Влияние полиморфизма гена CVP2С19 на эффективность лечения больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью ингибиторами протонного насоса

Актуальность проблемы Лечение кислотозависимых заболеваний, в том числе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, представляет собой важную медико-социальную проблему, что обусловлено местом, которое занимает гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в структуре заболеваемости населения, трудностью диагностики и отсутствием алгоритма индивидуализированного лечения больных с оптимальным соотношением стоимость/эффективность (В.Т. Ивашкин и соавт., 2001).

Широкие эпидемиологические исследования в странах Западной Европы и США свидетельствуют о том, что 40−50% лиц постоянно (с различной частотой) испытывают изжогу — основной симптом ГЭРБ (Трухманов А.С., 2000). Подобная ситуация наблюдается и в России — изжогу испытывают 63,6% женщин и 61,7% мужчин, причём 15,1% и 10,3% - часто и постоянно [7]. Заболеваемость ГЭРБ неуклонно возрастает и не имеет тенденции к снижению, что дает основание многим гастроэнтерологам относить её к болезням XXI века [5, 6]. Затраты только на антисекреторную терапию ГЭРБ в мире оценивается в 3 млрд. долларов в год [8]. •.

Ингибиторы протонного насоса зарекомендовали себя в качестве «золотого стандарта» лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (Katz P.O., 2003). Тем не менее, с успехом применять препараты этой группы в клинической практике удается не всегда. Так, стандартные дозы ингибиторов протонного насоса далеко не всегда приводят к заживлению язв и эрозий в пищеводе в контрольные сроки. Это обусловлено особенностями метаболизма этих фармацевтических средств, зависящего от полиморфизма гена CYP2C19, который предполагает наличие лиц, интенсивно метаболизирующих препараты, принадлежащие к указанной группе (Исаков В.А., 2003; Ушкалова Е. А. и соавт., 2003). Всё это делает чрезвычайно актуальным исследования, связанные с изучением распространенности полиморфизма гена CYP2G19 у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и его роли в успешности терапии эрозивной ГЭРБ ингибиторами протонного насоса, определением критериев дифференцированной и экономически выгодной терапии.

Цель работы:

• Разработать алгоритм оптимального обследования и схему индивидуализированного лечения больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью на основании изучения влияния полиморфизма гена CYP2G19 на эффективность терапии ингибиторами протонного насоса пациентов с указанной патологией.

Задачи работы:

Дать клинико-эндоскопическую характеристику эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Изучить полиморфизм гена CYP2C19 у больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Изучить антисекреторное действие и клиническую эффективность ингибиторов протонного насоса у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с учетом полиморфизма гена CYP2C19.

Разработать на основе полученных данных алгоритм оптимального обследования и схемы индивидуализированного лечения больных ГЭРБ ингибиторами протонного насоса.

Научная новизна Впервые в России изучен полиморфизм гена CYP2C19 у больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Проведен анализ сравнительной эффективности препаратов группы ингибиторов протонного насоса в зависимости от генотипических особенностей пациентов. Предложена концепция индивидуального подхода к назначению антисекреторной терапии.

Практическая значимость Определение полиморфизма гена CYP2C19 позволяет изначально определить эффективную дозу ингибиторов протонного насоса у больных ГЭРБ, что приводит к уменьшению сроков лечения пациентов в среднем на 5 дней.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту Подавляющее большинство больных эрозивной ГЭРБ имеют wt/wt генотип CYP2C19 и соответственно быстро метаболизируют ингибиторы протонного насоса.

Антисекреторная активность эзомепразола и рабепразола у больных эрозивной ГЭРБ зависит от полиморфизма гена CYP2C19.

Внедрение в практику Метод определения полиморфизма гена CYP2C19 у больных эрозивной ГЭРБ внедрен в практику работы отделения гастроэнтерологии МОНИКИ.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и одобрены на совместном заседании отделений: гастроэнтерологии, эндоскопии, кафедры терапии ФУВ МОНИКИ и научно-производственной лаборатории ФГУН Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии Роспотребнадзора, кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ (Москва, 2005).

Материалы диссертации доложены на:

• 4 м Международном Славяно-балтийском форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2002», г. Санкт-Петербург, 2002 г.

• 5 м Международном Славяно-балтийском форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2003», г. Санкт-Петербург, 2003 г.

• Конференции «Проблемы профилактической медицины», г. Москва, 2003 г.

• 11й Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (UEGW), г. Мадрид, Испания, 2003 г.

• ХУШ Международной рабочей группе по гастроэнтерологической патологии и хеликобактериозу (International Workshop on Gastrointestinal Pathology and Helicobacter. European Helicobacter Study Group), г. Стокгольм, Швеция, 2003 г.

• 7 м Международном мультидисциплинарном конгрессе по эзофагологии O.E.S.O. г. Париж, Франция, 2003 г.

• 12й Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (UEGW), г. Прага, Чехия, 2004 г.

• Американской гастроэнтерологической неделе (DDW), г. Новый Орлеан, США, 2004 г.

• 8-ом Московском Международном конгрессе по эндоскопической хирургии, г. Москва, 2004 г.

• 6-ом Международном Славяно-Балтийского научном форуме «Санкт-Петербург — Гастро-2004», г. Санкт-Петербург, 2004 г.

• IX международной научно-практической конференции «Пожилой больной — качество жизни», г. Москва, 2004 г.

• 7-ом Международном Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2005», г. Санкт-Петербург, 2005 г.

• Y съезде Научного общества гастроэнтерологов России, XXXII сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии, г. Москва, 2005 г.

По теме диссертации опубликовано 24 работы.

Объем и структура диссертации Работа состоит из трех глав, введения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 12 отечественных и 136 зарубежных источников, изложена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами и 30 рисунками.

Выводы:

1. Среди больных эрозивной ГЭРБ преобладают лица со стадией эзофагита, А и В (92,9%), средний возраст которых составляет 40,13 лет, при этом данная форма заболевания чаще встречается у мужчин (64 против 34, р=0,1).

2. Выраженность эзофагита и частота симптомов заболевания зависят от выраженности кислотно-пептической агрессии рефлюксата.

3. Большинство пациентов с эрозивной ГЭРБ (91,1%), имеют доминантный гомозиготный генотип CYP2C19, и, следовательно, интенсивно метаболизируют ингибиторы протонного насоса.

4. Стандартная терапевтическая доза эзомепразола приводит к существенно большему снижению индекса кислотности пищевода по сравнению со стандартной терапевтической дозой рабепразола в первый день приема (снижение показателей при приеме эзомепразола в 207,5 раз, р=0,016, против 3,4 раз при приеме рабепразола, р=0,09) у пациентов с эрозивной ГЭРБ и доминантным гомозиготным генотипом CYP2C19.

5. Алгоритм обследования больных с эрозивной ГЭРБ с определением генотипических особенностей пациентов позволяет оптимизировать антисекреторную терапию ингибиторами протонного насоса.

Практические рекомендации.

1. Использование генотипирования у больных ГЭРБ позволяет прогнозировать результаты терапии при помощи препаратов группы ингибиторов протонного насоса.

2. Применение индекса кислотности пищевода позволяет более точно оценить выраженность закисления пищевода у больных эрозивной ГЭРБ.

3. У больных эрозивной ГЭРБ, быстро метаболизирующих ингибиторы протонного насоса, эзомепразол следует использовать в дозе 40 мг/сут для достижения более быстрого и выраженного эффекта на показатели кислотности в пищеводе, и, тем самым, для более быстрого заживления повреждений слизистой оболочки пищевода.