Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Влияние гипогликемии на состояние энергетического и азотистого обмена в печени крыс с экспериментальным сахарным диабетом

Диссертация: Влияние гипогликемии на состояние энергетического и азотистого обмена в печени крыс с экспериментальным сахарным диабетом
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Тяжелая гипогликемия у животных с инсулинодефицитом, как и у первоначально здоровых животных, приводила к снижению уровня гликогена в печени. Однако количество полисахарида в печени диабетических крыс на момент развития гипогликемической комы значительно (в 5 раз) превышало величину показателя у исходно здоровых животных в состоянии комы. Таким образом, гипогликемия, приводящая к развитию… Читать ещё >

Влияние гипогликемии на состояние энергетического и азотистого обмена в печени крыс с экспериментальным сахарным диабетом (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений
  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Гипогликемия: распространенность, симптоматика и нарушения физиологических функций
    • 1. 2. Особенности метаболизма углеводов и липидов в печени
    • 1. 3. Азотистый метаболизм в печени
    • 1. 4. Механизмы цитотоксичности аллоксана и использование модели аллоксанового сахарного диабета
  • Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Организация и условия проведения эксперимента
    • 2. 2. Методы исследования
      • 2. 2. 1. Определение количества субстратов
      • 2. 2. 2. Определение активности ферментов
    • 2. 3. Статистическая обработка результатов
  • Глава 3. ИЗМЕНЕНИЯ УРОВНЯ СУБСТРАТОВ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО И АЗОТИСТОГО ОБМЕНА
    • 3. 1. Изменения уровня субстратов энергетического обмена
      • 3. 1. 1. Изменения концентрации глюкозы в крови
      • 3. 1. 2. Изменения концентрации лактата в сыворотке крови
      • 3. 1. 3. Изменения концентрации СЖК в сыворотке крови
      • 3. 1. 4. Изменения концентрации кетоновых тел в сыворотке крови
      • 3. 1. 5. Изменения концентрации гликогена печени
    • 3. 2. Изменения уровня субстратов азотистого обмена
      • 3. 2. 1. Изменения концентрации мочевины в сыворотке крови
      • 3. 2. 2. Изменения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови
      • 3. 2. 3. Изменения концентрации аминоазота в сыворотке крови
  • Глава 4. АКТИВНОСТЬ ФЕРМЕНТОВ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА В
  • ПЕЧЕНИ
    • 4. 1. Дихотомический распад углеводов
    • 4. 2. Активность лактатдегидрогеназы
    • 4. 3. Активность цитоплазматических НАДФ-зависимых ферментов
    • 4. 4. Активность ферментов цикла трикарбоновых кислот
  • Глава 5. АКТИВНОСТЬ ФЕРМЕНТОВ АЗОТИСТОГО ОБМЕНА В ПЕЧЕНИ
    • 5. 1. Активность аминотрансфераз
    • 5. 2. Активность глутаматдегидрогеназы
    • 5. 3. Активность аденозинмонофосфатдезаминазы
    • 5. 4. Активность глутаминазы

Актуальность проблемы.

Уровень глюкозы в крови является одним из наиболее строго регулируемых физиологических показателей (Сгуег, 2004, 2005; Briscoe, Davis, 2006; Griffin, Ojeda, 2008). Гипогликемия приводит к нарушению функций центральной и периферической нервной системы (Балаболкин, 2000; Дедов, Шестакова, 2003; Сгуег, 2007; Marty et al., 2007; Kumar, 2007; Cherrington, 2008; Телушкин и соавт. 2008 и др.) и изменяет функциональную способность миокарда (Robinson et al., 2003; Стельмах, 2008; Lee et al., 2004; Koivikko et al., 2005).

Стратегическую позицию в обеспечении метаболического гомеостазиса организма занимает печень. Именно печень обеспечивает поддержание уровня глюкозы в крови путем активации гормонзависимых процессовмобилизации гликогена и глюконеогенеза. Роль печени в регуляции гликемии при различных физиологических и патологических состояниях, сопровождающихся изменением секреции гормонов, служила предметом многочисленных исследований (Cherrington, 1999, 2008). Инсулинодефицит приводит к развитию так называемых неалкогольных расстройств метаболизма в печени (West et al., 2006). Нарушения обмена, связанные с этим состоянием, могут приводить к уменьшению функциональных возможностей органа в отношении регуляции гликемии. С другой стороны, гипогликемия вызывает увеличение уровня контринсулярных гормонов (глюкагона, катехоламинов, адренокортикотропного гормона, соматотропного гормона, глюкокортикоидов, вазопрессина), стимулирующих катаболизм аминокислот и глюконеогенез в печени (Amiel, 1996; Inouye, 2002), и способна приводить к активации окислительного стресса и повреждению клеток (Телушкин, Ноздрачев, 1999; Телушкин и соавт., 2008).

Причиной развития гипогликемии в реальных условиях часто является увеличение уровня инсулина в крови, связанное с передозировкой гормона у пациентов с сахарным диабетом. Таким образом, гипогликемия возникает, прежде всего, в условиях предшествующего инсулинодефицита и гипергликемии (Генес, 1970; Балаболкин, 2000; Дедов, Шестакова, 2003; Сгуег, 2003, 2004; Bolli, 2003; Hirsch, 2005 и др.). Дефицит эффектов инсулина приводит к изменению доступности основных субстратов пластического и энергетического обмена и активности внутриклеточных ферментов (O'Brien et al., 1996, 2001; Bell, 2003; Griffin, Ojeda, 2008). Связанная с гипергликемией активация окислительного стресса вызывает повреждение многих ферментных систем, в частности углеводного и азотистого метаболизма (Brownlee, 2001; Du et al., 2003).

Повышение метаболической нагрузки на печень при гипогликемии может оказывать неблагоприятное воздействие на обмен в печени и в целом организме, особенно если это накладываются на уже имеющиеся нарушения, вызванные предшествующим инсулинодефицитом и гипергликемией (Балаболкин, 2000; Дедов, Шестакова, 2003; West et al., 2006).

Изменения метаболизма при тяжелой инсулиновой гипогликемии исследованы недостаточно. Практически не рассматривались особенности метаболического ответа печени на инсулиновую гипогликемию в условиях предшествующего дефицита инсулина. Это затрудняет разработку рациональных методов терапии такого тяжелого состояния, как гипогликемическая кома, особенно гипогликемической комы у пациентов с сахарным диабетом. Поэтому комплексное изучение субстратного обеспечения основных метаболических процессов и активности ферментов энергетического и азотистого обмена в печени при инсулиновой гипогликемии, развивающейся в условиях предшествующего инсулинодефицита, представляет существенный интерес.

