Влияние ацетилсалициловой кислоты на уровень С-реактивного белка и антигипертензивную эффективность ингибитора АПФ (моэксипина) у больных с фибрилляцией предсердий

Фибрилляция предсердий (ФП) является независимым фактором риска системных кардиотромбоэмболий и, в частности, эмболических инсультов. По данным Фрамингемского эпидемиологического исследования 15% всех ишемических инсультов обусловлены тромбоэмболией (ТЭ), развившейся у лиц с ФП [18]. В мире регистрируется рост численности пациентов с ФП и соответственно возрастает частота тромбоэмболических осложнений[62]. Для профилактики тромботических осложнений у пациентов с ФП используются оральные антиноагулянты (OAK) или препараты ацетилсалициловой кислоты (АСК) [18,203]. Целесообразность назначения OAK всем пациентам с ФП неклапанного генеза ставится под сомнение, так как вероятность развития кровотечений при применении оральных антикоагулянтов при средней степени риска ТЭ может превышать потенциальный риск тромбоэмболического инсульта [203]. Применение препаратов АСК при ФП рекомендуется для первичной профилактики при низком риске ТЭ, а также при ФП у относительно молодых пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и средним риском ТЭ, у которых риск ишемических атеротромботических осложнений существенно превышает риск кардиоэмболического инсульта [88,135,185]. Однако объективные критерии для принятия решения о назначении АСК для длительной превентивной терапии при ФП не установлены и их отсутствие является главной причиной того, что многие пациенты в группе низкого и среднего риска ТЭ, не получают адекватного лечения [67,80,208].

За последние десятилетия установлено, что воспалению принадлежит ведущая роль не только в развитии и прогрессировании атеросклероза, но и в развитии сосудистых атеротромботических осложнений, а также ТЭ при ФП [57,84]. Признание высокого прогностического значения повышения уровня высокочувствительной фракции С-реактивного белка в крови (вчС-РБ) основано на тесной прямой связи между уровнем этого маркера высокого риска сердечнососудистых осложнений и частотой развития атеротромботических сердечнососудистых осложнений, и их уменьшением при медикаментозной терапии, сопровождающейся снижением уровня маркера воспаления низких градаций [53,88,135,155,157].

Исследование в крови уровня вчС-РБ, являющейся индикатором субклинического воспаления и неблагоприятного прогноза, доступно для практического здравоохранения, поэтому изучение динамики вчС-РБ у больных с ФП в процессе превентивной терапии с применением альтернативных антитромботических средств представляется актуальным для обоснования тактики превентивной терапии у пациентов с ФП в трудно решаемых ситуациях. В частности, при лечении относительно молодых пациентов с ФП неклапанного генеза и АГ.

Артериальная гипертония предшествует развитию или сопутствует ФП у 56% - 70% пациентов [146,188]. Патофизиологической основой для возникновения и хронизации мерцательной аритмии при АГ является активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС), которая служит одним из наиболее мощных стимулов гипертрофии миокарда и структурного ремоделирования сердца. При этом в контролируемых клинических исследованиях установлено, что регрессия гипертрофии миокарда левого желудочка при использовании лекарственных средств, снижающих тонус РАС, достоверно коррелировала с предупреждением развития ФП [96,114,126,150]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов не только способны предупреждать развитие электрического и структурного ремоделирования сердца, провоцирующего фибрилляцию предсердий, но и способствуют регрессии уже развившихся патологических изменений в сердце у пациентов с АГ [93,94,154,190]. Применение препаратов, снижающих активность РАС, в качестве антигипертензивных средств при ФП патогенетически обосновано [36]. Их клиническая ценность у пациентов с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений подтверждена в рандомизированных исследованиях путем существенного снижения риска развития инсультов и сердечно-сосудистой летальности в целом [59,207]. Однако, при использовании ингибиторов АПФ у пациентов с АГ, принимавших аспирин, их профилактическая эффективность существенно снижается по сравнению с группой у пациентов, не получавших аспирина [59,154,207]. Противоречие между высокой кардиопротективной эффективностью лекарственных средств, снижающих активность РАС, и препаратов АСК, и вероятностью снижения их эффективности при комбинированном применении пока не имеет научно обоснованного объяснения. Учитывая широкий диапазон дозирования препаратов АСК (от 325 мг в сутки для первичной профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП до 75 мг в сутки для вторичной профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с ИБС), представляется важным исследование дозо-зависимого фармакодинамического взаимодействия АСК и ингибиторов АПФ при комбинированной терапии у пациентов с ФП и АГ [18,88,155,157,203].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оптимизация превентивной терапии при ФП с сопутствующей АГ на основе изучения уровня маркера высокого риска тромботических осложнений вчС-РБ, а также фармакодинамического взаимодействия антитромботических средств с ингибитором АПФ при комбинированной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Исследовать уровни вчС-РБ при ФП неклапанного генеза в группах с различным уровнем риска ТЭ.

2. Изучить распространенность и характер традиционных сердечнососудистых факторов риска у больных с ФП, уровень МНУП, структурные изменения сердца, выявляемые эхокардиографически, и проанализировать их связь с показателем воспалительного стресса.

3. Исследовать динамику уровня вчС-РБ при ФП в процессе антитромботической терапии с применением ОАК или АСК.

4. В репрезентативной выборке пациентов провести стратификацию больных с ФП по степени риска ТЭ с оценкой соответствия антитромботической терапии экспертным рекомендациям.

5. Изучить распространенность АГ у больных с ФП в трех группах риска ТЭ.

6. Исследовать антигипертензивную эффективность ингибитора АПФ моэксиприла у пациентов с ФП и АГ при монотерапии и при комбинированном использовании с АСК.

