Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Влияние оксида азота и веществ, участвующих в его метаболизме, на показатели сердечно-сосудистой системы крыс при экспериментальном инфаркте миокарда

Диссертация: Влияние оксида азота и веществ, участвующих в его метаболизме, на показатели сердечно-сосудистой системы крыс при экспериментальном инфаркте миокарда
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Наиболее мощным кардиопротекторным эффектом обладал L-аргинин, который влиял и на сердечные и на сосудистые эффекты при ЭИМ. Исходя из некоторых литературных данных мы ожидали на его фоне резкого ухудшения протекания инфаркта миокарда. Однако, наоборот, инфаркт миокарда на фоне L-аргинина протекал значительно легче, а смертность животных не превышала 20%. Все это свидетельствует о том, что… Читать ещё >

Влияние оксида азота и веществ, участвующих в его метаболизме, на показатели сердечно-сосудистой системы крыс при экспериментальном инфаркте миокарда (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. ОКСИД АЗОТА В РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
      • 1. 1. 1. Оксид азота — синтез, распространение, функции
      • 1. 1. 2. Роль оксида азота в регуляции просвета сосудов
      • 2. 1. 3. Оксид азота в регуляции сократимости сердца
    • 1. 2. ИНФАРКТ МИОКАРДА. МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ИНФАРКТА МИОКАРДА
      • 1. 2. 1. Роль оксида в формировании инфаркта миокарда и реабилитации после него
  • 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Объект исследования
    • 2. 2. Методы оперативных вмешательств
    • 2. 3. Методы фармакологического воздействия
    • 2. 4. Методика определения артериального давления
    • 2. 5. Метод регистрации электрокардиограммы, реограммы и анализ амплитудно-временных характеристик дифференцированной реограммы
    • 2. 6. Статистическая обработка экспериментальных данных
  • 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
    • 3. 1. Изменение насосной функции сердца и артериального давления при экспериментальном инфаркте миокарда
      • 3. 1. 1. Контрольная группа наложение лигатуры без введения веществ
    • 3. 2. Влияние нарушения синтеза N0 введением Ь-ЫАМЕ на насосную функцию сердца крыс при ЭИМ
    • 3. 3. Влияние введения нитроглицерина на течение экспериментального инфаркта миокарда
    • 3. 4. Влияние введения гидроксиламина на течение экспериментального инфаркта миокарда
    • 3. 5. Влияние введения Ь-аргинина на показатели сердечно-сосудистой системы при экспериментальном инфаркте миокарда
    • 3. 6. Влияние введения Б-аргинина на насосную функцию сердца крыс и артериальное давление при ЭИМ
    • 3. 7. Влияние введения Ь-цитруллина на насосную функцию сердца крыс при ЭИМ

Актуальность исследования. Оксид азота вовлечен во множество физиологических и патофизиологических процессов. Он представляет собой уникальный по природе и механизмам действия вторичный мессенджер в большинстве клеток организма. N0 выполняет роль сигнальной молекулы в различных нейрональных функциях (Schuman, Madison, 1994; Реутов В. П., 1999; Уразаев А. Х., Зефиров А. Д., 1999; Пятин В. Ф., Мирошниченко И. В., 2001; Каламкаров Г. Р., Островский М. А, 2002), участвует в пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток стенки сосудов (Азии А.Л., Guo et al., 1995; Lloyd-Jones, Bloch, 1996), в контроле артериального давления (Moneada, Higgs, 1993; Stauss, Persson, 2000), возникновении атеросклероза (Cooke, 1997) и гипертензий в сосудистой системе (Femandez-Rivas et al., 1995; Ingles et al., 1995).

Интенсивно изучаемая в последние годы система NO в сердце (Нигматуллина P.P. и др., 2002; Ситдиков Ф. Г. и др., 2004) представляет интерес в связи с ее участием в ишемических изменениях при инфаркте миокарда (Rakhit R.D., 2001). Исследования экспериментального инфаркта миокарда у крыс показали увеличение синтеза оксида азота в стенке аорты (Ванин А.Ф., 1993), увеличение активности индуцибельной и эндотелиальной NO-синтазы в сердце, а также содержания в плазме окисленных продуктов NO — нитритов (NO" 2) и нитратов (Ishida H, 1996; Akiyama К, 1997; Felaco M, 2000; Lecour S, 2001; Ferdinandy P, 2003). Показано, что интенсивность образования NO из NO" 2 в миокарде при ишемии может быть выше, чем при участии NO-синтаз (Реутов В.П., 1999). Возрастает экспрессия индуцибельной NO-синтазы в сердце (Гомазков O.A., 2000; Saito Т, 2002) и увеличивается уровень нитритов и нитратов в плазме и моче у людей с инфарктом миокарда (Драпкина О.М., 2000, Манухина Е. Б. 2000; Голиков П. П. 2004). Однако не только механизмы, но даже эффекты NO в норме и при патологии миокарда остаются неясными, а взгляды на роль N0 при ишемии крайне противоречивы.

С одной стороны, исследователями показано, что увеличение образования N0 вызывает стойкую гипотензию, снижение сократимости миокарда за счет увеличения циклического ГМФ и уменьшения внутриклеточного Са, что приводит к развитию сердечно-сосудистой недостаточности (Ikeda U, 2002). В некоторых исследованиях показано, что блокада индуцибельной NO-синтазы сдерживает развитие инфаркта миокарда, снижает уровень нитритов и нитратов в крови и улучшает сердечную функцию (Saito Т, 2002).

На изолированном сердце кролика показано, что блокатор NO-синтаз L-NAME уменьшает выраженность инфаркта миокарда после коронарной окклюзии и реперфузии (Robin G., 1995). Кроме этого обнаружено, что внутрикоронарное введение L-аргинина (субстрат для синтеза NO) ухудшает функцию миокарда при ишемии (Mori Е., 1998), а введение нитропруссида натрия обусловливает неадекватное повышение количества NO с образованием пероксинитритов (Зинчук В.В., 2003).

Однако с другой стороны — NO — вызывает расширение коронарных сосудов, увеличивая кровоснабжение миокарда, может увеличивать сократимость миокарда через увеличение концентрации цАМФ за счет цГМФ — зависимого снижения активности фосфодиэстеразы (PDE III), обеспечивая увеличение тока через L-тип кальциевых каналов (Манухина Е.Б., 2000; Сосунов А. А., 2000, Марков Х. М., 2001; Brady AJB, 1992). NO обладает антиоксидантным действием, снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов (Ferdinandy Р, 2003).

Приведенные литературные данные свидетельствуют о том, что нет однозначного мнения о влиянии оксида азота и веществ, участвующих в его метаболизме на показатели сердечно-сосудистой системы крыс при экспериментальном инфаркте миокарда, что и определило проведение данного исследования. Отсутствие данных по изучению механизмов регуляции оксидом азота частоты сердечных сокращений, ударного объема крови, артериального давления, минутного объема крови, фазовой структуры сердечного цикла в условиях in vivo при экспериментальном инфаркте миокарда делает данную работу актуальной.

Цель и задачи исследования

Целью работы явилось изучение механизмов влияния N0 и веществ, участвующих в его метаболизме на показатели сердечно-сосудистой системы и смертность при экспериментальном инфаркте миокарда крыс в условиях in vivo. В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать динамику показателей сердечно-сосудистой системы при экспериментальном инфаркте миокарда.

2. Изучить влияние хронического введения L-NAME — блокатора N0-синтаз, на насосную функцию сердца и артериальное давление при экспериментальном инфаркте миокарда.

3. Изучить влияние доноров оксида азота — нитроглицерина и гидроксиламина на показатели сердечно-сосудистой системы при экспериментальном инфаркте миокарда.

4. Исследовать влияние субстрата синтеза N0 L-аргинина и правовращающего изомера D-аргинина на насосную функцию сердца и артериальное давление при экспериментальном инфаркте миокарда.

5. Исследовать влияние продукта цикла оксида азота L-цитруллина на показатели сердечно-сосудистой системы при экспериментальном инфаркте миокарда.

Положения, выносимые на защиту 1. Блокада синтеза оксида азота поддерживает насосную функцию сердца и увеличивает артериальное давление при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс. Одним из факторов ухудшения показателей сердечнососудистой системы при экспериментальном инфаркте миокарда является эндогенное образование оксида азота.

2. Ь-аргинин обладает выраженным кардиопротекторным эффектом, сдерживает развитие экспериментального инфаркта миокарда у крыс предотвращая возникновение сердечно-сосудистых осложнений.

Научная новизна. Установлено, что оксид азота ухудшает протекание инфаркта миокарда, и это ухудшение заключается в урежении частоты сердечных сокращений, снижении артериального давления, ударного объема крови и минутного объема крови. Установлено, что на фоне введения Ь-ИАМЕ при экспериментальном инфаркте миокарда первоначально показатели частоты сердечных сокращений, ударного объема крови, минутного объема кровообращения и артериального давления были выше, чем в контрольной группе, что увеличивало продолжительность жизни животных, но, однако, не уменьшало смертности при экспериментальном инфаркте миокарда. Показано, что постоянное введение нитроглицерина улучшает течение ЭИМ и увеличивает выживаемость животных, в отличие от однократно вводимого нитроглицерина. Новыми являются данные о влиянии гидроксиламина на течение экспериментального инфаркта миокарда, введение которого уменьшало выраженность снижения частоты сердечных сокращений, ударного объема крови, минутного объема кровообращения и систолического артериального давления. В работе впервые показано, что Ь-аргинин обладает кардиопротекторным эффектом, поддерживает насосную функцию сердца, предотвращает развитие осложнений и снижает смертность животных при ЭИМ. Установлено, что предварительное введение Ь-аргинина уменьшает выраженность ишемических изменений на электрокардиограмме (снижение сегмента БТ к изолинии). По всей видимости, влияние Ь-аргинина определяется комплексом взаимосвязанных сердечных и сосудистых эффектов. Б-аргинин обладал аналогичными эффектами при ЭИМ, но менее выраженными. Эффекты Ь-аргинина не связаны с эффектами Ь-цитруллина, введение которого не изменяло динамику течения экспериментального инфаркта миокарда и не влияло на смертность животных при ЭИМ.