Различные экспериментальные модели в течение многих лет успешно используются для изучения метаболизма при дефиците эффектов инсулина. Такие исследования позволяют раскрыть многие механизмы патогенеза сахарного диабета и его осложнений (Баранов и соавт., 1983; Куликов, 1994; Szkudelski, 2001; Walde et al., 2002; Волчегорский и соавт., 2008; 2009).

Цель исследования.

Выявить и оценить изменения энергетического и азотистого метаболизма в печени при инсулиновой гипогликемии, развивающей в условиях предшествующего инсулинодефицита.

Задачи исследования.

1. Изучить изменения содержания метаболитов энергетического и азотистого обмена в крови и печени при инсулиновой гипогликемии у первоначально здоровых животных и крыс с экспериментальным сахарным диабетом.

2. Исследовать интенсивность гликогенолиза и гликолиза, активность ферментов цикла трикарбоновых кислот и ферментов азотистого обмена в печени при гипогликемии у первоначально здоровых животных и животных с экспериментальным сахарным диабетом.

3. Исследовать указанные метаболические параметры в восстановительном периоде после купирования гипогликемической комы глюкозой у первоначально здоровых животных и крыс с предшествующим инсулинодефицитом.

Научная новизна.

Получены новые комплексные данные об изменениях показателей углеводного и азотистого метаболизма в печени при инсулиновой гипогликемии у животных с предшествующим инсулинодефицитом.

Впервые установлено, что состояние гипогликемической комы у животных с инсулинодефицитом развивается при сохранении высокого уровня гликогена и в условиях снижения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и повышения активности сукцинатдегидрогеназы и не приводит к изменениям активности никотинамидадениндинуклеодид-зависимой изоцитратдегидрогеназы в печени.

Показано, что инсулиновая гипогликемия у животных с предшествующим инсулинодефицитом развивается в условиях увеличения активности ферментов катаболизма аминокислот в печени (аланини аспартат-аминотрансфераз, глутаминазы, глутаматдегидрогеназы) и приводит к еще большему увеличению катаболизма аминокислот и продукции мочевины в печени, а также приводит к повышению активности аденозинмонофосфатдезаминазы в печени и уровня мочевой кислоты в крови, которые наблюдаются и через 48 часов после купирования комы глюкозой.

Впервые доказано, что инсулиновая гипогликемия, развивающаяся в условиях предшествующего инсулинодефицита, потенцирует изменения азотистого метаболизма при этом состоянии и способна вносить вклад в биохимическую симптоматику сахарного диабета.

Практическая значимость.

Оценена роль изменений уровня метаболитов углеводного, липидного и азотистого обмена в крови и активности ферментов окислительного и азотистого метаболизма в печени в обеспечении энергетического гомеостазиса при инсулиновой гипогликемии. Полученные данные позволяют раскрыть существенные особенности патогенеза нарушений метаболизма в печени и определить факторы, которые снижают функциональные возможности органа при гипогликемии, развивающейся в условиях предшествующего дефицита инсулина.

Результаты исследования являются основой для разработки патогенетически обоснованных мероприятий, направленных на коррекцию неблагоприятных метаболических изменений при гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При инсулиновой гипогликемии у первоначально здоровых животных развиваются метаболические эффекты, преимущественно связанные с анаболическим действием инсулина.

2. Гипогликемия у животных с инсулинодефицитом развивается в условиях увеличения катаболизма аминокислот в печени и способна потенцировать изменения азотистого метаболизма, характерные для инсулиновой недостаточности, приводит к повышению распада пуриновых нуклеотидов в печени и увеличению уровня мочевой кислоты в крови. Анаболические эффекты инсулина выражены слабо, преобладают эффекты гипогликемии и активации контринсулярного аппарата.

3. На 2-е сутки после купирования тяжелой инсулиновой гипогликемией глюкозой у первоначально здоровых животных происходит нормализация исследованных показателей и наблюдаются эффекты, связанные с анаболическим действием инсулина, а у крыс с инсулинодефицитом большинство метаболических показателей возвращаются к исходному (инсулинодефицит) состоянию, и сохраняются условия для активации процессов свободнорадикального окисления.

ВЫВОДЫ.

1. Тяжелая инсулиновая гипогликемия у исходно здоровых животных вызывает изменения метаболизма, связанные преимущественно с действием инсулина: уменьшается уровень свободных жирных кислот, аминокислот и мочевины в крови, увеличивается активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и умеренно уменьшается активность аланини аспартатаминотрансфераз в печени.

2. Инсулин не препятствует катаболизму аминокислот в печени крыс с предшествующим инсулинодефицитом — активность ферментов катаболизма аминокислот (аланини аспартатаминотрансфераз, глутаминазы глутаматдегидрогеназы) в печени при инсулиновой гипогликемии значительно увеличена, в крови повышается уровень мочевины.

3. Инсулиновая гипогликемия у животных с сахарным диабетом, в отличие от первоначально здоровых крыс, приводит к увеличению активности аденозинмонофосфатдезаминазы в печени и концентрации мочевой кислоты в крови, что является свидетельством увеличения катаболизма пуриновых нуклеотидов.

4. Инсулиновая гипогликемия приводит к уменьшению интенсивности гликогенолиза в печени и не препятствует мобилизации гликогена печени у первоначально здоровых крыс. Гипогликемическая кома у животных с инсулинодефицитом развивается при сохранении высокого уровня гликогена в печени и сопровождается увеличением скорости гликогенолиза. Значительное накопление гликогена в печени крыс с инсулинодефицитом через 48 часов после купирования комы свидетельствует о сохранении активности ферментных систем синтеза гликогена у этих животных.

5. Инсулиновая гипогликемия у животных с инсулинодефицитом создает условия для активации перекисного окисления в печени: активность глюкозо-6-фосфатазы снижена и увеличивается активность аденозинмонофосфатдезаминазы. Такие изменения сохраняются через 48 часов после купирования комы глюкозой.

6. Инсулин не угнетает липолиз в жировой ткани у животных с предшествующим инсулинодефицитом — в отличие от первоначально здоровых крыс количество свободных жирных кислот в крови у этих животных в состоянии инсулиновой гипогликемии увеличивается и остается повышенным через 48 часов после купирования гипогликемической комы.

7. Купирование тяжелой инсулиновой гипогликемии глюкозой через 48 часов сопровождается полной нормализацией метаболических показателей у исходно здоровых животных, а у крыс с инсулинодефицитом приводит к метаболическому состоянию, характерному для инсулиновой недостаточности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В ходе проведенных экспериментов были получены данные, касающиеся особенностей углеводного и азотистого обмена в печени при инсулиновой гипогликемии и в восстановительном периоде после купирования гипогликемической комы у животных с инсулинодефицитом (экспериментальным сахарным диабетом). В этом разделе работы сделана попытка оценить полученные результаты в целом, обсудить возможное физиологическое значение обнаруженных изменений, выявить факторы, способствующие уменьшению функциональных возможностей печени при гипогликемии. Особое внимание обращено на различия метаболического ответа на инсулин и/или гипогликемию у первоначально здоровых животных и крыс с инсулинодефицитом.

