «стимулирующими» антителами. Эти антитела могут блокировать соответствующие рецепторы.

Существует ещё один тип гиперчувствительности, получивший название «псевдоаллергические реакции» или анафелактоидные. Они имеют клинические признаки аллергических нарушений, но в их развитии антитела и сенсибилизированные Т-клетки не участвуют.

Термин «немедленная» гиперчувствительность означает, что аллергическая реакция развивается в пределах от нескольких секунд до 12 часов после попадания аллергена в сенсибилизированный организм.

В свою очередь замедленная гиперчувствительность развивается в пределах 48 — 72 часов.

Иммунологические основы аллергии.

Иммунный ответ, возникающий под влиянием антигена или аллергена, является основой аллергической реакции.

Продукция антител и иммунная трансформация лимфоцитов, вызванные антигенами, — процесс очень сложный, в котором соответствующая разновидность эпитопа обладает способностью индуцировать как гуморальный, так и клеточный ответ. Практически любая макромолекула, чужеродная даннму организму, может вызывать иммунный ответ.

Стадии аллергической реакции.

Попадание в организм антигена (аллергена) включает цепь реакций, по своей природе имеющих иммунологическую основу и ведущих к развитию повышенной чувствительности. Поэтому время от момента попадания аллергена в организм до наступления гиперчувствительности к нему называется периодом сенсибилизации. В этот период развивается первичная иммунная реакция, и появляются антитела и сенсибилизированные Т-лимфоциты. Их количество и степень сенсибилизации увеличиваются при повторных стимуляциях аллергеном. Аллергическая реакция — всегда вторичная иммунная реакция — начинается с иммунологической стадии, в ходе которой аллерген соединяется с антителом или сенсибилизированными лимфоцитами.

Вторая стадия аллергии — патохимическая — запускается после этого взаимодействия и сопровождается выделением медиаторов из клеток.

Третья стадия аллергической реакции называется патофиологической. В этой стадии медиаторы повреждают органы и ткани, что ведёт к нарушениям их функции.

2. Роль систем, передающих внеклеточные сигналы в патохимической

стадии реакций первого типа Доказано, что для эффективного ответа клетки необходимо связывание аллергена по крайней мере с Fab-фрагментами двух соседних IgE, прикреплённых к цитоплазматической мембране базофила.

Общий план строения иммуноглобулинов:

1) Fab; 2) Fc; 3) тяжелая цепь; 4) легкая цепь; 5) антиген — связывающийся участок; 6) шарнирный участок В случаях связи соответствующего аллергена с Fab-фрагментами IgE происходит стереоспецифическая пертурбация, возмущение рецептора, активация аденилатциклазы базофила и начинается клеточная реакция на сигнал с участием рецепторов клеточной поверхности и «вторых посредников» — циклического аденозинмонофосфата и ионов кальция. Вторые посредники, представляющие внутриклеточные сигнальные молекулы, реагируют на действие лиганда через активацию или ингибирование энзима, связанного с цитоплазматической мембраной, а также путём «отпирания» и «запирания» ионных каналов в плазматической мембране. Важнейшими участниками этих реакций являются аденилатциклаза, регулирующая механизм образования цАМФ, и система, изменяющая проницаемость ионных каналов плазматической мембраны.

Вместе с цАМФ ионы кальция играют весьма сходную роль в опосредовании действия пептидных гормонов и катехоламинов и других лигандов на клетку-мишень. Во многих случаях действие одного лиганда на рецепторы вызывает вход кальция внутрь клетки, тогда как действие другого запускает механизм образования цАМФ. Существует и третий путь передачи сигнала на клетку — превращение фосфоинозитидов плазматической мембраны в инозитилтрифосфат и диацилглицирол, которые также функционируют в клетке как «вторые посредники». Кроме реакций фосфорилирования внутриклеточных белков и участия в других внутриклеточных процессах, фосфатидилинозитол может опосредовать механизм высвобождения Ca2+ из внутриклеточных источников. Освобождённый кальций уже в качестве «третьего посредника» может видоизменять функцию клетки путем образования комплекса с кальмодулином и т. д.