Научно-практическая ценность. Проведенное исследование имеет важное теоретическое и практическое значение. Полученные результаты позволяют составить более полное представление о физиологической роли оксида азота в регуляции сердечно-сосудистой системы в норме и при экспериментальном инфаркте миокарда. В норме фоновая (базальная) концентрация N0 приводит к улучшению работы сердца: усилению сократительной функции сердца и поддержанию хронотропной функции сердца. Блокада синтеза N0 приводит к уменьшению частоты сердечных сокращений и ударного объема крови, минутного объема кровообращения. Полученные результаты свидетельствуют о том, что увеличение концентрации оксида азота оказывает негативное влияние на формирование экспериментального инфаркта миокарда. Показано, что эффективным средством, снижающим выраженность изменений сердечно-сосудистых показателей при ЭИМ, является постоянное введение нитроглицерина или гидроксиламина. Впервые показано, что Ь-аргинин является мощным кардиопротектором при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс. Полученные результаты представляют интерес для специалистов по физиологии и кардиологии. Полученные данные свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований применения Ь-аргинина в клинике и могут быть учтены при разработке тактики лечения инфаркта миокарда у человека и создания новых лекарственных средств.

Апробация работы. Результаты исследований, выполненных по теме диссертации, доложены на XVIII съезде физиологического общества им. И. П. Павлова (Казань, 2001), VII Всероссийской школе молодых ученых «Актуальные проблемы нейробиологии» (Казань, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002), VI.

Всероссийском симпозиуме «Растущий организм: адаптация к физической и умственной нагрузке» (Казань, 2002), VII Научно-практической конференции молодых ученых (Казань, 2002), международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2003), Всероссийской конференции, посвященной 100-летию профессора О. Д. Курмаева «Нейрогуморальные механизмы регуляции сердца» (Казань, 2004), на школе по сердечно-сосудистой физиологии (Варшава, 2004), на заседании кафедры нормальной физиологии Казанского государственного медицинского университета (2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 25 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация объемом 134 страниц, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения и выводов. В работе имеется список литературы, содержащий 282 источников, из них 248 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 20 рисунками и 8 таблицами.

ВЫВОДЫ:

1. Экспериментальный инфаркт миокарда у крыс сопровождается изменениями на электрокардиограмме: куполообразный подъем сегмента БТ с инверсией зубца Т и уменьшение амплитуды зубца Я. Экспериментальный инфаркт миокарда приводит к снижению частоты сердечных сокращений, ударного объема крови, минутного объема крови и артериального давления. Выживаемость экспериментальных животных составляет 30% (3 из 10).

2. Блокада синтеза оксида азота введением Ь-КАМЕ предотвращает снижение показателей частоты сердечных сокращений, ударного объема крови и минутного объема кровообращения и артериального давления при экспериментальном инфаркте миокарда. Выживаемость животных в группе с введением Ь-КАМЕ составляет 20,0% (2 из 10).

3. Предварительное, однократное введение нитроглицерина несколько уменьшает выраженность снижения частоты сердечных сокращений и артериального давления, однако приводит к снижению ударного объема крови и минутного объема кровообращения. Выживаемость животных в группе с однократным введением НГ составляет 25,0% (2 из 8).

4. На фоне постоянного введения НГ при ЭИМ динамика изменения показателей частоты сердечных сокращений и артериального давления в период с 5−25 мин, были аналогичны однократному введения вещества. Отличия наблюдались после 25 мин, и заключались в восстановлении показателей ударного объема крови и минутного объема кровообращения. Выживаемость животных в группе с постоянным введением НГ составляет 62,5% (5 из 8).

4.

Введение

гидроксиламина поддерживает частоту сердечных сокращений, ударный объем крови, минутный объем кровообращения и систолическое артериальное давление при экспериментальном инфаркте миокарда. Выживаемость животных в группе с введением гидроксиламина составила 36,4% (4 из 11).

5.

Введение

Ь-аргинина облегчает протекание инфаркта миокарда, предотвращает снижение ударного объема крови, минутного объема кровообращения, частоты сердечных сокращений, а так же артериального давления. На ЭКГ подъем сегмента БТ менее выражен, а в процессе развития ЭИМ часто отмечается его постепенное снижение. Выживаемость животных на фоне введении Ь-аргинина при ЭИМ составляет 80% (8 из 10).

Введение

Ь-аргинина после наложения лигатуры обладает аналогичным действием. Выживаемость животных составляет 90% (9 из 10).

6. Предварительное введение Б-аргинина при ЭИМ, в отличие от группы контроля, увеличивало показатели ударного объема крови, минутного объема кровообращения и систолического артериального давления. Выживаемость крыс при экспериментальном инфаркте миокарда в группе с Б-аргинином составляет 37,5% (3 из 8).

7. Предварительное введение Ь-цитруллина практически не изменяет динамику сердечно-сосудистых показателей при экспериментальном инфаркте миокарда. Выживаемость животных при ЭИМ на фоне введения Ь-цитруллина составляет 25,0% (2 из 7).

Заключение

.

Оксид азота (N0) — газообразный посредник, участвует в функционировании разнообразных систем организма. Особый интерес представляет наличие NO-синтаз (NOS) во всех отделах сердца, что предполагает влияние N0 не только на тонус и реактивность сосудов, уровень артериального давления, но и на функции сердца. Кардиомиоциты способны экспрессировать эндотелиальную и индуцибельную NO-синтазы. N0, высвобождаемый коронарным эндотелием, эндокардом и кардиомиоцитами, участвует в регуляции функций сердца.

Таким образом, экспериментальный инфаркт миокарда вызывает комплекс серьезных нарушений в сердечной и сосудистой системах. Эти нарушения выражаются в снижении сократительной функции миокарда и артериального давления. Наши данные показывают, что оксид азота принимает участие в формировании ишемических повреждений миокарда, а усиление его образования ухудшает течение экспериментального инфаркта миокарда. По всей видимости, происходящие в сердце изменения при ЭИМ, скорее всего, связаны с активацией индуцибельной NO-синтазы, что увеличивает образование N0 и пероксинитритов [192]. Возникающее при этом угнетение сократительной функции сердца и уменьшение ударного объема крови левого желудочка приводит к снижению внутриаортального давления, уменьшению перфузионного давления в коронарных артериях, усилению ишемии и дальнейшему ухудшению насосной функции. Если предположение о негативном влиянии N0 в формировании инфаркта миокарда верно, то блокада его синтеза должна улучшать его протекание [13].

L-NAME понижает кровоток в верхней конечности человека на 50% [49], в надпочечниках — на 56% [264], но в головном мозге — только на 17% [258]. Тот же ингибитор NOS вызывает различную степень сужения сонной, кишечной, бедренной артерий, коронарных и других сосудов [113]. В связи с этим имеют место региональные особенности распределения сердечного выброса, отражающие различную чувствительность локального сосудистого тонуса к N0 в разных областях сосудистого русла организма [113]. Действительно на фоне блокирования N0 -синтазы и образования N0 первоначально (в течение 5−10 мин) мы наблюдали достаточно высокие значения уданого объема крови и частоты сердечных сокращений, что превышает аналогичные показатели при развитии инфаркта миокарда в контроле. Это свидетельствует о том, что минутный объем крови в условиях блокады синтеза N0 значительно возрастает. Однако эти позитивные изменения были кратковременны и сменялись прогрессирующим снижением ударного объема крови и частоты сердечных сокращений, динамика которых в интервале 10−40 мин практически совпадала с динамикой показателей при экспериментальном инфаркте миокарда в контроле. По всей видимости, это связано с сосудистыми эффектами блокады синтеза N0: сужением кровеносных сосудов и высокими значениями артериального давления. Действительно блокада синтеза N0 вызывает спазм коронарных сосудов, ухудшает коллатеральное кровообращение и тем самым увеличивает сосудистое сопротивление. Сужение периферических сосудов и торможение вазодилятаторного эффекта ацетилхолина и брадикинина на фоне блокирования синтеза N0 [67] вызывают рост артериального давления и как следствие увеличение постнагрузки. Именно поэтому по нашему мнению выживаемость животных на фоне блокирования синтеза N0 практически не отличается от контрольных (22,2 и 33,3%).

Наши данные подтверждают, что эффективным средством лечения ЭИМ является нитроглицерин, но положительные эффекты применения нитроглицерина сказываются только при постоянном введении НГ. Однако, при длительном лечении нитратами развивается толерантность, проявляющаяся ослаблением эффекта препарата или полной утратой его фармакологического действия [33].

Введение

гидроксиламина также уменьшает выраженность ишемических изменений, однако его эффекты в большей степени связаны с работой сердца. Имеются данные о том, что физиологические концентрации N0 могут стимулировать частоту сердечных сокращений, активируя вызванный гиперполяризацией направленный внутрь ток и этот эффект снижается при высоких концентрациях N0 [149]. Установлено влияние N0 на различные функции млекопитающих и земноводных [29], в том числе и на хронотропную функцию сердца [14, 21, 158, 219]. NO, подобно активации КАТФ каналов, который подавляет активность симпатических нервов в сердце [158]. Одним из механизмов отрицательного хронотропного действия NO является увеличение образования цГМФ. Показано, что внутриклеточное увеличение цГМФ экзогенным и эндогенным N0 уменьшает частоту сокращений сердца у новорожденной крысы и мыши [104, 38]. Эффекты N0 на пейсмекерные клетки трудно разделимы из-за одновременного действия на различные мишени с противоположным действием на их спонтанную деполяризацию,.

94например, ингибирование токов Са L-типа, и активация пейсмекерного тока If [204].

Наиболее мощным кардиопротекторным эффектом обладал L-аргинин, который влиял и на сердечные и на сосудистые эффекты при ЭИМ. Исходя из некоторых литературных данных [192] мы ожидали на его фоне резкого ухудшения протекания инфаркта миокарда. Однако, наоборот, инфаркт миокарда на фоне L-аргинина протекал значительно легче, а смертность животных не превышала 20%. Все это свидетельствует о том, что на фоне L-аргинина при ЭИМ сохраняется баланс между потребностью и доставкой кислорода к миокарду, а L-аргинин обладает кардиопротекторными свойствами. О поддержании сократительной функции сердца, необходимой для благоприятного течения экспериментального инфаркта миокарда, свидетельствует стабильность ударного объема крови и частоты сердечных сокращений, что предотвращает падение артериального давления. Обращает на себя внимание отсутствие грубых изменений сердечно-сосудистых показателей, которые мы наблюдали в контроле или при блокировании синтеза N0 и положительная динамика на электрокардиограмме. Часть эффектов L-аргинина можно объяснить увеличением синтеза NO, ведущее к расширению коронарных сосудов и улучшению коллатерального кровообращения [49].