Метаболическая ситуация, складывающаяся в печени при инсулиновой гипогликемии, любопытна, прежде всего, тем, что гепатоциты подвергаются разнонаправленным регуляторным воздействиям. Увеличение уровня инсулина в физиологических условиях является свидетельством полного метаболического «благополучия», в частности того, что содержание глюкозы и аминокислот в крови повышается. С другой стороны, инсулин, стимулируя потребление глюкозы мышечной и жировой тканью, приводит к развитию гипогликемии. Гипогликемия вызывает повышение уровня контринсулярных гормонов (Amiel, 1996; Inouye, 2002; Briscoe, Davis, 2006). Выяснение того, что преобладает — действие инсулина или гипогликемия в отношении метаболической реакции печени на гиперинсулинемию у первоначально здоровых животных и животных с предшествующим инсулинодефицитом, в значительной степени послужило основанием проведенного исследования.

Введение

высокой дозы инсулина первоначально здоровым животным приводило к развитию выраженной гипогликемии, гиполактатемии, снижению уровня свободных жирных кислот и кетоновых тел в крови. Это обычные инсулиновые эффекты — инсулин увеличивает потребление глюкозы мышечной и жировой тканями и угнетает липолиз в жировой ткани и синтез кетоновых тел в печени (Timothy, 1996; Дедов, Шестакова, 2003; Holm, 2003; Griffin, Ojeda, 2008).

Уменьшение концентрации мочевины и свободных аминокислот в крови у первоначально здоровых животных при инсулиновой гипогликемии является, по-видимому, результатом действия инсулина — гормон стимулирует потребление аминокислот клетками и протеиносинтез во многих тканях, в том числе и в печени (Charlton, Nair, 1998). Снижение катаболизма аминокислот приводит к редукции синтеза мочевины. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в крови также можно отнести к анаболическим эффектам инсулина, т. е. это связано с увеличением синтеза пуриновых нуклеотидов и торможением их распада (Borza et al., 2003).

Наиболее вероятной причиной снижения интенсивности гликогенолиза в печени при инсулиновой гипогликемии у первоначально здоровых животных является действие инсулина, поскольку гормон приводит к уменьшению активности гликогенфосфорилазы в печени (Adkins et al., 2003). Вместе с тем содержание гликогена в печени исходно здоровых крыс, находящихся в состоянии гипогликемической комы, значительно снижено, т. е. у этих животных инсулин не препятствует мобилизации гликогена печени при гипогликемии.

Существенное повышение активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в печени крыс при инсулиновой гипогликемии и через 48 часов после купирования гипогликемической комы глюкозой может быть связано с эффектами инсулина, который стимулирует экспрессию гена этого фермента в печени (Wagle et al., 1998).

Изменений активности лактатдегидрогеназы, а также митохондриальных ферментов — никотинамидадениндинуклеотид-зависимой изоцитратдегидро-геназы и сукцинатдегидрогеназы после введения инсулина исходно здоровым животным не выявлено. Умеренное, но статистически достоверное уменьшение активности аланини аспартатаминотрансфераз и увеличение активности тирозинаминотрансферазы при инсулиновой гипогликемии у этих животных также следует отнести к эффектам инсулина (ЯоезЬг, 2001; Уогагоуа ег а1, 2002; Ыоггектс! е! а1, 2003; Desvergne ег а1, 2006). Колебаний активности других исследованных ферментов азотистого метаболизма не выявлено. Таким образом, изменения показателей углеводного и азотистого обмена при инсулиновой гипогликемии у исходно здоровых животных в значительной степени связаны с действием собственно инсулина.

Использованная в проведенных экспериментах модель развития инсулинодефицита путем введения аллоксана широко апробирована и применяется в течение большого количества времени, однако требует селекции животных с развившимся сахарным диабетом. В условиях проведенного эксперимента у отобранных животных были обнаружены типичные для дефицита инсулина изменения — гипергликемия, гиперкетонемия, кетонурия, увеличение уровня мочевины в крови. Снижение концентрации свободных жирных кислот и кетоновых тел, обнаруженное у животных на 15-е сутки после введения аллоксана, обусловлено, по-видимому, уменьшением запасов триацилглицеролов в жировой ткани (Баранов и соавт, 1983).

Развитие инсулинодефицита сопровождалось значительным повышением содержания гликогена в печени экспериментальных животных, вместе с тем изменений интенсивности гликогенолиза не наблюдалось. Такие результаты оказались до некоторой степени неожиданными, поскольку увеличение мобилизации гликогена печени рассматривается как одна из причин развития гипергликемии при сахарном диабете (Балаболкин, 2000). Повышение интенсивности гликолиза при внесении в среду инкубации глюкозы и глюкозо-6-фосфата, обнаруженное в настоящем исследовании и отражающее увеличение активности гексокиназы и фосфофруктокиназы, обусловлено, по-видимому, развитием гипергликемии у этих животных. Инсулин увеличивает активность дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата в печени и выявленное в работе снижение активности фермента у животных с экспериментальным диабетом обусловлено дефицитом эффектов инсулина.

Развитие инеулинодефицита сопровождалось повышением активности аланини аспартатаминотрансфераз, тирозинаминотрансферазы, глутаматдегидрогеназы и глутаминазы в печени экспериментальных животных, что в совокупности с ростом уровня мочевины в крови свидетельствует о значительном катаболизме аминокислот. Увеличение распада аминокислот в печени характерно для инеулинодефицита.

Изменения уровня субстратов и активности ферментов энергетического и азотистого обмена типичные для дефицита эффектов инсулина наблюдались в большей степени на 15-е сутки после инъекции аллоксана.

Введение

высокой дозы инсулина животным с экспериментальным сахарным диабетом вызывало развитие гипогликемической комы при достижении уровня глюкозы в крови 1.0−2.0 ммоль/л и сопровождалось снижением количества лактата в крови. Содержание свободных жирных кислот у крыс этой группы было также ниже уровня контроля (интактные животные), однако превышало величину показателя в исходном состоянии (крысы с развившимся инсулино дефицитом). Другими словами, инсулиновая гипогликемия в данном случае приводила к увеличению уровня свободных жирных кислот в крови. Вероятными причинами таких изменений являются снижение антилиполитического действия инсулина и больший эффект контринсулярных гормонов при гипогликемии — все контринсулярные гормоны стимулируют липолиз в жировой ткани (Timothy, 1996; Matthaei et al., 2000; Fruhbeck et al., 2001; Holm, 2003).