7. Исследовать уровень МНУП у пациентов с ФП в разных группах риска ТЭ с эхокардиографически выявляемыми структурными изменениями сердца.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

В работе впервые было установлено повышение уровня вчС-РБ у пациентов с постоянной формой ФП, независимо от наличия традиционных факторов риска кардиотромбоэмболических осложнений (возраста, пола, наличия структурных изменений сердца, сопутствующего сахарного диабета и АГ).

В работе впервые показано, что при использовании АСК в дозе не ниже 300 мг в сутки в течение 24 недель у пациентов с ФП и повышенным содержанием вчС-РБ этот показатель воспалительной реакции низких градаций может существенно уменьшаться.

В работе впервые проведено изучение фармакодинамического взаимодействия АСК и ингибитора АПФ моэксиприла в фиксированной дозе 15 мг в сутки у пациентов с ФП и АГ и установлено снижение антигипертензивного эффекта ингибитора АПФ при комбинированной терапии с использованием АСК в дозе 300 мг в сутки.

Впервые выявлено существенное повышение МНУП у большинства больных с ФП и наличием структурных изменений сердца.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Полученные нами данные о повышении вчС-РБ у отдельных пациентов с постоянной формой ФП и снижение этого показателя в процессе терапии с применением АСК в дозе 300 мг в сутки позволяют оптимизировать выбор фармакотерапии для профилактики тромботических осложнений, независимо от установленного по общепринятой методике уровня риска ТЭ.

Установленное нами уменьшение достижения целевого уровня АД у пациентов с ФП и сопутствующей АГ, получающих превентивную антитромботическую терапию с использованием АСК в дозе 300 мг в сутки и ингибитор АПФ моэксиприл в фиксированной дозе, свидетельствует о необходимости индивидуализировать дозирование ингибитора АПФ при комбинированной превентивной терапии пациентов с ФП и АГ.

Внедрение результатов в практику. Основные положения диссертации были доложены на научно-практической конференции ФГУ «Клиническая больница УД Президента РФ» в ноябре 2006 г, а также представлены на Итоговой научно-практической конференции ФГУ «Поликлиника№ 3» УД Президента РФ в декабре 2006 года. Основные результаты работы внедрены в практику ФГУ «Поликлиника № 3» УД Президента РФ.

Апробация работы состоялась 8 июня 2007 года на кафедре семейной медицины с курсом немедикаментозных методов лечения и реабилитации ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ.

По материалам диссертации опубликовано шесть научных работ, из них две в центральной печати.

ВЫВОДЫ.

1. Повышение уровня высокочувствительной фракции С-реактивного белка (вчС-РБ), являющейся маркером повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений, выявлено у 11,8% больных с ФП из группы высокого риска ТЭ, у 30% и у 25% в группах средней и низкой степени риска ТЭ соответственно. При этом у 9,4% отмечено существенное, выше 10 мг/л, повышение концентрации вчС-РБ.

2. Показатели воспалительного стресса не зависят от пола, возраста, давности ФП и не имеют корреляции с увеличением МНУП или структурными изменениями в сердце, а также с другими факторами риска ТЭ.

3. Снижение среднего показателя уровня вчС-РБ в группе пациентов с исходным повышением вчС-РБ при терапии АСК в дозе не менее 300 мг в сутки было установлено в среднем на 33,8%. При использовании АСК в дозе 150 мг в сутки достоверных изменений уровня вчС-РБ не зарегистрировано.

4. На основе стратификации по степени риска ТЭ лечению OAK подлежат 73% пациентов, относящихся к группе высокого риска ТЭ из которых противопоказаний для применения OAK не имеют лишь 32,5%. Применение OAK зарегистрировано лишь у 13% пациентов. Большинство пациентов в качестве превентивной терапии ТЭ получали препараты АСК: 74,6% из группы высокой степени риска ТЭ и 89,7% из группы средней степени риска ТЭ.

5. У 72% пациентов с ФП сопутствующим фактором риска ТЭ и атеротромботических осложнений является АГ.

6. Монотерапия АГ ингибитором АПФ моэксиприлом в фиксированной дозе 15 мг в сутки снижает САД и ДАД у пациентов с ФП. Достижение целевых цифр АД наблюдалось у 88,5% пациентов на монотерапии моэксиприлом. В группе больных, получавших сочетанную терапию моэксиприлом и АСК в дозе 300 мг в сутки, целевой уровень АД был достигнут у 81,8% пациентов.

7. Размер левого предсердия более 4 см был зарегистрирован у 82% пациентов из группы высокого риска ТЭ и у 73% и 37% в группах среднего и низкого риска ТЭ соответственно. Повышение уровня МНУП выше 28,9 пкмоль/л выявлялось лишь у больных с эхокардиографическими признаками гипертрофии миокарда левого желудочка и/или увеличением левого предсердия, независимо от группы риска ТЭ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

У больных с ФП рекомендуется исследование уровня вчС-РБ, что позволяет выявить пациентов с повышенным риском атеротромботических осложнений.

При повышении вчС-РБ у пациента с ФП и использовании АСК для превентивной антитромботической терапии рекомендуется осуществлять контроль динамики уровня вчС-РБ для объективизации эффективности в процессе проводимой терапии.

При использовании ингибиторов АПФ в качестве антигипертензивных средств у больных с ФП, получающих АСК, рекомендуется индивидуальная титрация дозы для достижения целевого уровня АД.

В качестве диагностического признака для выявления скрытой диастолической сердечной недостаточности у пациентов с ФП и сохранной систолической функцией сердца рекомендуется исследование МНУП.