Однако очень трудно объяснить увеличение ударного объема крови, частоты сердечных сокращений, минутного объема кровообращения и отсутствие выраженного уменьшения артериального давления при ЭИМ на фоне L-аргинина. Поэтому, можно предполагать наличие собственного, не связанного с системой оксида азота, механизма влияния L-аргинина на протекание инфаркта миокарда. Возможно, что L-аргинин связывает свободные радикалы [170] или взаимодействует с пока неизвестной клеточной мишенью. Так, в 1992 Криджер и др. [82] продемонстрировали, что L-аргинин улучшает эндотелиальные NO — опосредованные расширение сосудов предплечья у пациентов с гиперхолестеринемией [95]. С этого времени, многочисленные исследования подтвердили, что и острое введение L-аргинина и его хроническое per os применение улучшают функцию сосудов при гиперхолестеринемии, при микрососудистых заболеваниях, при лечении пациентов со стабильной стенокардией [71], и на участках стеноза коронарной артерии [248].

L-аргинин, как полагают, вызывает эти позитивные эффекты не только через увеличение активности эндотелиальной NO — синтазы, увеличивая синтез оксида азота, но также и косвенным антиоксидантным эффектом, особенно при гиперхолестеринемии, где его использование сопровождается уменьшением выработки супероксид-аниона в эндотелии [136]. Следовательно, было предположено, что L-аргинин может служить эффективным средством лечения заболеваний у людей, связанных с дисфункцией эндотелия [253]. Однако с другой стороны, также показаны повреждающие эффекты L-аргинина [244, 192, 167]. Точные молекулярные механизмы, через которые L-аргинин улучшает функцию эндотелия, остаются нераскрытымии непонятными. L-аргинин вызвал восстановление эндотелиальной функции у кроликов с гиперхолестеринемией, увеличивая продукцию N0 и защищая NO от инактивации супероксидными анионами [50].

Имеются данные, что сосудистые эффекты L-аргинина не обязательно связаны с синтезом N0. В частности два исследования [170] не выявили снижения давления крови при введении L-аргинина, хотя это могло быть связано с его различными дозами. При системном введении L-аргинина увеличивалось выделение цГМФ как из плазмы так и из мочи, постоянное нахождение продуктов метаболизма N0, так же как выдыхаемого N0, что предполагает увеличение выработки N0 [170].

Однако, внутриклеточная концентрация L-аргинина —0.5 до 0.8 мМ [44] [то есть, выше Км NOS (2−4 цМ)], делает маловероятным, что дополнение L-аргинина стимулирует синтез NO. Это подтверждают другие исследования, где прием L-аргинина значительно увеличил уровень аргинина в плазме с 70±17 |imol/L до 130±53 по сравнению с плацебо. Также не выявлено эффекта L-аргинина на образование оксида азота (19.3±7.9 против 18.6±6.7 jimol/L) на опосредованный дилятацией кровоток в плечевой артерии (11.9±6.3% против 11.4±7.9%, Р=0.742) [49]. Кроме того, в исследованиях пациентов с гиперхолестеринемией [78], введение L-аргинина в дозе 21 г в день в течение 1 месяца вызвало то же самое относительное увеличение уровня L-аргинина в сыворотке, как и у получавших 9 г в день при той же самой продолжительности введения. Системная инфузия L-аргинина уменьшала артериальное давление крови у здоровых людей и у пациентов с артериальной гипертонией. Кроме того, было показано, что введение L-аргинина усиливает вазодилятацию, вызванную ацетилхолином в предплечье у здорового человека и пациентов с гиперхолестеринемией [265]. L-аргинин проявляет благоприятное воздействие на сосуды, подобное эффекту N0, которые также включают вазодилятацию и антитромботическую активность. В моделях ишемии-реперфузии, когда активные формы кислорода увеличены, и D-аргинин и ингибиторы NOS типа NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME), которые не являются субстратом для NOS, эффективно уменьшали окислительное повреждение [136] предполагая, что помимо использования L-аргинина как предшественника N0, он может быть антиоксидантом, нейтрализуя производные свободных кислородных радикалов. Перфузия сердца в присутствии L-аргинина предотвратила снижение сократимости левого желудочка, вызванной электролизом буфера или при дополнении гипоксантин/ксантин оксидазы> возможно из-за нейтрализации Ог и/или других реактивных кислородных частиц. Это исследование согласуется с улучшением миокардиальной и коронарной функции, наблюдаемой при предварительном введении L-аргинина в региональных и глобальных моделях сердечной ишемии/реперфузии [265, 63]. Это действие может, по крайней мере, частично, объяснять антиатеросклеротические эффекты L-аргинина [50, 78] и обеспечивает дополнительное объяснение для его использования как диетической добавки при различных болезнях [253].

Доступность L-аргинина для реакции с eNOS по-видимому не может быть скорость лимитирующим фактором поскольку внутриклеточные уровни аминокислоты находятся в миллимолярном диапазоне, тогда как Кт фермента для субстрата находится в микромолярном диапазоне [170]. Поэтому, были предложены другие возможные механизмы, чтобы объяснить эффекты L-аргинина, и они будут рассмотрены позже.

Механизм, которым L-аргинин может увеличить производство N0, все еще обсуждается. Считают, что вазодилятация вызвана увеличением доступности внутриклеточного субстрата для эндотелиальной NO-синтазы. Однако, Кт конститутивной эндотелиальной NO-синтазы — значительно ниже внутриклеточной концентрации L-аргинина. В культуре клеток, например, внутриклеточное содержание L-аргинина в 30−800 раз выше, чем Кт для NO-синтаз, что подвергает сомнению обоснованность предположения, что L-аргинин служит просто субстратом для NO-синтаз. Также недавно появилось несколько доказательств, позволяющих предположить, что L-аргинин может увеличить освобождение N0 вследствие обратимости ингибирующего эффекта Ь-глутамина, но опять очевидно независимо от его роли как субстрата для N0 синтаз [170]. Третья возможность состоит в том, что вазодилататорный эффект Ь-аргинина может быть неспецифическим.

Исследователи рассмотрели несколько прямых механизмов для положительных эффектов Ь-аргинина на продукцию N0. Активность аргиназ увеличена в плазме людей с сосудистой болезнью, и дополнительный Ь-аргинин может быть использован, чтобы преодолеть аргиназную активность и увеличить установившиеся уровни аминокислоты в плазме (21). Ь-аргинин сначала превращается в А^-Иускоху-Ь-а^тте при помощи еЫ08 (22), и альтернативными путями для УУ-ИускохуШюп Ь-аргинина могут увеличить доступность этого промежуточного звена реакции, которое могло облегчить использование субстрата ферментом. Кроме того, А^-Иускоху-Ь-а^Ыпе ингибирует аргиназу и может таким образом увеличить внутриклеточный уровень Ь-аргинина (21). Отсюда ясно, что дополнение Ь-аргинина действительно увеличивает уровни аминокислоты в плазме, но вследствие большого различия между концентрацией субстрата и Кт, польза субстрата является маловероятной.

Предложенные косвенные механизмы, которыми Ь-аргинин увеличивает биологически активный N0 в сосудистой сети, одинаково разнообразны. Ь-аргинин увеличивает секрецию инсулина [196], который в свою очередь вызывает расширение сосудов. Кроме того, Ь-аргинин стимулирует секрецию гистамина тучными клетками [208], который также вызывает сосудорасширяющий ответ. Вводимый как соль хлористоводородной кислоты, Ь-аргинин вызывает внеклеточный ацидоз, который в свою очередь может скоротечно изменить внутриклеточный рН-фактор и таким образом затрагивать рН-зависимым фактором клеточно-сигнальные пути, включая кальциевый транспорт, который модулирует активность еМОБ и синтез N0. Кислые микросреды могут также поддержать неферментативное восстановление нитрита до N0, предполагая еще другой механизм Ь-аргинина гидрохлорида. Наконец, Ь-аргинин может уменьшить влияние норадреналина, таким образом, косвенно увеличивая эффекты эндогенных вазодилятаторов, включая NO [246].

Следовательно, помимо возможного увеличения образования NO, L-аргинин имеет существенные концентрационно-зависимые антиоксидантные свойства, предполагая, что его известные сосудистые и миокардиальные защитные эффекты происходят частично через этот механизм. Будущие эксперименты покажут, до какой степени этот механизм играет роль in vivo.

В эксперименте после вызванной желудочковой тахикардии in vivo, морские свинки, получавшие L-аргинин, устраняли желудочковую тахикардию в отличие от тех, которые получали L-аргинин с L-NAME, и тех, которые получали D-аргинин [72].

По всей видимости, точками приложения всех используемых нами веществ, являются эффекты на область ишемии, работу сердца, венозные, артериальные или коронарные сосуды.