Тяжелая гипогликемия у животных с инсулинодефицитом, как и у первоначально здоровых животных, приводила к снижению уровня гликогена в печени. Однако количество полисахарида в печени диабетических крыс на момент развития гипогликемической комы значительно (в 5 раз) превышало величину показателя у исходно здоровых животных в состоянии комы. Таким образом, гипогликемия, приводящая к развитию гипогликемической комы, у крыс с сахарным диабетом возникает при сохранении относительно высокого уровня гликогена в печени. Вместе с тем у этих животных существенно увеличивалась скорость накопления лактата при использовании в качестве субстрата гликогена. Обнаруженные изменения могут быть связаны с сохранением ингибирующего действия инсулина на активность глюкозо-6-фосфатазы у животных с инсулинодефицитом и отражать замыкание холостого, футильного цикла: гликоген —" глюкозо-6-фосфат —> гликоген (Collier, Scott, 2004; Azzout-Marniche et al. 2007).

У животных с развившимся инсулинодефицитом в состоянии гипогликемической комы и через 48 часов после купирования ее глюкозой активность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в печени увеличивалась по сравнению с исходным состоянием (крысы на 15-е сутки после введения аллоксана). Однако показатель оставался пониженным относительно уровня контроля (интактные животные), т. е. анаболические эффекты инсулина у животных с предшествующим инсулинодефицитом в полной мере не проявляются. Таким образом, активность фермента, регулирующего скорость пентозофосфатного пути и продукцию восстановленной формы никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН2) в печени у животных с сахарным диабетом во всех условиях настоящего эксперимента оставалась сниженной. Такие изменения следует считать явно неблагоприятными, поскольку уменьшение производства НАДФН2 способно снижать резистентность гепатоцитов к окислительному повреждению (West, 2000).

С активацией окислительного стресса может быть связано и обнаруженное в настоящем исследовании увеличение сукцинатдегидрогеназы в состоянии гипогликемической комы у крыс с развившимся инсулинодефицитом. Инсулин способен увеличивать активность сукцинатдегидрогеназы и связанную с этим и продукцию перекиси водорода в митохондриях печени (Pomytkin, Kolesova, 2002; 2003; Zoccarato et al, 2004; Grivennikova, Vinogradov, 2006). Следует отметить, что увеличения активности сукцинатдегидрогеназы у исходно здоровых животных при инсулиновой гипогликемии не наблюдалось.

Введение

высокой дозы инсулина крысам с развившимся инсулинодефицитом, в отличие от первоначально здоровых животных, не сопровождалось уменьшением содержания мочевины в крови, напротив, показатель имел явную тенденцию к увеличению по отношению к уровню животных с 15-ти суточным диабетом. Выявленные изменения, по-видимому, отражают активацию глюконеогенеза из аминокислот в печени диабетических животных в исходном состоянии и при инсулиновой гипогликемии. Иными словами, инсулин не препятствует катаболизму аминокислот и глюконеогенезу в печени крыс с предшествующим инсулинодефицитом. Свидетельством этого является также и поддержание относительно высокого количества гликогена в печени крыс с диабетом в состоянии гипогликемической комы, выявленное в настоящем исследовании. Решающее значение имеют, по-видимому, гипогликемия и связанная с нею активация контринсулярного аппарата. Известно, что все контринсулярные гормоны стимулируют катаболизм аминокислот и продукцию мочевины в печени (Battezzati et al., 2000; Krishna et al., 2000; Norrelund et al., 2003).

У крыс с развившимся инсулинодефицитом после введения высокой дозы инсулина активности аланини аспартатаминотрансфераз и глутаминазы оставались повышенными и наблюдалось значительное увеличение активности аденозинмонофосфатдезаминазы. Такие изменения активности ферментов азотистого обмена в печени вместе со значительным ростом уровней мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови свидетельствуют об увеличении катаболизма аминокислот и пуриновых нуклеотидов у крыс с сахарным диабетом при инсулиновой гипогликемии. Увеличение активности аденозинмонофосфатдезаминазы тем более интересно, что у крыс инсулинодефицитом величина этого показателя не изменялась, увеличение наблюдалось только в состоянии гипогликемической комы у животных с экспериментальным диабетом и сохранялось через 48 часов после купирования комы.

Катализируемая аденозинмонофосфатдезаминазой реакция является лимитирующим этапом катаболизма адениловых нуклеотидов, поскольку не весь инозинмонофосфат регенерирует в цикле пуриновых нуклеотидов в аденозинмонофосфат (Schultz, Lowenstein, 1976; Borza et al, 2003). Катаболизм инозинмонофосфата и последующее окисление гипоксантина и ксантина в ксантиноксидазной реакции до мочевой кислоты сопровождаются образованием супероксиданионрадикала, инициирующего процессы перекисного окисления (Deseo et al, 2002). Окисление SH-групп остатков цистеина в молекуле фермента, в свою очередь, увеличивает активность аденозинмонофосфатдезаминазы (Tavazzi et al, 2001). Таким образом, повышение активности аденозинмонофосфатдезаминазы может быть и одной из причин и, одновременно, следствием активации окислительного стресса у крыс с инсулинодефицитом при гипогликемии.

Результатом активации аденозинмонофосфатдезаминазы и катаболизма пуриновых азотистых оснований является увеличение продукции мочевой кислоты. Содержание ее в сыворотке крови крыс с развившимся инсулинодефицитом в условиях тяжелой гипогликемии возрастало и оставалось повышенным через 48 часов после купирования комы глюкозой. Рост уровня мочевой кислоты в крови является свидетельством серьезных нарушений метаболизма, поскольку может быть не только следствием катаболизма свободных пуриновых нуклеотидов и нуклеотидсодержащих коферментов, но и результатом распада нуклеиновых кислот и гибели клеток (Зайчик, Чурилов, 2000).

Таким образом, у первоначально здоровых животных инсулиновая гипогликемия вызывала минимальные изменения активности ферментов азотистого обмена в печени. При инсулиновой гипогликемии, развивавшейся у крыс с предшествующим инсулинодефицитом, напротив, выявлена высокая активность аланини аспартатаминотрансфераз, глутаминазы, глутаматдегидрогеназы и аденозинмонофосфатдезаминазы, т. е. ферментов, завершающих процессы непрямого дезаминирования аминокислот и обеспечивающих образование аммиака в печени. Увеличение активности этих ферментов сохранялось и через 2-е суток после купирования гипогликемической комы. Таким образом, гипогликемия у крыс с развившимся сахарным диабетом приводит к увеличению катаболизма аминокислот и пуриновых нуклеотидов в печени, т. е. усугубляет нарушения метаболизма, связанные с дефицитом инсулина.

В подавляющем большинстве случаев эпизоды гипогликемии прекращаются в результате срабатывания эндогенных регуляторных механизмов, направленных на увеличение уровня глюкозы в крови, или в ходе лечебных мероприятий, прежде всего, введения глюкозы. Поэтому большой практический интерес представляет исследование показателей метаболизма после купирования гипогликемической комы глюкозой.