Соответственно сигналы, вызывающие активацию мастоцитов и базофилов, могут иметь как иммунологическую, так и неиммунологическую природу.

3. Молекулярные механизмы активации клеток аллергеном Основную роль в запуске секреции медиаторов из базофилов играют мембранные фосфолипиды, кальциевый трансмембранный перенос и система циклических нуклеотидов. Одна из ранних стадий этого процесса — активация метилтрансфераз сигналами, стимулирующими клетку, например под влиянием аллергенов связавшихся с IgE. Параллельно стимулируется аденилатциклаза и увеличивается содержание цАМФ в клетке.

Медиаторы аллергии, выделяемые в процессе дегрануляции.

Медиаторы мастоцитов являются предсуществующими, т. е. они лишь освобождаются в ходе экзоцитоза. Некоторые медиаторы аллергии при стимуляции базофилов через IgE вновь синтезируются из соответствующих предшественников, располагающихся в клеточной мембране (фосфолипиды) или во внеклеточной среде (кининоген).

Под действием сигнала в результате связи аллергена с IgE на мембране базофилы активируются с быстрым экзоцитозом в первые минуты после пертурбации рецептора. Это сопровождается солюбилизацией содержимого гранул и их набуханием. Упорядочиваются цитозольные микрофиломенты около набухших гранул и начинают продвигаться вдоль их по направлению к клеточной поверхности. В плазматической мембране образуются каналы, по которым гранулы высвобождаются из базофила, а он при этом сохраняет свою жизнеспособность.

Мастоциты — главный источник гистамина в тканях, а базофилы в крови. Содержание гистамина составляет около 10% массы всех гранул мастоцитов. В плазма крови в норме 100−300 нг/мл гистамина, а в острый период аллергической реакции уровень его возрастает до 10−50 мкг/мл. Гистамин оказывает своё действие через два типа рецепторов: H1 и H2. Через H1 он вызывает сокращение гладких мышц и сосудов, бронхиол и бронхов, ЖКТ; увеличивает проницаемость венул, образование слизи; вызывает кожный зуд и вазодилатацию кожных сосудов. Через H2 -рецепторы гистамин овышает вазоделатацию и проницаемость сосудов, индуцирует усиленную продукцию слизи в бронхах, расширяет бронхиолы.

Гистамин.

Гистамин является биогенным амином, образующемся при декарбоксилировании аминокислоты — гистидина.

В обычных условиях гистамин находится преимущественно в связанном, неактивном состоянии. При некоторых патологических процессах, а также при поступлении в организм химических веществ количество свободного гистамина увеличивается.

Как лекарственное средство гистамин имеет ограниченное применение. Им пользуются иногда при полиартритах, суставном и мышечном ревматизме, при болях связанных с поражением нервов. Так же гистамином пользуются для фармакологической диагностики.

Но более широкое применение в качестве лекарственных средств получили антигистаминные препараты.

4. Антигистаминные препараты Антигистаминный эффект можно получить несколькими путями:

блокируя синтез гистамина, т. е. угнетая гистидиндекарбоксилазу;

«иммунизируя» гистамином или гистаглобулином и тем самым индуцируя синтез антигистаминных антител и/или повышая уровень гистаминазы и активность белков, связывающих гестами;

вводя в организм моноклональные антитела, связывающие гистамин;

блокируя на клетках рецепторы для гистамина.

На практике наиболее широкое применение нашли второй и четвёртый пути.

Антигистаминные препараты делятся на:

блокаторы гистаминных рецепторов;

ингибиторы гистидиндекарбоксилазы.

За взаимодействие со специфическими рецепторами на клетках в различных тканях антигистоминные препараты конкурируют с гистамином путём блокады и связывания гистаминовых рецепторов. Непосредственным нейтрализующим действием на выделившийся гистамин они не обладают, отмечена лишь некоторая способность их уменьшать освобождение гистамина из тучных клеток и базофилов.

