Неинвазивные методы определения риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии

Глаукома является одной из актуальных проблем офтальмологии. Это обусловлено ее широкой распространенностью и социальной значимостью, поскольку она представляет собой одну из основных причин инвалидности по зрению как у нас в стране, так и во всем мире (49- 115). Причина роста заболеваемости и инвалидности вследствие глаукомы нередко кроется в позднем выявлении заболевания. Однако даже в случаях своевременного установления диагноза, возникают проблемы, связанные с неправильно выбранной тактикой ведения (периодичности осмотров) и лечения больных. Это обусловлено объективными трудностями определения риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии (ГОН) в каждом конкретном случае.

В настоящее время критерии прогрессирования ГОН сформулированы не достаточно четко. И хотя в последние годы наметился прорыв в диагностике и определении риска неблагоприятного прогноза заболевания (3- 9- 20- 153- 130- 180) следует признать, что современные методы диагностики основаны на использовании сложных технологий, мало доступных в повседневной медицинской практике. Вместе с тем, не утратили своего значения и лабораторные методы исследования, тем более, имеющие значение с учетом общепризнанных факторов риска прогрессирования ГОН и роли метаболических компонентов развития заболевания.

Согласно существующей на сегодня метаболической концепции патогенеза ГОН, особую роль при глаукоме играют окислительный стресс и эксайтотоксическое повреждение третьего нейрона сетчатки (14- 41- 79- 93- 166- 198- 201). Важная роль также отводится патологическим процессам при участии активированной нейроглии, которая в условиях гипоксии, продуцирует избыточное количество токсических метаболитов, оказывающих повреждающее действие на нейроны сетчатки и аксоны зрительного нерва (1- 116- 158- 184).

Наконец, данные литературы свидетельствуют о выраженных расстройствах, связанных с нарушением баланса между синтезом новых коллагеновых волокон, составляющих решетчатую мембрану склеры, и потерей старых, иными словами — основного фактора в формировании глаукомной экскавации ДЗН. Полагают, что главной причиной этого явления, получившего название «патологического ремоделирования в решетчатой мембране склеры», является избыточный синтез матричных металлопротеиназ (171). Существенную роль в этих процессах играет трансформирующий фактор роста TGF р-1, в избыточном синтезе которого также участвует нейроглия (127- 173- 192).

Наряду с повреждающими агентами, важная роль в патогенезе ГОН отводится защитным факторам, прежде всего, оказывающим нейротрофическое действие на ганглиозные клетки сетчатки (ГКС) и их аксоны. С нейротрофическими факторами, такими, например, как BDNF, связаны многообещающие стратегии будущего нейропротекторного лечения ГОН (189). Можно предположить, что исследование нейротрофических факторов при глаукоме займет важное место и в диагностике данного заболевания.

Несмотря на то, что фундаментальные аспекты патогенеза глаукомы в целом изучены глубоко, результаты не нашли достаточного применения в клинике. Это касается^ прежде всего, отсутствия в клинике практических рекомендаций по определению критериев риска прогрессирования ГОН. Речь идет именно о лабораторных методах диагностики, основанных на понимании метаболических механизмов ГОН, поскольку в целом факторы риска развития глаукомной оптиконейропатии (возраст, наследственность, сопутствующие заболевания и т. д.) хорошо известны. Однако знание этих факторов не всегда оказывается достаточным, чтобы правильно выбрать тактику лечения того или иного больного. В наиболее сложных случаях дополнительные методы диагностики могли бы оказать неоценимый вклад.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Разработать неинвазивные методы определения риска прогрессирования ГОН и определить их роль в выборе тактики лечения больных глаукомой.

В соответствии с целью были сформулированы следующие ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1 .Сопоставить особенности клинического течения ГОН с некоторыми биохимическими параметрами слезной жидкости, в частности ее антиоксидантной активностью и токсичностью.

2.Изучить в динамике содержание в слезе метаболита оксида азота — нитрит иона в зависимости от стадии заболевания и степени прогрессирования ГОН.