Динамика гликемии после купирования комы у первоначально здоровых животных и у крыс с сахарным диабетом имела существенные различия. У исходно здоровых животных уровень глюкозы в крови через 60 мин после купирования комы находился на нижней границе физиологической нормы. У животных с развившимся инсулинодефицитом после купирования гипогликемической комы концентрация глюкозы в крови быстро повышалась и через 60 мин превышала величину показателя у контрольных крыс в 2.5 раза. Относительно низкий уровень глюкозы в крови у первоначально здоровых животных через 60 мин после введения глюкозы является, по-видимому, результатом выделения эндогенного инсулина в ответ на увеличение уровня глюкозы в крови.

Купирование гипогликемической комы у исходно здоровых животных и у крыс с дефицитом инсулина приводило к увеличению уровня гликогена в печени во все сроки исследования. Однако через 48 часов после купирования комы у первоначально здоровых животных количество гликогена в печени увеличивалось в 2 раза, а у крыс с сахарным диабетом — более чем в 9 раз, т. е. возвращалось к высокому исходному уровню. Вероятной причиной выявленных изменений является активация глюконеогенеза в печени крыс с инсулинодефицитом: каждая вторая молекула глюкозы, произведенной в ходе глюконеогенеза, используется в синтезе гликогена (Gomis et al., 2003; Azzout-Marniche et al., 2007). С активацией глюконеогенеза, по-видимому, связано и накопление гликогена у диабетических животных, и сохранение высокого уровня гликогена в печени крыс с сахарным диабетом в состоянии гипогликемической комы.

Значительное накопление гликогена в печени крыс с инсулинодефицитом через 48 часов после купирования комы свидетельствует также о том, что активность ферментных систем синтеза гликогена у этих животных сохраняется на достаточно высоком уровне. Инсулин увеличивает активность гликогенсинтетазы и уменьшает активность гликогенфосфорилазы в печени (Ferre et al., 2001; O’Brien et al., 2001;Cohen, 2002; Pap, Cooper, 2002; Halse et al., 2003; Bouche et al., 2004 и др.). Однако, накопление гликогена в печени этих животных связано скорее не с действием инсулина, но с исходно высокой интенсивностью глюконеогенеза.

В отличие от первоначально здоровых животных у крыс с сахарным диабетом повышался уровень свободных жирных кислот в крови через 48 часов после купирования гипогликемической комы. Увеличение окисления свободных жирных кислот необходимо для осуществления глюконеогенеза в печени (Bergman, Ader, 2000; Shah et al., 2002; Roef et al., 2003; Staehr et al., 2003).

У исходно здоровых животных и у крыс с дефицитом инсулина активности лактатдегидрогеназы, глутатионредуктазы, сукцинатдегидро-геназы и никотинамидадениндинуклеотид-зависимой изоцитрат-дегидрогеназы через 48 часов после купирования гипогликемической комы не отличались от уровня контроля. В этот период активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у первоначально здоровых животных была увеличена по сравнению с уровнем контроля, а у крыс с инсулинодефицитом оставалась существенно сниженной. Такие изменения активности глюкозо-6фосфатдегидрогеназы свидетельствуют о стойком снижении мощности антиоксидантных систем в печени животных с дефицитом инсулина.

Выраженные различия между первоначально здоровыми животными и крысами с развившимся инсулинодефицитом были выявлены и при определении ферментов азотистого метаболизма через 48 часов после купирования комы. У исходно здоровых животных изменений активности аланинаминотрансферазы и глутаматдегидрогеназы в печени не наблюдалось, и обнаруживалось снижение активности глутаминазы, тогда как у крыс с инсулиндефицитом активность этих ферментов была существенно повышена. Следует отметить также явную тенденцию к увеличению активности аденозинмонофосфатдезаминазы на 2-е сутки после купирования гипогликемической комы у крыс с инсулинодефицитом.

Через 48 часов после купирования комы содержание мочевины в крови у исходно здоровых животных снижалось наполовину, а у крыс с дефицитом инсулина, напротив, было значительно увеличено (в 2 раза по отношению к уровню контроля). Количество свободных аминокислот в крови на 2-е сутки после перенесенного воздействия у животных с инсулинодефицитом также было повышено. Такие изменения в совокупности с существенным повышением активности ферментов катаболизма аминокислот в печени могут свидетельствовать уже об увеличении распада тканевых белков у крыс, перенесших гипогликемическую кому.

Таким образом, гипогликемия, развивающаяся на фоне предшествующего инсулинодефицита, приводит к увеличению катаболизма аминокислот в печени и может нарушать субстратное обеспечение протеиносинтеза в масштабе целого организма. Также крайне неблагоприятными является стойкие, сохраняющиеся у этих крыс и после купирования гипогликемии нарушения, способствующие активации процессов свободнорадикального окисления в печени.

Результаты проведенного исследования показывают, что инсулиновая гипогликемия способна отягощать метаболические изменения, характерные для сахарного диабета и вносить вклад в биохимическую симптоматику заболевания. Это имеет практическое значение, тем более что инсулиновая гипогликемия в ходе лечения пациентов с сахарным диабетом наблюдается неоднократно (Сгуег, 2004, 2005; Briscoe, Davis, 2006; Телушкин и соавт, 2008).