На основе полученных результатов в остром периоде инфаркта миокарда, можно рекомендовать постоянное капельное введение нитроглицерина или L-аргинина. Существует необходимость дальнейшего исследования L-аргинина у человека с острым инфарктом миокарда.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Азии A. JL Регуляторные механизмы кровоснабжения коры головного мозга (монография)/ В. Г. Климин, Н. П. Митагвария, И. К. Бараташвили // «Наука». 1996.
  2. Ф.Д. Реография. Инструментальные методы исследования сердечно-сосудистой системы / Акулова Ф. Д. // М.: Медицина, 1986.-С. 340−363.
  3. А.Ф. Усиление синтеза оксида азота в стенке аорты при экспериментальном инфаркте миокарда // Ванин А. Ф., Манухина Е. Б., Лапшин A.B. и др. // Бюл. Эксперим. Биологии и медицины. 1993. Т.116. № 8. С. 142−147.
  4. П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. Монография.-2004.
  5. О.В. Молекулярные и физиологические аспекты эдотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / Гомазков О. В. //Успехи физиол наук. 2000.-31.-4.-4862.
  6. Горрен А.К. Ф. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота / Горрен А.К.Ф., Майер Б.// Биохимия.- 1998.-т.63.-№ 7.-С.870−880
  7. О.М. Особенности синтеза оксида азота у больных инфарктом миокарда / Драпкина О. М., Задорожная О. О., Ивашкин В. Т., Манухина Е. Б., Малышев И. Ю // Клиническая медицина. 2000. — № 3. С. 19−23.
  8. A.JI. Эффекты экзогенного NO на секрецию медиатора и ионные токи двигательного нервного окончания / Зефиров A. JL, Халиуллина P.P., Анучин A.A. // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1999.- т. 128.-№ 8.-С. 144−147.
  9. B.B. Участие оксида азота в формировании кислородсвязывающих свойств гемоглобина / Зинчук В. В. // Успехи физиол. наук.- 2003.- т. 34.- № 2.- С. 33−35.
  10. Г. Р. Молекулярные механизмы зрительной рецепции / Каламкаров Г. Р. Островский М.А. // Наука. 2002.
  11. H.H. Оксид азота как фактор адаптационной защиты при гипоксии /Кургалюк H.H.// Успехи физ.наук. 2002. — т.ЗЗ.-№ 4.-С.65−79.
  12. И.А. Инфаркт миокарда. Монография. 1998.
  13. З.Малышев И. Ю., Маленюк Е. Б., Манухина Е. Б., Микоян В. Д., Ванин А. Ф. Долгосрочный кардиопротекторный эффект оксида азота: роль HSP 70. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1998, т. 125, № 4, с. 23−26
  14. М.Манухина Е. Б. Оксида азота в сердечно-сосудистой системе: роль адаптационной защиты / Манухина Е. Б., Малышев И. Ю., Архипенко Ю. В. // Вестник РАМН. 2000. — № 4. — С. 16−21.
  15. Е.Б. Роль оксида азота в сердечно-сосудистой патологии: взгляд патофизиолога / Манухина Е. Б., Малышев И.Ю.// Рос. Кард. Журнал. 2000. — № 5(25). — С. 55−62.
  16. Е.Б. Стресс-лимитирующая система оксида азота / Манухина Е. Б., Малышев И. Ю. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2000.т. 86.- № Ю.- С. 1283−1292.
  17. Марков Х.М. NO и СО новый класс сигнальных молекул / Марков Х. М. // Успехи физиол. наук.- 1996.- т. 27.- № 4.- С. 30−43.
  18. Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / Марков Х. М. // Успехи физиол. наук.- 2001.- т. 32, — № 3.- С. 49−65.
  19. Х.М. Патофизиология артериальной гипертонии / Марков Х. М. // София: Медицина и физкультура, 1970.- 375 с.
  20. В.И. Клиническая фармакология нитратов / Метелица В. И. //Фармакология и токсикология.-1989.-, Т.52.-№ 3.-С. 110−115.
  21. А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Монография. 2002.
  22. Ю.Т. Возможности и перспективы развития реографических методов для изучения системы кровообращения / Пушкарь Ю. Т., Подгор-ный В.Ф., Хеймец Г. И. и др. // Тер. архив.- 1986.- т. 58.- № 11.-С. 132−135.
  23. В.Ф. Участие NO-ергического механизма в регуляции ритмогенеза дыхательного центра бульбоспинального препарата новорожденных крыс / Пятин В. Ф., Мирощниченко И. В., Кульчицкий В. А. //Бюлл. экспер. биол. и мед.- 2001.- т. 132.- № 8.- С. 129−132.
  24. В.П. Биохимическое предопределение NO-синтазной и нитритредуктазной компонент цикла оксида азота. Обзор/ Реутов В. П. //Биохимия. -1999.-т. 64. Вып. 5.- С. 634−651.
  25. Г. И. Кардиология. 1997. — № 10.
  26. Ф.Г. Особенности адренергической и холинергической регуляции сердца крысят / Ситдиков Ф. Г., Гильмутдинова Р. И., Аникина Т. А. и др. // XVII съезд Всероссийского физиологического общества им. И. П. Павлова.- Ростов-на-Дону, 2004.- С. 318.
  27. А.А. Оксид азота как межклеточный посредник / Сосунов А. А. // Соросовский образовательный журнал.- 2000.- т. 6.- № 12.
  28. А.Х. Физиологическая роль оксида азота / Уразаев А. Х., Зефиров А. Л. // Успехи физиол. наук.- 1999.- т. 30.- № 1.- С. 54−72.
  29. И.Г. Толерантность к нитратам в практике врача / Фомина И. Г., Кузнецов А. С., Прокофьева Е. Б. // Клиническая медицина.- 2001. -№ 7. С.16−21.
  30. Харкевич. Учебник фармакологии.
  31. Akiyama К Oxidation products of nitric oxide, N02 and N03, in plasma after experimental myocardial infarction. / Akiyama K, Suzuki P, Grant P, et al.// J Mol Cell Cardiol.- 1997.-29.-1−9
  32. Altug S. Contribution of peroxynitrite to the beneficial effects of preconditioning on ischaemia-induced arrhythmias in rat isolated hearts. / Altug S., Demiryurek A.T., Ak D., Tungel M. & Kanzik I. // Eur. J. Pharmacol.- 2001.- 415.- 239−246.
  33. Altug S. Evidence for the involvement of peroxynitrite in ischaemic preconditioning in rat isolated hearts / Altug S., Demiryurek A.T. Kane K.A. & Kanzik I. // Br. J. Pharmacol. 2000. — 130. — 125−131.
  34. Andrew P.J. Enzymatic function of nitric oxide synthases / Andrew P.J. and Mayer B. // Cardiovasc. Res.- 1999.- v. 43.- P. 521−531.
  35. Anggard E. Nitric oxide: mediator, murderer, and medecine // Lancet.-1994.-V.343.-P.1199−1206.
  36. Arstall M.A. Cytokine-mediated apoptosis in cardiac myocytes: the role of inducible nitric oxide synthase induction and peroxynitrite generation / Arastall M.A., Sawyer D.B., Fukazawa R. & Kelly R.A.// Circ. Res. 1999. — 85.- 829−840.
  37. G.F. & Ferdinandy P. Delayed preconditioning of myocardium: current perspectives / Baxter G.F. & Ferdinandy P // Basic Res. Cardiol.2001.-96.-329−344.
  38. Baxter G.F. The neutrophil as a mediator of myocardial ischaemia-reperfusion injury: time to move on. / Baxter G.F. // Basic Res. Cardiol.2002.-97.-268−275.
  39. Baydoun R. Substrate-dependent regulation of intracellular amino acid concen-trations in cultured bovine aortic endothelial cells / Baydoun R., Emery P., Pearson J., Mann G. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1990.-v. 173.- P. 940−948.
  40. Beckman J.S. Parsing the effects of nitric oxide, S-nitrosothiols, and peroxynitrite on inducible nitric oxide synthase-dependent cardiac myocyte apoptosis / Beckman J.S. // Circ. Res. 1999. — 85. — 870−871.
  41. J.S. & Koppenol W.H. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad and ugly / Becman J.S. & Koppenol W.H. // Am. J. Physiol.- 1996. 271. — C1424−1437.
  42. Bell R.M. Nitric oxide as a mediator of delayed pharmacological (A (1) receptor triggered) preconditioning- is eNOS masquerading as iNOS? / Bell R.M., Smith C.C. & Yellon D.M. // Cardiovasc. Res. 2002. — 53/ - 405 413.
  43. Bilinska M. Donors of nitric oxide mimic effects of ischaemic preconditioning on reperfusion induced arrhythmias in isolated rat heart / Bilinska M., Maczewski M. & Beresewicz A. // Mol. Cell. Biochem. 1996. — 160−161,265−271.
  44. Blum A. Oral L-arginine in patients with coronary artery disease on medical management / Blum A., Hathaway L., Mincemoyer R. et al. // Circulation.-2000.-v. 101.- P. 2160−2170.
  45. Boger R.H. Supplementation of hypercholesterolaemic rabbits with L-arginine reduces the vascular release of superoxide anions and restores NO production / Boger R.H., Bode-Boger S.M., Mugge A. et al. // Atherosclerosis.- 1995.- v. 117.- P. 273−284.
  46. R. & Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning /Bolli R. & Marban E. // Physiol. Rev. 1999. — 79. — 609−634.
  47. Bolli R. Cardioprotective function of inducible nitric oxide synthase and role of nitric oxide in myocardial ischaemia and preconditioning: an overview of a decade of research / Bolli R. // J. Mol. Cell Cardiol. 2001. — 33. — 18 971 918.
  48. Bolli R. The late phase of preconditioning / Bolli R. // Circ. Res. 2000. -87.-972−983.
  49. Bolli R. The nitric oxide hypothesis of late preconditioning / Bolli R., Dawn B., Tang X.L., Qiu Y., Ping P., Xuan Y.T., Jones W.K., Takano O, H., Guo Y. & Zhang J.// Basic Res. Cardiol. 1998. — 93. — 325−338.
  50. Bordeaux A. Nitric oxide: an ubiquitous messenger // Fundam.Clin.Pharmacol.-1993 .-V.7.-P.401−411.
  51. A. & Chance B. The mitochondrial generation of hydrogen peroxyde: general properties and effect of hyperbaric oxygen / Boveris A. & Chance B. //Biochem. J. 1973. — 134. — 707−716.
  52. Brady A. Nitric oxide production within cardiac myocytes reduces their contractility in endotoxemia / Brady A., Poole-Wilson P., Harding S., Warren J. // Am. J. Physiol.- 1992.- v. 263.- P. H1963-H1966.
  53. Braunwald E.K. Myocardial reperfiision: a double-edged sword? / Braunwald E.K. // J. Clin. Invest. 1985. — 76. — 1713−1719.
  54. Bredt D.S. Isolation of nitric oxide synthetase, a calmodulin-requiring enzyme / Bredt D.S., Snyder S.H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1990.- v. 87.- P.682−685.