H1-гистаминовые рецепторы находятся в основном на клетках гладкомышечной мускулатуры ЖКТ, дыхательной системы и больших кровеносных сосудов, на тучных клетках, базофилах, лимфоцитах, имеются также в эндокринной и нервной системах.

Блокада этих рецепторов вызывает центральный и периферический холинолитический эффект, предупреждает спазм трахеи, бронхов и кишечника и увеличение сосудистой проницаемости, уменьшает выделение лизосомальных ферментов из нейтрофилов.

H2-гистаминовые рецепторы присутствуют в различных тканях. В бронхах (меньше чем H1) и мелких артериях их стимуляция вызывает расслабление гладких мышц. Эти рецепторы имеются на базофилах, эозинафилах, тромбоцитах, лимфоцитах. Возбуждение H2-гистаминовых рецепторов стимулирует секрецию в желудке соляной кислоты и синтез катехоломинов, расслабление мышц матки, увеличение сократимости миокарда.

Фармакологические и побочные эффекты антигистаминных препаратов слагаются из следующих свойств:

антигистаминного действия, заключаегося в блокаде эффектов гистамина (уменьшение проницаемости капилляров, гипотензии, отёка, спазма гладкой мускулатуры);

центрального холинолитического действия (седативное и снотворное действие);

антихолинергического эффекта (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секретов);

местноанестезирующего и непосредственно спазмолитического действия;

усиление эффекта катехоламинов и деприсантов ЦНС (анестетиков, анальгетиков);

высвобождение гистамина из тучных клеток (псевдоаллергический механизм).

Классификация антигистаминных препаратов.

В зависимости от химической структуры различают 6 групп антигистаминных препаратов.

Этилендиамины. Хлорпирамин

Действующее вещество в супрастине. Супрастин отличается умеренным седативным и антигистаминным эффектом, месноанастезирующим и слабым холинолитическим действием. Является производным этилендиамина и может давать перекрёстные аллергические реакции с эуффелином.

Этаноламины. Дифенгидрамин

Действующее вещество в димедроле.

Алкиламины. Авил, фенистил, диметиден. Эта группа препаратов обладет, кроме антигистаминного действия, ещё и антисеротониновым и антикининовым действием.

Производные фенотиозина. Пипольфен, Этизин. По действию эти припораты напоминают аминазин. Из-за сходства химической структуры препараты противопоказаны при аллергической реакции на аминозин. Обладают сильным антигистаминным, седативным и фотосенсибилизирующим эффектом. Снижает АД, поэтому не применяется при острых аллергических реакциях.

Производные пиперазина. Цинаризин, стугерон.

Обладает слабым атигестаминным эффектом, более выражено холинолитическое действие; ингибирует поступление кальция в клетку. Применяется чаще у пожилых больных с проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний, особенно атеросклероза, улучшает мозговое, коронарное и периферическое кровообращение.

5. Препараты различного происхождения Тавегил. Препарат напоминает димедрол, но более активен и действует дольше.

Фенкарол. Блокирует не только H1-рецепторы, но и уменьшает содержание гистамина. Дневной препарат Прокарфен — препарат с пролонгированным эффектом.

Кетотифен (задитен) — один из наиболее эффективных противоаллергических препаратов. Препятствует дегрануляции тучных клеток, ингибирует действие медиаторов аллергического воспаления, что опосредуется угнетением фосфодиэстеразы и накоплением цАМФ. Подавляет поступление кальция из внеклеточного пространства в клетки во время реакции реагинового типа, влияет на иммунную систему подобно левамизолу за счет усиления дифференцировки клеток и увеличения образования IgG. В связи с этим показан при специфической терапии в качестве препарата, усиливающего образование блокирующих антител. Обладает выраженной антианафилактической и антигистаминной, а также анти-ФАТ и антисеротониновой активностью.

аллергия молекулярный антигистаминный фармакологический

Заключение

Но все же существующие в настоящее время препараты, так и остаются не идеальными, так как они:

Не предотвращают самого механизма аллергической реакции.