3. Оценить эффективность кристаллографии слезной жидкости в прогнозировании риска прогрессирования ГОН.

4. Определить диагностическую значимость исследования в слезной жидкости концентрации нейротрофического фактора BDNF, защищающего нейроны сетчатки и трансформирующего фактора роста TGFp 1 как индикатора тяжести заболевания.

5.Оценить в клинике роль комплексного использования методов исследования слезной жидкости при глаукоме.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

В результате клинико-биохимических исследований слезной жидкости дано теоретическое обоснование неинвазивных методов определения риска прогрессирования ГОН. показано, что развитие заболевания происходит особенно быстро и выражено в большей степени при низкой антиоксидантной активности слезной жидкости и при ее высокой токсичностина основе определения степени снижения концентрации нитрит иона в слезной жидкости больных глаукомой разработаны прогностические критерии риска прогрессирования ГОНпоказано, что неблагоприятный прогноз течения ГОН связан с низким содержанием в слезе нейротрофического фактора ВDNF и избыточной продукцией трансформирующего фактора роста TGFp 1- внедрение кластерного анализа кристаллографии слезной жидкости в офтальмологическую практику позволило разработать критерии риска прогрессирования ГОН (патент РФ № 2 281 023 от 10.08.2006).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Предложены вспомогательные методы диагностики при глаукоме, основанные на исследовании слезной жидкости. Применение их в практической деятельности офтальмолога помогает выбрать тактику ведения (периодичность осмотров) и лечения больных глаукомой:

• при повышенном офтальмотонусе эти методы обеспечивают дифференцированный подход к выбору гипотензивного лечения,.

• при нормализованном офтальмотонусе предложенные исследования СЖ помогают дифференцированно подходить к назначению оптиконейротропного лечения с учетом выявленных метаболических и нейротрофических нарушений.

Теоретические и практические результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедре офтальмологии института повышения квалификации Федерального Медико-биологического агентства, на кафедре офтальмологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. Семашко и на кафедре глазных и ЛОР болезней Рязанского государственного университета им. акад.И. П. Павлова.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1 .Снижение антиоксидантной активности слезной жидкости и повышение ее токсичности как факторы риска прогрессировагшя ГОН.

2.Патологическая динамика уровня нитрит иона в слезе, снижение концентрации нейротрофического фактора BDNF и высокий уровень трансформирующего фактора роста TGFP 1 в слезной жидкости как индикаторы риска прогрессирования ГОН.

3.Кластерный анализ кристаллограмм слезной жидкости в оценке тяжести течения ГОН.

4.Эффективность разработанных неинвазивных методов исследования слезной жидкости в прогнозировании риска прогрессирования ГОН.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на заседании кафедры офтальмологии ИПК Федерального медико-биологического агентства, на VIII научно-практической конференции «Медбиоэкстрем» (Москва, 2005), на первой Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии"(Москва, 2006 г.), на заседании областного общества офтальмологов (Рязань, 2006) и на межотделенческом заседании ФГУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росздрава» (Москва. 2006 г.).

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА на кафедре офтальмологии ИПК Федерального медико-биологического агентства (Москва) и в 3-ем офтальмологическом отделении Рязанской клинической больницы им. Н. А. Семашко.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Опубликовано 10 работ, отражающих основные результаты исследования, в том числе 2 журнальных статьи в центральной печати и 8 публикаций в сборниках материалов научных конференций. Получен патент РФ (патент РФ № 2 281 023 от 10.08.2006).

ВЫВОДЫ.

1. Слезная жидкость может служить объектом исследования для неинвазивного определения риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии. Прогностически неблагоприятными являются следующие факторы:

• Низкая антиоксидантная активность слезы. При значениях АОА слезы ниже 290 мкМоль риск прогрессирования ГОН возрастает в два раза при развитой стадии заболевания. При далеко зашедшей глаукоме прогностически неблагоприятным является уровень АОА слезы ниже 180 мкМоль.