  55. Bredt D.S. Nitric oxide, a novel neuronal messendger / Bredt D.S., Snyder S.H. // Neuron.-1992.-V.8.-P.-3−11.
  56. Brown G.C. Regulation of mitochondrial respiration by nitric oxide inhibition of cytochrome c oxidase / Brown G.C.// Biochim. Biophys. Acta. -2001.- 1504. 46−57.
  57. Brunner F. Role of endothelin, nitric oxide and L-arginine release in ischaemia/reperfusion injury of rat heart / Brunner F., Leonhard B., Kukovetz W.R. and Mayer B. // Cardiovasc. Res.- 1997.- v. 36.- P. 60−66.
  58. Brutsaert D.L. Cardiac endothelial-myocardial signaling: its role in cardiac growth, contractile performance, and rhythmicity / Brutsaert D.L. // Physiol. Rev.-2003.- v. 83.-№ 1.-P. 59−115.
  59. Buga G. Arginase activity in endothelial cells: inhibition by A^-hydroxy-L-arginine during high-output NO production / Buga G., Singh R., Pervin S. et al. // Am. J. Physiol.- 1996, — v. 271.- P. H1988-H1998.
  60. E. & Ytrehus K. Bradykinin protects against infarction but does not mediate ischaemic preconditioning in the isolated rat heart /Bugge E. & Ytrehus K. // J. Mol. Cell Cardiol. 1996. — 28. — 2333−2341.
  61. Buxton I.L. NG-nitro L-arginine methyl ester and other alkyl esters of arginine are muscarinic receptor antagonists / Buxton I.L., Cheek D.J., Eckman D., Westfal D.P., Sanders K.M. & Keef K.D. // 1993. Circ. Res. -72. — 387−395.
  62. Cardiner S.M. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide / Cardiner S.M., Compton A.M., Bennet T. et al. // Hypertension. -1990.-V. 15.-P.486−492.
  63. Cargnoni A. Role of A2A receptor in the modulation of myocardial reperfusion damage / Cargnoni A., Ceconi C., Boraso A., Bernocchi P., Monopoli A., Curello S. & Ferrari R. J. // Cardiovasc. Pharmacol. 1999. -33.- 883−893.
  64. Casadei B. Nitric-oxide-mediated regulation of cardiac contractility and stretch responses / Casadei B., Sears C.E. // Prog. Biophys. Mol. Biol.-2003.-v. 82, — P. 67−80.
  65. Ceremuzynski L. Effect of supplemental oral L-arginine on exercise capacity in patients with stable angina pectoris /Ceremuzynski L., Chamiec T., Herbaczynska-Cedro K. // Am. J. Cardiol.- 1997.- v. 80.- P. 331−333.
  66. Chen Y.J. Effect of nitric oxide on strophanthidin-induced ventricular tachycardia / Chen Y.J., Tsai C.F., Chiou C.W., Chan P., Chen S.A. // Pharmacology.- 2001.- v. 62.- № 4.- P. 213−217.
  67. Cheung P.Y. Matrix metalloproteinase-2 contributes to ischaemia-reperfusion injury in the heart / Cheung P.Y., Sawiski G., Wozniak, M., Wang, W., Radomski, M.W. & Schulz, R. // Circulation. 2000a. — 101. -1833−183.
  68. Cheung P.Y. Thiols protect the inhibition of myocardial aconitase by peroxynitrite / Cheung P.Y., Danial H., Jong J. & Schulz R. // Arch. Biochem. Biophys. 1998. — 350. — 104−108.
  69. Cheung, P.Y. Glutathione protects against myocardial ischaemia-reperfusion injury by detoxifying peroxynitrite / Wang, W. & Schulz. // R J. Mol. Cell Cardiol. 2000b.- 32.- 1669−1678.
  70. Chin-Dusting J.P. Effects of in vivo and in vitro L-arginine supplementation on healthy human vessels / Chin-Dusting J.P., Alexander C.T., Arnold P.J. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996.- v. 28.- P. 158−166.
  71. Chu A. Nitric oxide modulates epicardial coronary basal vasomotor tone in awake dogs / Chu A., Chamberas D.E., Lin C.C. et al. // Amer. J. Physiol.-1990.- v. 358.- P. H1250-H1254.
  72. Circulation. 2000. — 101.-2126.
  73. Clarkson P. Oral L-arginine improves endothelium-dependent dilation in hypercholesterolemic young adults / Clarkson P., Adams M.R., Powe A.J. et al. // J. Clin. Invest.- 1996.- v. 97.- P.1989−1994.
  74. Conlon K. Nitric oxide synthase inhibits the cardioaccelerator rate response to sympathetic stimulation in the anaesthetized ferret / Conlon K., Kidd C. and Collins T. // J. Physiol. (London).- 1998.- v. 509.- P. 122P-123P.
  75. Cooke J.P. Tsao P. S. Is NO an endogenous antiathero-genic molecule? / Cooke J.P. Tsao P. S. // Arterioscler. Thromb. 1994. — 14. — 653−655.
  76. Cooke JP. Derangements of the nitric oxide synthase pathway, L-arginine, and cardiovascular diseases / Cooke JP., Dzau V.J.// Circulation. 1997. -Vol.96.-P.379−382.
  77. Creager MA. L-Arginine improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholesterolemic humans / Creager MA, Gallagher SM, Girerd XJ, Dzau VJ, Cooke JP.// J Clin Invest- 1992.-90.-1248−1253.
  78. Csonka C. Preconditioning decreases ischaemia/reperfusion-induced peroxynitrite formation. / Csont T., Onody A. & Ferdinandy P. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. — 285. — 1217−1219.
  79. Curtis M.J. Nitric oxide supplementation or synthesis block which is the better approach to treatment of heart disease? / Curtis M.J., Pabla R // TIPS.- 1997.- 18.- 239−244.
  80. Depre C. Cyclic GMP in the perfused rat heart. Effect of ischaemia, anoxia and nitric oxide synthase inhibitor. / Depre C. Hue L. // FEBS Lett. 1994. -345.- 241−245.
  81. Depre C. Protection against ischaemic injury by nonvasoactive concentrations of nitric oxide synthase inhibitors in the perfused rabbit heart. / Depre C., Vanoverschelde J.L., Goudemant J.F., Mottet I., Hue L. // Circulation.- 1995.- 92, — 1911−1918.
  82. Devies M.G. Clinical biology of nitric oxide / Devies M.G., Fulton G.J., Hagen P. //Brit.J.Surg.-1995.-Vol.82.-P.1598−1610.
  83. Digerness S.B. Peroxynitrite irreversibly decreases diastolic and systolic function in cardiac muscle. / Digerness S.B., Harris K.D., Kirklin J.W., Urthaler F., Viera L., Beckman J.S. & Darley-Usmar V. // Free Rad. Biol. Med.- 1999.- 27.- 1386−1392.
  84. Drexler H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolaemic patients by L-arginine / Drexler H., Zeiher A.M., Meinzer K. and Just H. // Lancet.- 1991.- v. 338.- P. 15 461 550.
  85. Drexler H. Endothelial function in congestive heart failure / Drexler H., Hayoz D., Munzel T. et al. // Am. Heart J.- 1993.- v. 126.- P. 761−764.
  86. Drexler H. Expression, activity and functional significance of inducible nitric oxide synthase in the failing human heart / Drexler H, Kastner S, Strobel A, et al.// J Am Coll Cardiol.-1998.-32.-955−963.
  87. Du Z.Y. Haemodynamic responses of N-nitro-L-arginine in conscious rabbit / Du Z.Y., Dusting G.I., Woodman D.L. // Clin. Exp. Pharm. Physiol.-1991.- v. 18.-P. 371−374.
  88. Dubois-Rande JL. Effects of infusion of L-arginine into the left anterior descending coronary artery on acetylcholine-induced vasoconstriction of human atheromatous coronary arteries / Dubois-Rande JL, Zelinsky R,
  89. Roudot F, Chabrier PE, Castaigne A, Geschwind H, Adnot S.// Am J Cardiol. 1992.- 70.-1269−1275.
  90. Ebrahim Z. Bradykinin elicits 'second window' myocardial protection in rat heart through an NO-dependent mechanism. / Ebrahim Z., Yellon D.M. & Baxter G.F. // Am: J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. — 281. — H1458-H1464.
  91. Felaco M. Endothelial NOS expression and ischemia-reperfiision in isolated working rat heart from hypoxic and hyperoxic conditions / Felaco M, Grilli A, Gorbunov N, et al. // Biochim Biophys Acta. 2000.-1524.-203−211.
  92. Feng Q. Effects of L-arginine on endothelial and cardiac function in rats with heart failure / Feng Q, Fortin AJ, Lu X, et al.// Eur J Pharmacol-1999.-376.- 37−44.
  93. Ferdinandy P. Adaptation to myocardial stress in disease states: is preconditioning a healthy heart phenomenon?. / Ferdinandy P., Szilvassy Z. & Baxter G.F. // Trends Pharmacol. Sci. 1998. — 19. — 223−229.
  94. Ferdinandy P. Inhibition of peroxynitrite-induced dityrosine formation with oxidized and reduced thiols, nitric oxide donors, and purine derivatives. / Ferdinandy P., Schulz R. // Antioxid. Redox. Signal. 2001a. — 3. — 165 171.
  95. Ferdinandy P. Loss of pacing-induced preconditioning in rat hearts: role of nitric oxide and cholesterol-enriched diet. / Ferdinandy P., Szilvassy Z.,
  96. L.I., Csont T., Csonka C., Nagy E., Szentgyorgyi R., Nagy I., Koltai M. & Dux L. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997b. — 29. — 3321−3333.
  97. Ferdinandy P. Nitric oxide is involved in active preconditioning in isolated working rat hearts. / Ferdinandy P., Szilvassy Z., Balogh N., Csonka, C., Csont T., Kolta M. & Dux. L. // Ann. NY Acad. Sci. 1996. — 793. — 489 493.
  98. Ferdinandy P. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite in myocardial ischaemia-reperfusion injury and preconditioning / Ferdinandy P, Schulz R.// BrJPharmacol.-2003.-138.-4.-532−43
  99. Ferdinandy P. Peroxynitrite contributes to spontaneous loss of cardiac efficiency in isolated working rat hearts. / Ferdinandy P., Panas D. & Schulz R //Am. J. Physiol.- 1999.-276.- H1861-H1867.
  100. Ferdinandy P. Peroxynitrite is a major contributor to cytokine-induced myocardial contractile failure. / Ferdinandy P., Danial H., Ambrus I., Rothery R.A. & Schulz R. // Circ. Res. 2000. — 87. — 241−247.
  101. Ferdinandy P. Peroxynitrite: toxic or protective in the heart? / Ferdinandy P., Schulz R.//Circ. Res.-2001b. 88.- el2−13.
  102. Fernandez-Rivas A. Effects of chronic increased salt intake on nitric oxide synthesis inhibition-induced hypertension / Fernandez-Rivas A, Garcia-Estan J, Vargas F. J// Hypertens. 1995. — 13(1). — 123−8.