Не являются строго специфичными и могут вызывать побочные действия, такие как снижение активности ЦНС и возникновение привыкания.

Как и ко всем чужеродным агентам может и на эти препараты развиваться аллергия.

Что заставляет создавать новые препараты и почему они являются не идеальными средствами для лечения аллергических реакций

Исходя из этого, на данный момент антигистаминный препараты являются компонентом в терапии, но не основой.

Словарь терминов Аллергены — это антигены и гаптены, вызывающие аллергическую реакцию.

Антиген — всякое простое или сложное вещество, способное при попадании в организм тем или иным путем запускать ответную иммунную реакцию и специфически взаимодействовать с её продуктами: антителами или рецепторами сенсибилизированных лимфоцитов.

Аутоиммунное заболевание — это заболевание, обусловленное аутоантителами (антителами к собственным антигенам) и цитотоксическими Т-лимфоцитами, направленными против собственных антигенов.

Гаптены — простые химические вещества, способные вызвать специфическую реакцию только после соединения с другим веществом (носителем).

ДНК-метилтрансферамзы — группа ферментов, катализирующих метилирование нуклеотидных остатков в составе ДНК. Активность метилтрансфераз, заключающаяся в (переносе метильных (CH3—) групп) на азотистое основание цитозин в составе ДНК, ведет к изменению свойств ДНК, при этом изменяется активность, функции соответствующих генов, а также пространственная структура нуклеиновой кислоты (конформация).

Ингибитор — вещество, замедляющее или предотвращающее течение какой-либо химической реакции: коррозии металла, старения полимеров, окисления топлива и смазочных масел, пищевых жиров и др Катехоламины — физиологически активные вещества, выполняющие роль химических посредников и «управляющих» молекул (медиаторов и нейрогормонов) в межклеточных взаимодействиях у животных и человека, в том числе в их мозге; производные пирокатехина. К катехоламинам относятся, в частности, такие нейромедиаторы, как адреналин, норадреналин, дофамин (допамин).

Лимфоциты — главные клетки иммунной системы, обеспечивают гуморальный иммунитет (выработка антител), клеточный иммунитет (контактное взаимодействие с клетками-жертвами), а также регулируют деятельность клеток других типов.

Микрофиламенты (актиновые микрофиламенты, МФ) — нити, состоящие из молекул глобулярного белка актина и присутствующие в цитоплазме всех эукариотических клеток.

Сенсибилизация — повышение чувствительности организма к воздействию раздражителей, вызывающая аллергическую реакцию.

Солюбилизация — растворение не растворимых в воде веществ.

Фермемнты или энзиммы — обычно белковые молекулы или молекулы РНК (рибозимы) или их комплексы, ускоряющие (катализирующие) химические реакции в живых системах.

Экзоцитоз — у эукариот клеточный процесс, при котором внутриклеточные везикулы (мембранные пузырьки) сливаются с внешней клеточной мембраной. При экзоцитозе содержимое секреторных везикул (экзоцитозных пузырьков) выделяется наружу, а их мембрана сливается с клеточной мембраной. Практически все макромолекулярные соединения (белки, пептидные гормоны и др.) выделяются из клетки этим способом.

Эпитоп или антигенная детерминанта — часть макромолекулы, которая распознается иммунной системой (антителами, B-лимфоцитами, T-лимфоцитами). Часть антитела, распознающая эпитоп называется паратопом. Хотя обычно эпитопы относятся к чужеродным для данного организма белкам, участки собственных белков, распознаваемые иммунной системой, также называются эпитопами.

1. Новиков Д. К. Клиническая аллергология: Справ. пособие. Мн.: Выш. шк., 1991 — 511 с.: ил.

2. Машковский М. Д. Лекартсвенный средства: В 2-х томах. Т.1. — 11-е изд. стер. — М.: Медицина, 1988. — 624с.

3. Дж. Эдвард Морган-мл., Мэгид С. Михаил. Клиническая анестезиология: книга 1-я / Пер. с англ. — М. — СПб.: Издательство БИНОМ-Невский Диалект, 1998. 431с., ил.