Показать весь текст

Список литературы

  1. , С. Н. Морфофункциональное состояние лимфатических и кровеносных сосудов при аллоксановом диабете Текст. / С. Н. Абдрешов // Вестник Российского университета дружбы народов. Сер. Медицина. 2009.- № 4. С. 671−673.
  2. , С. Н. Реологические и биохимические показатели лимфы при аллоксановом диабете Текст. / С. Н. Абдрешов, Л. Э. Булекбаева, А. О. Балхыбекова // Вестник Российского университета дружбы народов. Сер. Медицина. 2009. — № 4. — С. 401−404.
  3. , М. И. Сахарный диабет Текст. / М. И. Балаболкин- М.: Медицина, 1994. — 383 с.
  4. , М. И. Диабетология Текст. / М. И. Балаболкин- М.: Медицина, 2000. — 672 с.
  5. , В.Г. Экспериментальный сахарный диабет. Роль в клинической диабетологии Текст. / В. Г. Баранов, И. М. Соколоверова, Э. Г. Гаспарян, Ю. А. Ярошевский, А. И. Никитин- Л.: Наука, 1983. — 240 с.
  6. , И. А. Антианемическое действие реамберина в остром периоде аллоксанового диабета у крыс Текст. / И. А. Волчегорский, Н. Б. Тишевская, Е. В. Дементьева // Экспер. клин. фарм. 2008. — Т. 71, № 6. — С. 23−27.
  7. , И. А. Антидепрессивное действие а-липоевой кислоты и реамберина при аллоксановом диабете у мышей Текст. / И. А. Волчегорский, Л. М. Рассохина, И. Ю. Мирошниченко // Пробл. эндокринол.- 2009. № 4. — С. 20−24.
  8. , И. А. Антидепрессивное действие эмоксипина и мексидола при аллоксановом диабете у мышей Текст. / И. А. Волчегорский, JL М. Рассохина, И. Ю. Мирошниченко // Экспер. клин. фарм. 2009. — Т. 72, № 2. -С. 11−15.
  9. , С. Н. Гипогликемия. Гипогликемический симптомокомплекс Текст. / С. Н. Генес- М.: Медицина, 1970. — 236 с.
  10. , Р. Н. Свойства Ыа+, К±АТФазы из коры головного мозга крыс Текст. / Р. Н. Глебов, Н. М. Дмитриева // Биохимия. 1974. — Т. 39, № 4. — С. 822−887.
  11. , Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов Текст. / Е. В. Гублер- J1.: Медицина, 1978. — 294 с.
  12. , И. И. О регистре сахарного диабета Текст. / И. И. Дедов, Ю. И. Сунцов, С. В. Кудрякова, С. Г. Рыжкова // Пробл. эндокринол. 1995. — Т.41, № 3.- С.4−7.
  13. , И. И. Сахарный диабет Текст. / И. И. Дедов, М. В. Шестакова- -М.: Медицина, 2003. 455 с.
  14. , А. Ш. Основы общей патологии. Часть 2. Основы патохимии Текст. / А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов- СПб.: ЭЛБИ, 2000. — 688 с.
  15. , Л. С. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных Текст. / Л. С. Каминский- Л.: Медицина, 1964. — 252 с.
  16. , Е. П. Гипогликемии при сахарном диабете Текст. / Е. П. Камышева- Горький: Волго-Вятское кн. изд., 1976. — 124 с.
  17. , Г. С. Методы естественной периодизации процессов Текст. / Г. С. Катинас, В. JI. Быков // Арх. анат. 1976. Т.71, № 9. — С. 98−103.
  18. , П. П. К определению сахара крови бензокаиновым методом Текст. / П. П. Когут // Лаб. дело. 1985. — № 9. — С. 566−567.
  19. , Р. С. Определение активности сукцинатдегидрогеназы в суспензии митохондрий Текст. / Р. С. Кривченкова // Современные методы в биохимии. М.: Медицина. — 1977. — С. 44−46.
  20. , А. В. Трансплантологический способ компенсации экспериментального диабета Текст. / А. В. Куликов // Вестник Российской академии наук. 1994. — Т.64, № 2. — С. 122−125.
  21. Лебедева, 3. И. Глутамин (аспарагин)аза из Pseudomonas aurantiaca ВКМВ-548 Текст. / 3. И. Лебедева, Т. Т. Березов, В. Н. Орехович // Биохимия. 1981. — Т. 46, №. 1. — С. 85−91.
  22. , Ф. Б. Простой спектрофотометрический метод определения активности тирозинаминотрансферазы Текст. / Ф. Б. Левин // Вопр. мед. химии. 1969. — Т. 15, № 3. — С. 315−317.
  23. , В. С. Гипогликемический синдром: (Этиология, патогенез, диагностика, лечение) Текст. / В. С. Лукьянчиков, М. И. Балаболкин // ВНИИМИ. Обзор, инф. серия терапия. М. — 1987. — 82 с.
  24. , В. В. Лабораторные методы исследования в клинике Текст. / В. В. Меньшиков- М.: Медицина, 1987. — 368 с.
  25. , Н. П. Состояние цитоплазматических мембран при экспериментальном сахарном диабете Текст. / Н. П. Микаэлян, Ю. А. Князев, А. Е. Турина, А. Г. Максина, Ф. С. Дзугкоева // Сахарный диабет. -1999.-№ 3(4).-С. 43−46.
  26. , М. Я. Цитотоксичность аллоксана: новый аспект проблемы Текст. / М. Я. Николаева, Р. М. Пархимович, А. В. Зарайский // Пробл. эндокринол. 1986. — Т. 32, № 3. — С. 75 — 79.
  27. , Е. В. Взаимосвязь процессов перекисного окисления и фосфолипазного гидролиза липидов в синаптосомах Текст. / Е. В. Никушкин, Г. А. Крыжановский, Л. И. Михалева, М. М. Бордюкова, А. Л. Каплун // Бюл. эксп. биол. мед. 1989. — № 2. — С. 174−177.
  28. , А. В. Сравнительный анализ различных методов организации морфологического эксперимента Текст. / А. В. Павлов, А. Н. Гансбургский, В. В. Запрягаев //Арх. анат. 1986. — Т. 91, № 10. — С. 87−88.
  29. , Н. А. Количественная оценка чувствительности экспериментальных животных к диабетогенному действию аллоксана Текст. / Н. А. Пальчикова, В. Г. Селятицкая, Ю. П. Шорин // Пробл. эндокринол. 1987. -Т. 33, № 4. — С. 65−68.
  30. , Т. С. Современные методы в биохимии Текст. / Т. С. Пасхина- М.: Медицина, 1964. — Т. 1. — С. 162−180.
  31. , П. П. Активность митохондриальных окислительных ферментов в скелетных мышцах крыс в восстановительном периоде после гипокинезии различной продолжительности Текст. / П. П. Потапов // Космическая биол. 1989. — Т. 23, № 5. — С. 65−67.
  32. , М. И. Методы биохимических исследований: Липидный и энергетический обмен Текст. / М. И. Прохорова- Л.: Изд-во Ленингр. унта, 1982. — 272 с.
  33. , И. М. Гидролиз нуклеозид-5/-трифосфатов в печени и почках крыс при хроническом аллоксановом диабете Текст. / И. М. Русина, А. Ф. Макарчиков, Е. А. Макар, В. Л. Кубышин // Биомед. химия. 2006. — Т. 52, № 4. — С. 364−369.
  34. , Э. В. Исследование синтеза фосфолипидов в печени мышей с аллоксановым диабетом Текст. / Э. В. Сапрыкина, Ю. А. Козлов, Н. В. Соснина, А. Н. Байков, В. В. Новицкий // Вопр. мед. химии. 1999. — № 6. -С. 39−41.