  103. Flesch M. Acute effects of nitric oxide and cyclic GMP on human myocardial contractility / Flesch M., Kilter H., Cremers B. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1997.- v. 281.- P. 1340−1349.
  104. Flogel U. Contribution of NO to ischaemia-reperfusion injury in the saline-perfused heart: a study in endothelial NO synthase knockout mice. / Flogel U., Decking U.K., Godecke A. & Schrader J. // J. Mol. Cell Cardiol. 1999. — 31.- 827−836.
  105. Flogel U. Myoglobin: a scavenger of bioactive NO / Flogel U., Merx M.W., Godecke A. et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2001.- v. 98.- P. 735−740.
  106. Forstermann U. Nitric oxide synthase isozymes. Characterization, purification, molecular cloning, and functions / Forstermann U., Closs E.I., Pollock J.S. et al. // Hypertension (Dallas).- 1994.- № 23.- P. 1121−1131.
  107. Gaballa M.A. Effects of endothelial and inducible nitric oxide synthases inhibition on circulatory function in rats after myocardial infarction / Gaballa M.A., Raya T.E., Hoover C.A., Goldman S. // Cardiovasc. Res.-1999.-v. 42.-P. 627−635.
  108. Gallo M.P. Modulation of guinea-pig cardiac L-type calcium current by nitric oxide synthase inhibitors / Gallo M.P., Ghigo D., Bosia A. et al. // J. Physiol. (London).- 1998.- v. 506.- P. 639−651.
  109. Gao F. Mechanism of decreased adenosine protection in reperfusion injury of aging rats. / Gao F., Christopher T.A., Lopez B.L., Friedman E., Cai G. & Ma X.L. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. — 279. — H329-H338.
  110. Gardiner S. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide / Gardiner S., Compton A., Bennett T., Palmer R. and Moncada S. // Hypertension.- 1990.- v. 15.- P. 486−492.g •
  111. Gardiner S.M. Regional and cardiac haemodynamic effects of N mtro-L-arginine methyl ester in conscious rats / Gallo M.P., Ghigo D., Bosia A. et al. //Brit. J. Pharmacol.- 1990.- v. 101.- P. 625−631.
  112. Gattullo D. Ischaemic preconditioning changes the pattern of coronary reactive hyperaemia in the goat: role of adenosine and nitric oxide. / Gattullo D.3 Linden R.J., Losano G., Pagliaro P. & Westerhof N. // Cardiovasc. Res. 1999.-42.- 57−64.
  113. Geller D.A. Differencial induction of nitric oxide synthase in hepatocytes during endotoxemia and the Acute-phase rersponse / Geller D.A., Freeswick P, Nguyen D. // Arch.Surg.-1994.-V. 129.-P. 165−171.
  114. Giraldelo C. Effect of arginine analogues on rat hind paw oedema and mast cell activation in vitro / Giraldelo C., Zappellini A., Muscara M. et al. // Eur. J. Pharmacol.- 1994.- v. 257.- P. 87−93.
  115. Giugliano D. Abnormal rheologic effects of glyceryl trinitrine in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and its reversal by antioxidants / Giugliano D., Marfella R., Varrozzo G. et al. // Ann. Intern. Med.- 1995.-v. 123.- P. 338−343.
  116. Giugliano D. The vascular effects of L-arginine in humans: the role of endogenous insuline / Giugliano D., Marfella R., Verrazzo G. et al. // J. Clin. Invest.- 1997.- v. 99.- № 3.- P. 433−438.
  117. Godeclce A. Inotropic response to ?-adrenergic receptor stimulation and anti-adrenergic effect to Ach in endothelial NO synthase-deficient mouse hearts / Godecke A., Heinicke T., Kamkin A. et al. // J. Physiol.- 2001.- v. 532.-P. 195−204.
  118. Gold M. Depletion of arterial L-arginine causes reversible tolerance to endothelium-dependent relaxation / Gold M., Bush B., Ignarro L. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1989.- v. 164.- P. 714−721.
  119. Gordon J.B. Atherosclerotic influences the vasomotor response to epicardial coronary arteries to exercise / Gordon J.B., Ganz P., Nabel E.G. et al. // J. Clin. Invest.- 1989.- v. 83.- P.1946−1952.
  120. Goto M. Role of bradykinin in protection of ischaemic preconditioning in rabbit hearts. / Goto M., Liu Y.G., Yang X.M., Ardell J.L., Cohen M.V. & Downey J.M. // Circ. Res. 1995. — 77. — 611−621.
  121. Gregg D.E. Effect of coronary perfusion pressure or coronary flow on oxygen usage of the myocardium / Gregg D.E. // Circul. Res.- 1992.- v. 70.-P. 754−760.
  122. Grisham M.B. Modulation of leukocyteendothelial interactions by reactive metabolites of oxygen and nitrogen: relevance to ischaemic heart disease. / Grisham M.B., Granger D.N. & Lefer D.J. // Free Rad. Biol. Med. 1998. -25. — 404−433.
  123. Grocott-Mason R. Modulation of left ventricular relaxation in isolated ejecting heart by endogenous nitric oxide / Grocott-Mason R., Arming P., Evans H. et al. // Am. J. Physiol.- 1994.- v. 267.- P. HI804−1813.
  124. Guo FH. Continuous nitric oxide synthesis by inducible nitric oxide synthase in normal human airway epithelium in vivo / Guo FH, De Raeve HR, Rice TW, Stuehr DJ, Thunnissen FB, Erzurum SC. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1995. 15.- 92(17). — 7809−13.
  125. Han X. Nitric oxide synthase (NOS3)-mediated cholinergic modulation of Ca2+ current in adult rabbit atrioventricular nodal cells / Han X., Kobzik L., Balligand J., Kelly R., Smith T. // Circ. Res.- 1996.- v. 78.- P. 998−1008.
  126. Hare J.M. Role of nitric oxide in the regulation of myocardial function. / Hare J.M., Comerford M.L. // Prog. Lipid Res. 1995. — 38. — 155−166.
  127. Haywood GA. Expression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure / Haywood GA, Tsao PS, von der Leyen HE, et al.// Circulation.-1996.- 93.-1087−1094.
  128. Henderson L.M. NADPH oxydase of neutrofils / Henderson L.M., Chemppell J.B. // Biochim. Biophys. Acta.- 1996.-V.1273.-P.87−107.
  129. Heymes C. Endomyocardial nitric oxide synthase and left ventricular preload reserve in dilated cardiomyopathy /Heymes C, Vanderheyden M, Bronzwaer JG, et al.// Circulation.-1999.-99.-3009−3016.
  130. Hille R. Flavoprotein structure and mechanism. 4. Xanthine oxidase and xanthine dehydrogenase. / Hille R., Nishino T. // FASEB J. 1995. — 9. -995−1003.
  131. Holsher C. Inhibitory synthesis of nitric oxide results in amnesia / Holsher C., Rose SPR// Brain. Res.-1993.- V.619.-P.189−194.
  132. Imagawa J. Pharmacological evidence that inducible nitric oxide synthase is a mediator of delayed preconditioning / Imagawa J., Yellon D.M. & Baxter G.F. // Br. J. Pharmacol. 1999. — 126. — 701−708.
  133. Ishida H. Application of authentic peroxynitrite to biological materials. / Genka C. & Nakazawa H. // Methods Enzymol. 1999. — 301. — 402−409.
  134. Iwai-Kanai E. Basic fibroblast growth factor protects cardiac myocytes from iNOS-mediated apoptosis. / Iwai-Kanai E., Hasegawa K., Fujita M., Araki M., Yanazume T., Adachi S. & Sasayama S. // J. Cell Physiol. 2002. — 190.-54−62.
  135. J Loscalzo. What We Know and Don’t Know About L-Arginine and NO
  136. Johnson M.L. Roles of nitric oxide in surgical infection and sepsis / Johnson M.L., Billiar T.R. // World J.Surg.-1998.-V.22.-P. 187−196.
  137. Jones W.K. Ischaemic preconditioning increases iNOS transcript levels in conscious rabbits via a nitric oxide-dependent mechanism / Jones W.K.,
  138. Flaherty M.P., Tang X.L., Takano H., Qiu Y., Banerjee S., Smith T. & Bolli R. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999b. — 31. — 1469−1481.
  139. Jordan J.E. The role of neutrophils in myocardial ischaemia-reperfusion injury. / Jordan J.E., Zhao Z.Q., Vinten-Johansen J. // Cardiovasc. Res. -1999.- 43.- 860−878.
  140. Jordan M.I. Regulation of inducible nitric oxide production by intracellular calcium / Jordan M.I., Rominski B., Jaquins-Gerstl A. et al. // Surgery. -1995.-V.l 18.-P.138−146.
  141. Katz S. Decreased activity of the L-arginine-nitric oxide metabolic pathway in patients with congestive heart failure / Katz S., Khan T., Zeballos G. et al. // Circulation.- 1999.- v. 99.- P. 2113−2117.
  142. Kelly R.A. Nitric oxide and cardiac function / Kelly R.A., Balligand J.L., Smith T.W. // Circ. Res.- 1996.- v. 79.- P. 363−380.
  143. Kirshenbaum L.A. Increase in endogenous antioxidant enzymes protects hearts against reperfusion injury / Kirshenbaum L.A. & Singal P.K. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1993. — 265. — H484-H493.
  144. Kis A. Vegh, Repeated cardiac pacing extends the time during which canine hearts are protected against ischaemia-induced arrhythmias: role of nitric oxide. / Kis, A. Vegh, A. Papp, J.G. & Parratt, J.R.// J. Mol. Cell Cardiol. 1999. — 31. — 1229−1241.
  145. Klimaschewski L. Nitric oxide synthase in cardiac nerve fibers and neurons of rat and guinea pig heart / Klimaschewski L., Kummer W., Mayer B. et al. // Circ. Res.- 1992.- v. 71.- P. 1533−1537.
  146. Knowels R.G. Nitric oxide synthase in mammals / Knowels R.G., Moncada S. //Biochem.J.-1994.-V.298.-P.249−258.
  147. Kooy N.W. Extensive tyrosine nitration in human myocardial inflammation: evidence for the presence of peroxynitrite. / Kooy N.W., Lewis S.J., Royall J.A., Ye Y.Z., Kelly D.R. & Beckman J.S. // Crit. Care Med. 1997.-25.- 812−819.
  148. Kronon M.T. Dose-dependence of L-arginine in neonatal myocardial protection: the nitric oxide paradox / Kronon M.T., Allen B.S., Halldorsson A. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1999.- v. 118.- P. 655−664.
  149. Kubes P. Nitric oxide: an endogenous modulator of leukocyte adhesion. / Kubes P., Suzuki M. & Granger D.N. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. -88.-4651−4655.