• Высокий индекс токсичности слезной жидкости. При значениях Ит выше 1,8 риск прогрессирования ГОН возрастает в шесть раз.

2. Для прогрессирования ГОН характерна патологическая динамика концентрации метаболита оксида азота — нитрит иона в слезной жидкости, а именно, снижение его концентрации с 16,1 нмоль/мл в начальной стадии заболевания до 0,23 нмоль/мл в далеко зашедшей. Понижение концентрации нитрит ионов в слезе в ходе динамического наблюдения за больным глаукомой является неблагоприятным фактором, повышающим риск прогрессирования ГОН.

3. Кристаллография слезной жидкости с применением кластерного анализа является полезным методом, позволяющим определить риск прогрессирования ГОН. При выявлении признаков прогрессирования заболевания значения длины преобладающих цепочек кристаллограмм всегда выше 13 пикселей (для периферического пояса кристаллизации) и 12 пикселей (для центрального), а показатели перепада световой интенсивности ниже 52 (для периферического пояса) и 44 (для центрального).

4. Прогрессирование ГОН характеризуется нарастанием в слезной жидкости концентрации патогенных факторов при снижении уровня защитных механизмов. Так, в ходе данной работы выявлено двукратное увеличение концентрации в слезе TGF-p 1 по мере перехода заболевания в продвинутые стадии. Напротив, уровень BDNF, являющегося важным фактором защиты нейронов сетчатки и их аксонов при глаукоме, снижается. Нами впервые была установлена низкая концентрация BDNF в слезе при глаукоме по сравнению с контрольной группой, а также выявлена следующая тенденция: по мере снижения уровня данного нейротрофического фактора в слезной жидкости больных глаукомой отмечается истончение слоя нервных волокон сетчатки, выявляемое методом визуализации, а также ухудшение показателей светочувствительности сетчатки. При уровне BDNF ниже 50 пкг/мл значения периметрического индекса MD в девять раз отличаются от такового в контроле, а корреляция уровня BDNF в слезе с периметрическим индексом PSD составляет 0,56 (р<0,05).

5. Методы лабораторной диагностики с использованием слезной жидкости являются дополнительными в комплексном диагностическом процессе, позволяя определить степень тяжести глаукомной оптиконейропатии и риск ее прогрессирования. Они вносят важный вклад в выбор тактики ведения и лечения больного глаукомой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Предложенные в настоящей работе методы исследовании слезной жидкости, являются вспомогательными при диагностике глаукомы. Применение их в практической деятельности офтальмолога может оказаться полезным в выборе тактики ведения и лечения, больных глаукомой:

• При определении низких значений АОА слезы и ее высоком индексе токсичности и содержании в слезе TGF-p 1, а также при патологических отклонениях СЖ, выявляемых при кристаллографии, полезно усилить местный гипотензивный режим, вплоть до перехода к хирургическому этапу с целью достижения достаточно низкого офтальмотонуса.

• В случаях, когда отклонения от нормы указанных параметров СЖ сочетаются с нормализованным офтальмотонусом, полезно более частое обследование больного, включающее периметрию и исследование ДЗН для более раннего выявления признаков прогрессирования ГОН и внесения коррекции в проводимую терапию.

• При повышенном офтальмотонусе указанные методы исследования СЖ обеспечивают дифференцированный подход к выбору гипотензивного лечения: очевидно, оно должно быть тем активнее, чем более отклоняются от нормальных исследуемые параметры СЖ.

• при нормализованном офтальмотонусе предложенные методы исследования СЖ помогают обосновать дифференцированный подход к проведению оптиконейротропного лечения. Так, например, при определении низкой антиоксиданотной активности СЖ целесообразно назначение антиоксидантной терапии, при повышенном уровне нитрит иона в СЖ — препарата, снижающего его продукцию (танакан), при низкой концентрации BDNF следует проводить нейропротектороное лечение длительным курсом с последующим контролем уровня указанного нейротрофического фактора.