  35. , А. Ю. Влияние гипо- и гипергликемии на субстратное обеспечение и изменение активности ферментов энергетического и азотистого обмена в миокарде Текст. / А. Ю. Стельмах // Дисс. канд. биол. наук. Ярославль, 2008 — 135 с.
  36. , JI. М. Гипогликемические состояния и кома при сахарном диабете Текст. / Л. М. Султанова, Э. Н. Хасанов // Казан, мед. журнал. -1988. Т. 69, № 4. — С. 250 — 253.
  37. , П. К. Активность ферментов и содержание субстратов цикла Кребса мозга крыс при инсулиновой гипогликемии и в восстановительном периоде Текст. / П. К. Телушкин, С. П. Филиппов // Вопр. мед. химии. -1988.-Т. 34, № 3.-С. 94−96.
  38. , П. К. Интенсивность гликолиза и активность ферментов энергетического обмена в мозге крыс при многократном воздействии гипогликемических доз инсулина Текст. / П. К. Телушкин, П. П. Потапов // Пробл. эндокринол. 1994. — Т. 40, № 5. — С. 53−54.
  39. , П. К. Активность ферментов и содержание субстратов ГАМК-шунта в мозге крыс при многократном воздействии гипогликемических доз инсулина Текст. / П. К. Телушкин, Т. Е. Шидловская // Вопр. мед. химии. -1996. Т. 42, № 4. — С. 306−308.
  40. , П. К. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов, активность НАДФ-зависимых дегидрогеназ и протеаз в мозге крыспри многократном введении инсулина Текст. / П. К. Телушкин // Пробл. эндокронол. 1998. — Т. 44, № 3. — С. 35−38.
  41. , П. К. Гипогликемия и мозг: метаболизм и механизмы повреждения нейронов Текст. / П. К. Телушкин, А. Д. Ноздрачев // Успехи физиол. наук. 1999. — Т. 30, № 4. — С. 14−27.
  42. , П. К. Активность ферментов дезаминирования в мозге крыс в восстановительном периоде после инсулиновой гипогликемии Текст. / П. К. Телушкин, А. Д. Ноздрачев, П. П. Потапов // Пробл. эндокринол. 2001. — Т. 32, № 5. — С. 43−45.
  43. , П. К. Показатели энергетического и азотистого обмена у крыс при инсулиновой гипогликемии Текст. / П. К. Телушкин, А. Д. Ноздрачев, П. П. Потапов // Известия РАН. Серия биологическая. 2008. — № 3. — С. 324 332.
  44. , И. Клинические лабораторные исследования в педиатрии Текст. / Й. Тодоров- София: Медицина и физкультура, 1961. — 607 с.
  45. , А. А. Количественный анализ гетерогенности митохондрий мозга крысы в изолированной фракции и in vivo Текст. / А. А. Шпаков, А. В. Косарев // Бюл. экспер. биол. мед. 1981. — № 6. — С. 679−682.
  46. , Е. А. Гипогликемические состояния и гипогликемическая кома при сахарном диабете Текст. / Е. А. Холодова, Т. В. Мохорт // Здравоохранение Белоруссии. 1988. — № 5. — С. 47−51.
  47. Adkins, A. Higher insulin concentrations are required to suppress gluconeogenesis than glycogenolysis in nondiabetic humans Text. / A. Adkins, R. Basu, M. Persson, B. Dicke [et al.] // Diabetes. 2003. — Vol. 52, N 9. — P. 22 132 220.
  48. Agardh, C.-D. Cerebral metabolic changes in profound insulin-induced hypoglycemia, and in the recovery period following glucose administracion Text. / C.-D. Agardh, J. Folbergrova, В. K. Siesjo // J. Neurochem.- 1978. Vol. 31, N5.-P. 1135−1142.
  49. Ames III, A. CNS energy metabolism as related to function Text. / A. Ames III, // Brain Res. Reviews. 2000. — Vol. 34, N 1−2.- P. 42−68.
  50. Amiel, S. A. Effect of intensive insulin therapy on glycemic thresholds for counterregulatory hormone release Text. / S. A. Amiel, R. S. Sherwin, D. C. Simonson, W. V. Tamborlane // Diabetes. 1988. — Vol. 37, N 7. — P. 901−907.
  51. Amiel, S. A. Hypoglycaemia in insulin-dependent diabetes mellitus: facts for the 1990s Text. / S. A. Amiel, A. Maran // Diabete Metab. 1993. — Vol.19, N 4.- P. 332−339.
  52. Amiel, S. A. Studies in hypoglycaemia in children with insulin-dependent diabetes mellitus Text. / S. A. Amiel // Horm. Res. 1996. — Vol.45, N 6. — P. 285−290.
  53. Anderson, R. F. Electron transfer within Complex II succinate ubiquinone oxidoreductase of escherichia coli Text. / R. F. Anderson, R. Hille, S. S. Shinde G. Cecchini // J. Biol. Chem. 2005. — Vol. 280. — P. 33 331−33 337.
  54. Argaud, D. Stimulation of glucose-6-phosphatase gene expression by glucose and fructose-2,6-bisphosphate Text. / D. Argaud, T. L. Kirby, C. B. Newgard, A. J. Lange // J. Biol. Chem. 1997. — Vol. 272. — P. 12 854−12 861.
  55. Auer, R. N. Excitotoxic mechanisms, and age-related susceptibility to brain damage in ischemia, hypoglycemia and toxic mussel poisoning Text. / R. N. Auer //Neurotoxicology. 1991. — Vol.12, N3. — P. 541−546.
  56. Banarer, S. Intraislet hyperinsulinemia prevents the glucagon response to hypoglycemia despite an intact autonomic response Text. / S. Banarer, V. P. McGregor, P. E. Cryer // Diabetes. 2002. — Vol. 51, N 4. — P. 958−965.
  57. Barthel, A. Novel concepts in insulin regulation of hepatic gluconeogenesis Text. / A. Barthel, D. Schmoll // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. -Vol. 285. — P. 685−692.
  58. Battezzati, A. Effect of hypoglycemia on amino acid and protein metabolism in healthy humans Text. / A. Battezzati, S. Benedini, A. Fattorini, L. P. Sereni [et al.] //Diabetes. 2000. — Vol. 49, N. 9. — P. 1543−1551.
  59. Beaufrere, B. Glucocorticosteroids increase leucine oxidation and impair leucine balance in humans Text. / B. Beaufrere, F. F. Horber, W. F. Schwenk, H. M. Marsh, [et al.] // Am. J. Physiol.- 1989. Vol. 257. — P.712−721.
  60. Bell, D. S. H. Diabetic cardiomyopathy Text. / D. S. H. Bell, M. B. Face // Diabetes Care. 2003. — Vol.26. — P. 2949−2951.
  61. Bergman, R. N. Free fatty acids and pathogenesis of type 2 diabetes mellitus Text. / R. N. Bergman, M. Ader // Trends. Endocrinol. Metab. 2000. — Vol. 11.-P. 351−356.
  62. Biorn, A. C. The amino-terminal tail of glycogen phosphorylase is a switch for controlling phosphorylase conformation, activation, and response to ligands Text. / A. C. Biorn, D. J. Graves // Biochemistry. 2001. — Vol. 40. — P. 5181−5189.