  150. Kubicek W.G. Impedance cardiography as a noninvasive means to monitor cardiac function / Kubicek W.G., Patterson R.P., Lillehei R. et al. // J. Amer. Assoc. for advancement of med. instrumentation.- 1970.- № 4.- P. 79−81.
  151. Lass A. Functional and Analytical Evidence for Scavenging of Oxygen Radicals by L-Arginine / Lass A., Suessenbacher A., Wolkart G., Mayer B. and Brunner F. // Mol. Pharmacol.- 2002.- v. 61.- P. 1081−1088.
  152. Lecour S. Levels of nitric oxide in the heart after experimental myocardial ischaemia /Lecour S, Maupoil V, Zeller M, et al.// J Cardiovasc Pharmacol.2001.-37.-55−63.
  153. Lefer A. Decreased basal nitric oxide release in hypercholesterolemia increases neutrophil adherence to rabbit coronary artery endothelium / Lefer A. and Ma X.-l. // Arterioscler. Thromb.- 1993.- v. 13.- P. 771−776.
  154. Li H. Physiological mechanisms regulating the expression of endothelial-type NO synthase / Li H., Wallerath T., Forstermann U. // Nitric Oxide.2002.-№ 7. p. 132−147.
  155. Li H. Regulation of endothelial-type NO synthase expression in pathophysiology and in response to drugs / Li H., Wallerath T., Munzel T., Forsterman U. // Nitric Oxide.- 2002a.- № 7.- P. 149−164.
  156. Liaudet L. Myocardial ischaemic preconditioning in rodents is dependent on poly (ADP-ribose) synthetase / Liaudet L., Yang Z., Al-Affar E.B. & Szabo C. // Mol. Med. 2001. — 7. — 406−417.
  157. Liu P.T. Formation of nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite in myocardial ischaemia-reperfusion injury in rats / Liu P.T., Hock C.E., Nagele R. & Wong P.Y.K. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1997. -272. — H2327-H2336. ¦
  158. Liu Y. Mitochondrial ATP-dependent potassium channels: novel effectors of cardioprotection? / Liu Y., Sato T., O’Rourke B. & Marban E. // Circulation. 1998. — 97. — 2463−2469.
  159. Lloyd-Jones The vascular biology of nitric oxide and its role in atherogenesis /Lloyd-Jones, Bloch.// Annu Rev Med. 1996. — 47. — 365−75.
  160. Lowenstein C.J. Nitric oxide: a physiologic messendger / Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. // Ann.Intern. Med. 1994. — Vol. 120. -P.227−237.
  161. Lu H.R. Does the antiarrhythmic effect of ischaemic preconditioning in rats involve the L-arginine nitric oxide pathway. / Lu H.R., Remeysen P., De Clerck F. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. — 25. — 524−530.
  162. Manning RD. Effect of long-term blockade of endothelium-derived relaxing factor (EDRF) on the cardio-vascular system / Manning RD., Hu L., Mizelle H.L. et al. // Hypertentsion.- 1991.-V.18.-P.391A.
  163. Masini E. The effect of nitric oxide generators on ischaemia reperfusion injury and histamine release in isolated perfused guinea-pig heart. / Masini,
  164. E., Bianchi, S., Mugnal, L., Gambassi, F., Lupini, M., Pistelli, A. & Mannaioni, P.F. // Agents Actions. 1991. — 33. — 53−56.
  165. H., Kaminski P.M. & Wolin M.S. (1997). Lactate and P02 modulate superoxide anion production in bovine cardiac myocytes: potential role of NADH oxidase. Circulation, 96, 614−620.
  166. Moncada S. Biosynthesis and endogenesis roles of nitric oxide / Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. // Pharmacol. Rev. -1991.- v. 43.- P. 109−142.
  167. Moncada S. Does nitric oxide modulate mitochondrial energy generation and apoptosis? / Moncada S., Erusalimsky J.D. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.-2002.-v. 3.-P. 214−220.
  168. Moncada S. Opinion: Does nitric oxide modulate mitochondrial energy generation and apoptosis? / Moncada S. & Erusalimsky J.D. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002. — 3. — 214−220.
  169. Moncada S. The L-arginine-nitric oxide pathway / Moncada S., Higgs A. // N. Engl. J. Med.- 1993.- v. 329.- P. 2002−2012.
  170. Mori E. Intra-coronary administration of L-arginine aggravates myocardial stunning through production of peroxynitrite in dogs / Mori E., Haramaki N., Ikeda H. and Imaizumi T. // Cardiovasc. Res.- 1998.- v. 40.- P. 113−123.
  171. Moro M.A. Paradoxical fate and biological action of peroxynitrite in human platelets / Moro M.A., Darley-Usmar V., Goodwin D.A., Read N.G.,
  172. Zamora-Pino R., Feelisch M., Radomski M.W. & Moneada S. // Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 1994. — 91. — 6702−6706.
  173. K. & Flameng W. Adenosine, adenosine receptors and myocardial protection: an updated overview / Mubagwa K. & Flameng W. // Cardiovasc. Res. 2001. — 52. — 25−39.
  174. Murry C.E. Preconditioning with ischaemia: a delay of lethal cell injury in ischaemic myocardium / Murry C.E., Jennings R.B. & Reimer K.A. // Circulation. 1986. -74.- 1124−1136.
  175. Nakaki T. Beneficial circulatory effect of L-arginine / Nakaki T, Kato R. // Jpn J Pharmacol. 1994. — 66(2). — 167−71.
  176. Nossuli T.O. Mechanisms of cardioprotection by peroxynitrite in myocardial ischaemia and reperfusion injury / Nossuli T.O., Hayward R., Jensen D., Scalia R. & Lefer A.M. // Am. J. Physiol. 1998. — 275. — H509−519.
  177. Nossuli T.O. Peroxynitrite reduces myocardial infarct size and preserves coronary endothelium after ischaemia and reperfusion in cats / Nossuli T.O., Hayward R., Scalia R. & Lefer A.M. // Circulation. 1997. — 96. — 23 172 324.
  178. M., Ando M., Ichimori K. & Maeda H. // Arch. Biochem. Biophys. -1997.-342.- 261−274.
  179. Omar B.A. Ischaemic preconditioning is not mediated by free radicals in the isolated rabbit heart / Omar B.A., Hanson A.K., Bose S.K. & Mccord J.M. // Free Rad. Biol. Med. 1991. — 11. — 517−520.
  180. Pabla R. Effects of NO modulation on cardiac arrhythmias in the rat isolated heart / Pabla, R. & Curtis, M. J. // Circulation Research. 1995. -№ 77. P. 984−992
  181. Pain T. Opening of mitochondrial K (ATP) channels triggers the preconditioned state by generating free radicals / Pain T., Yang X.M., Critz S.D., Yue Y., Nakano A., Liu G.S., Heusch G., Cohen M.V. & Downey J.M. // Circ. Res. 2000. — 87. — 460−466.
  182. Palmer R.M.J. L-Arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide in endothelium-dependent relaxation / Palmer R.M.J., Rees D.D., Ashton D.S. and Moncada S. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1988,-v. 153.-P. 1251−1256.
  183. Prendergast B.D. Basal release of nitric oxide augments the Frank-Starling response in the isolated heart / Prendergast B.D., Sagach V.F. & Shan A.M.// Circulation. 1997. — 96. — 1320−1329.
  184. Przyklenk K. Ischaemic preconditioning: exploring the paradox. / Przyklenk K. & Kloner R.A. I I Prog. Cardiovasc. Dis. 1998. — 40, 517−547.
  185. Radomski M.W. The anti-aggregating properties of vascular endothelium: interactions between prostacyclin and nitric oxide / Radomski M.W., Palmer R.M.J. & Moncada S. // Br. J. Pharmacol. 1987. — 92. — 639−646.
  186. Rakhit R.D. Nitric oxide: an emerging role in cardioprotection? /Rakhit R.D., Marber M.S.//Heart.- 2001.- 86.- 368−372.
  187. Rees D.D. Role of endothelium derived nitric oxide in the regulation of blood regional haemodynamics in coscious normotensive rats / Rees D.D., Palmer R.M.J., Moncada S. // Proc. Nanti. Acad. Sci. USA. -1989.- v. 86.- P. 3375−3378.
  188. Ribeiro M.O. Persistant arterial hypertension by chronic blockade of nitric oxide synthesis / Ribeiro M.O., Nucci G.D., Zatz R. // J. Amer. Soc. Nephrol.- 1991.-v. 2.-P. 512 A.
  189. Ritchie J.L. Effect of nitric oxide modulation on systemic haemodynamics and platelet activation determined by P-selectin expression / Ritchie J.L., Alexander H.D., Allen P., Morgan D., McVeigh G.E. // Br. J. Haematol.-2002.- v. 116.- № 4.- P. 892−898.
  190. Robin G.W. Inhibition of nitric oxide synthesis reduces infarct size by an adenosine-dependent mechanism / Robin G.W., Vanlata C.P. et al. //Circulation.-1995 .-91.-1545−1551.
  191. Ronson R.S. The cardiovascular effects and implications of peroxynitrite / Ronson R.S., Nakamura M. & Vinten-Johansen J. // Cardiovasc. Res. 1999. — 44. — 47−59.
  192. Rubanyi G.M. Flow-induced release of endothelium-derived relaxing factor / Rubanyi G.M., Romero I.C., Vanhoutte P.M. // Amer. J. Physiol.-1986.- v. 250, — P. H1145-H1149.
  193. Rubbo H. Nitric oxide regulation of tissue free radical injury / Rubbo H., Darley-Usmar V. & Freeman B.A. // Chem. Res. Toxicol. 1996. — 9. — 809 820.
  194. Saito T Inhibition of NOS II prevents cardiac dysfunction in myocardial infarction and congestive heart failure / Saito T, Hu F, Tayara L, Fahas L, Shennib H, Giaid A. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002. — 283(1). -P339−45.
  195. Salazar F.J. Salt-induced increase in blood-pressure during chronic inhibition of EDRF synthesis / Salazar F.J., Pinilla J.M., Alberola A. et al. // Hypertentsion.- 1991 .-V. 18.-P.387A.
  196. Schoelkens B.A. Bradykinin-mediated metabolic effects in isolated perfused rat hearts / Schoelkens B.A. & Linz W. // Agents Actions Suppl. 1992. — 38. — 36−42.
  197. Schulz R. Induction and potential biological relevance of a Ca2±independent nitric oxide synthase in the myocardium / Schulz R, Nava E, Moncada S.// Br J Pharmacol.-1992.-105.-575−580.
  198. Schulz R. Inhibition of nitric oxide synthesis protects the isolated working rabbit heart from ischaemia-reperfusion injury / Schulz R. & Wambolt R. // Cardiovasc. Res. 1995. — 30. — 432,-439.
  199. Schulz R. Peroxynitrite impairs cardiac contractile function by decreasing cardiac efficiency / Schulz R., Dodge K.L., Lopaschuk G.D. & Clanachan A.S. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1997. — 272. — H1212-H1219.
  200. Schulz R. Signal transduction of ischaemic preconditioning. / Schulz R., Cohen M.V., Benrends M., Downey J.M. & Heusch G. // Cardiovasc. Res. -2001.-52.- 181−198.
  201. Schuman E.M. Nitric oxide and synaptic function / Schuman E.M., Madison D.V. //Annu. Rev. Neurosci.- 1994.- v. 17.- P. 153−183.
  202. Shah A.M. Paracrine and autocrine effects of nitric oxide on myocardial function /Shah A.M., MacCarthy P.A.// Pharmacol. Ther.- 2000.- v.86.- P.49−86.
  203. Siegfried M.R., Erhardt J., Rider T., Xin-Liang M.A. & Lefer A.M. (1992). Cardioprotection and attenuation of endothelial dysfunction by organic nitric oxide donors in myocardial ischaemia-reperfusion. J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 668−675.
  204. Snyder S.H. Biological roles of nitric oxide / Snyder S.H., Bredt D.S. // Sci. Am. -1992. Vol. 266. — P. 68−77.
  205. Stauss H.M. Role of nitric oxide in buffering short-term blood pressure fluctua-tions / Stauss H.M., Persson P.B. // News Physiol. Sci.- 2000.- v. 5.-P. 229−233.
  206. Stolarek R. Effect of various agonists on nitric oxide generation by human polymorphonuclear leucocites / Stolarek R., Kulf P., Kurmanowska Z., Nowak D. //Int.Clin.Lab.Res.-1998.-V.28.-P. 104−109.
  207. Szabo C. Role of poly-ADP ribosyltransferase activation in the vascular contractile and energetic failure elicited by exogenous and endogenous nitric oxide and peroxynitrite / Szabo C., Zingarelli B. & Salzman A.L. // Circ. Res. 1996.-78.- 1051−1063.
  208. Szabo C. The pathophysiological role of peroxynitrite in shock, inflammation, and ischaemia-reperfusion injury / Szabo C. // Shock. 1996. — 6. — 79−88.
  209. Taimor G. Apoptosis induction by nitric oxide in adult cardiomyocytes via cGMP-signaling and its impairment after simulated ischaemia / Taimor G., Hofstaetter B. & Piper H.M. // Cardiovasc. Res. 2000. — 45. — 588−594.
  210. Takeuchi K. Direct detrimental effects of L-arginine upon ischemia-reperfusion injury to myocardium / Takeuchi K., McGowan F.X., Danh H.-C. et al. // J. Mol. Cell. Cardiol.- 1995.- v. 27.- P. 1405−1414.
  211. Tanaka M. Superoxide dismutase and N-2-mercaptopropionyl glycine attenuate infarct size limitation effect of ischaemic preconditioning in therabbit. / Tanaka M., Fujiwara H., Yamasaki K. & Sasayama S. // Cardiovasc. Res. 1994.-28.-980−986.
  212. Todorovic Z. The influence of L-arginine on heart rate and tissue oxygen extraction in haemorrhaged rabbits / Todorovic Z., Prostran M., Vuckovic S. // Pharmacol. Res.- 2001.- v. 43.- № 4.- P. 321−327.
  213. Tousoulis D. Coronary stenosis dilation induced by L-arginine / Tousoulis D, Davies GJ, Tentolouris C, Crake T, Toutouzas P. // Lancet.- 1997/-349/-1812−1813.
  214. Treshman J.J. Haemodynamic and humoral effects of N-nitro-L-arginine in sheep / Treshman J.J., Dusting G.J., Coghlan J.P. et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 1991.- v. 18.- P. 327−330.
  215. Tritto I. Oxygen radicals can induce preconditioning in rabbit hearts / Tritto I., D’Andrea D., Eramo N., Scognamiglio A., De Simone C., Violante A., Esposito A., Chiariello M. & Ambrosio G. // Cire. Res. 1997. — 80. — 743 748.
  216. Vegh A. Preconditioning of the ischaemic myocardium- involvement of the L-arginine nitric oxide pathway / Vegh A., Szekeres L. & Parratt J.R. // Br. J. Pharmacol. 1992. — 107. — 648−652.
  217. Vejlstrup NG. Inducible nitric oxide synthase (iNOS) in the human heart: expression and localization in congestive heart failure /Vejlstrup NG, Bouloumie A, Boesgaard S, et al. // J Mol Cell Cardiol.-1998.-30.-1215−1223.
  218. Velianou J.L. L-Arginine: a novel therapy for coronary artery disease? / Velianou J.L., Suwaidi JA. and Lerman A. // Exp. Opin. Invest. Drugs.-1999.-v. 8.-P. 1785−1793.
  219. Villa L.M. Peroxynitrite induces both vasodilatation and impaired vascular relaxation in the isolated perfused rat heart / Villa L.M., Salas E., Darley-Usmar V.M., Radomski M.W. & Moncada S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994.-91.- 12 383−12 387.
  220. Vinten-Johansen J. Physiological effects of peroxynitrite. Potential products of the environment / Vinten-Johansen J. // Circ. Res. 2000. — 87. — 170−172.
  221. Wang P.H. Ischaemic preconditioning decreases nitric oxide (NO) formation and NO mediated injury in the postischaemic heart. / Wang P.H. & Zweier J.L.// Circulation. 96. — (Suppl.l)72
  222. Wang P.H. Measurement of nitric oxide and peroxynitrite generation in the postischaemic heart evidence for peroxynitrite-mediated reperfusion injury / Wang P.H. & Zweier J.L.// J. Biol. Chem. — 1996. — 271. — 29 223−29 230.
  223. Wang W. Intracellular action of matrix metalloproteinase-2 accounts for acute myocardial ischaemia and reperfusion injury / Wang W., Schulze C.J., Suarez-Pinson W.L., Dyck J.R.B., Sawicki G. & Schulz R. // Circulation. -2002b.- 106. 1543−1549.
  224. Wang W. Peroxynitrite-induced myocardial injury is mediated through matrix metalloproteinase-2 / Wang W., Sawicki G. & Schulz R. // Cardiovasc. Res. -2002a.-53.- 165−174.
  225. Ward J.E. Acute and chronic inchibition of NOS in conscious rabbits: role of nitric oxide in the control of vascular tone / Ward J.E., Angus J.A. // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1993.- v. 21.- P. 804−814.
  226. Weinstein D.M. Cardiac peroxynitrite formation and left ventricular dysfunction following doxorubicin treatment in mice. / Weinstein D.M., Mihm M.J. & Bauer J.A. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. — 294. — 396−401.
  227. Weselcouch E.O. Inhibition of nitric oxide synthesis does not affect ischaemic preconditioning in isolated perfused rat hearts. / Weselcouch E.O., Baird A.J., Sleph P. & Grover G.J. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1995. — 268. -H242-H249.
  228. Weyrich A.S. The role of L-arginine in ameliorating reperfusion injury after myocardial ischemia in the cat / Weyrich A.S., Ma X.-l. and Lefer A.M. // Circulation.- 1992.- v. 86.- P. 279−288.
  229. Williams M.W. Endogenous nitric oxide (NO) protects against ischaemia-reperfusion injury in the rabbit. / Williams M.W., Taft C.S., Ramnauth S., Zhao Z.Q. & Vinten-Johansen J. // Cardiovasc. Res. 1995. — 30. — 79−86.
  230. Woolfson R.G. Inhibition of nitric oxide synthesis reduces infarct size by an adenosine-dependent mechanism. / Woolfson R.G., Patel V.C., Neild G.H. & Yellon D.M. // Circulation. 1995. — 91. — 1545−1551.
  231. Wu M. Involvement of nitric oxide and nitrosothiols in relaxation of pulmonary arteries to peroxynitrite / Wu M., Pritchard K.A.J., Kaminski P.M., Fayngersh R.P., Hintze T.H. & Wolin M.S. // Am. J. Physiol. 1994. — 266. -H2108-H2113.
  232. Xie Y.W. Role of nitric oxide and its interaction with superoxide in the suppression of cardiac muscle mitochondrial respiration. Involvement in response to hypoxia/reoxygenation / Xie Y.W. & Wolin M.S. // Circulation. -1996.-94.- 2580−2586.
  233. Xuan Y.T. Biphasic response of cardiac NO synthase isoforms to ischaemic preconditioning in conscious rabbits / Xuan Y.T., Tang X.L., Qiu Y., Banerjee S., Takano H., Han H. & Bolli R. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2000.- 279. H2360-H2371.
  234. Yasmin W. Generation of peroxinitrite contributes to ischaemia-reperfusion injury in isolated rat hearts / Yasmin W., Strynadka K.D. & Schulz R. // Cardiovasc. Res. 1997. — 33. — 422−432.
  235. Zembowicz A. Nitric oxide and another potent vasodilator are formed from A^-hydroxy-L-arginine by cultured endothelial cells / Zembowicz A., Hecker M., Macarthur H., Sessa W.C., Vane J.R. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.-1991.-V. 88.-P. 11 172−11 176.
  236. Zhao T.C. Late preconditioning elicited by activation of adenosine A (3) receptor in heart: role of NF- kappa B, iNOS and mitochondrial K (ATP) channel / Zhao T.C. & Kukreja R.C. // J. Mol. Cell Cardiol. 2002. — 34. -263−277.
  237. Zhou X.B. Direct evidence that initial oxidative stress triggered by preconditioning contributes to second window of protection by endogenousantioxidant enzyme in myocytes / Zhou X.B., Zhai X. & Ashraf M. // Circulation. 1996. — 93. — 1177−1184.
  238. Ziolo M.T. Expression of inducible nitric oxide synthase depresses P~ adrenergic-stimulated calcium release from the sarcoplasmic reticulum in intact ventricular myocytes / Ziolo M.T., Katoh H., Bers D.M. // Circul.-2001.-v. 104.-P. 2961−2966.
  239. Ziolo M.T. Myocytes isolated from rejecting transplanted rat hearts exhibit a nitric oxide-mediated reduction in the calcium current / Ziolo M.T., Harshbarger C.H., Roycrott K.E. et al. // J. Mol. Cell. Cardiol.- 2001.- v. 33.-P. 1691−1699.
  240. Zweier J.L. Enzyme-independent formation of nitric oxide in biological tissues / Zweier J.L., Wang P., Samuilov A. & Kuppusamy P. // Nature Med. 1995.- 1.-804−809.
  241. Zweier J.L. Non-enzymatic nitric oxide synthesis in biological systems / Zweier J.L., Samouilov A., Kuppusamy P. // Biochim. Biophys. Acta.- 1999.-v. 1411, — P. 250−262.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!