  63. Bolli, G. B. Treatment and prevention of hypoglycemia and its unawareness in type 1 diabetes Text. / G. B. Bolli // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2003. — Vol. 4, N4.-P. 335−341.
  64. Bolli, G. B. Physiology of glucose counterregulation to hypoglycemia Text. / G. B. Bolli, C. G. Fanelli // Endocrinol. Metab. Clin. 1999. — Vol. 28, N 3. — P. 467−493.
  65. Borza, T. Variations in the response of mouse isozymes of adenylosuccinate synthetase to inhibitors of physiological relevance Text. / T. Borza, C. V. Iancu, E. Pike, R. B. Honzatko, H. J. Fromm // J. Biol. Chem. 2003. — Vol. 278, N 9. -P. 6673−6679.
  66. Bouche, C. The cellular fate of glucose and its relevance in type 2 diabetes Text. / C. Bouche, S. Serdy, C. R. Kahn, A.B. Goldfme // Endocrine Reviews.-2004. Vol. 25, N 5. — P. 807−830.
  67. Briscoe, V. J. Hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetes: physiology, patho-physiology, and management Text. / V. J. Briscoe, S. N. Davis // Clinical Diabetes. 2006. — Vol. 24. — P. 115−121.
  68. Brown, A. M. Brain glycogen re-awakened Text. / A. M. Brown // J. Neurochem. 2004. — Vol. 89, N 3. — P. 537−552.
  69. Brown, K. S. Glucokinase regulatory protein may interact with glucokinase in the hepatocyte nucleus Text. / K. S. Brown, S. S. Kalinowski, J. R. Megill, S. K. Durham, K. A. Mookhtiar // Diabetes. 1997. — Vol. 46. — P. 179−186.
  70. Brownlee, M. Biochemistry and molecular ceil biology of diabetic complications Text. / M. Brownlee // Nature. 2001. — Vol. 414. — P. 813−820.
  71. Butterworth, R. F. Regional amino acid distribution in relation to function in insulin hypoglycemia Text. / R. F. Butterworth, A. D. Merkel, F. Landreville // J. Neurochem. 1982. — Vol. 38, N5. — P. 1483−1489.
  72. Caro, J. F. Liver glucokinase: decreased activity in patients with type II diabetes Text. / J. F. Caro, S. Triester, V. K. Patel, E. B. Tapscott, [et al.] // Horm. Metab. Res. 1995. — Vol. 27. — P. 19−22.
  73. Cersosimo, E. Renal substrate metabolism and gluconeogenesis during hypoglycemia in humans Text. / E. Cersosimo, P. Garlick, J. Ferretti // Diabetes. 2000. — Vol. 49, N. 7. — P. 1186−1193.
  74. Charlton, M. R. Evidence for a catabolic role of glucagon during an amino acid load Text. / M. R. Charlton, D. B. Adey, K. S. Nair // J. Clin. Invest. 1996. -Vol. 98, N 1. — P. 90−99.
  75. Charlton, M. R. Protein metabolism in insulin-dependent diabetes mellitus Text. / M. R. Charlton, K. S. Nair // J. Nutrition. 1998. Vol. 128. P. 323−327.
  76. Cheng, V. W. T. The iron-sulfur clusters in Escherichia coli succinate dehydrogenase direct electron flow Text. / V. W. T. Cheng, E. Ma, Z. Zhao, R. A. Rothery, J. H. Weiner // J. Biol. Chem. 2006. — Vol. 281. — P. 27 662−27 668.
  77. Cherrington, A. D. Central versus peripheral glucose sensing and the response to hypoglycemia Text. / A. D. Cherrington // Diabetes. 2008. — Vol. 57. — P. 1158−1159.
  78. Christiansen, M. P. Effect of dietary energy restriction on glucose production and substrate utilization in type 2 diabetes Text. / M. P. Christiansen, P. A. Linfoot, R. A. Neese, M. K. Hellerstein // Diabetes. 2000. — Vol. 49. — P. 1691−1699.
  79. Chung-Bok, M. I. Rat hepatic glutaminase: identification of the full coding sequence and characterization of a functional promoter Text. / M. I. Chung-Bok, N. Vincent, U. Jhala, M. Watford // Biochem. J. 1997. — Vol. 324. — P. 193 200.
  80. Claude, A. Transcriptional regulation of SDHa flavoprotein by nuclear respiratory factor-1 prevents pseudo-hypoxia in aerobic cardiac cells Text. / A. Claude, C. A. Piantadosi, H. B. Suliman // J. Biol. Chem. 2008. — Vol. 283. -P. 10 967−10 977.
  81. Cline, G. W. Impaired glucose transport as a cause of decreased insulin-stimulated muscle glycogen synthesis in type 2 diabetes Text. / G. W. Cline, K. F. Petersen, M. Krssak, J. Shen, [et al.] // N. Engl. J. Med. 1999. — Vol. 341. — P. 240−246.
  82. Cohen, P. T. Protein phosphatase 1-targeted in many directions Text. / P. T. Cohen // J. Cell. Sci. 2002. — Vol. 115. — P. 241−256.
  83. Collier, J. J. Sweet changes: glucose homeostasis can be altered by manipulating genes controlling hepatic glucose metabolism Text. / J. J. Collier, D. K. Scott//Mol. Endocrinol. 2004. — Vol. 18, N 5. — P. 1051−1063.
  84. Cryer, P. E. Hypoglycemia risk reduction in type 1 diabetes Text. / P. E. Cryer // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2001. — Vol. 109, N 2. — P. 412−423.
  85. Cryer, P. E. Hypoglycemia in diabetes Text. / P. E. Cryer, S. N. Davis, H. Shamoon // Diabetes Care. 2003. — Vol. 26. — P. 1902−1912.
  86. Cryer, P. E. Current concepts: Diverse causes of hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes Text. / P. E. Cryer // N. Engl. J. Med. 2004. — Vol. 350, N 22. — P. 2272−2279.
  87. Cryer, P. E. Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure and its component syndromes in diabetes Text. / P. E. Cryer // Diabetes. 2005. -Vol. 54, N12. -P. 3592−3601.
  88. Cryer, P. E. Hypoglycemia, functional brain failure, and brain death Text. / P. E. Cryer // J. Clin. Invest. 2007. — Vol. 117. — P. 868−870.
  89. Dagogo-Jack, S. E. Hypoglycemia -associated autonomic failure in insulin dependent diabetes mellitus Text. / S. E. Dagogo-Jack, S. Craft, P. E. Cryer // J. Clin. Invest. 1993. — Vol. 91. — P. 819 -828.
  90. Davis, M. Counterregulatory adaptation to recurrent hypoglycemia in normal humans Text. / M. Davis, H. Shamoon // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. -Vol.73. -P. 995−1001.
  91. Davis, S. N. Effects of differing antecedent hypoglycemia on subsequent counterregulation in normal humans Text. / S. N. Davis, C. Shavers, F. Mosqueda-Garcia Costa // Diabetes. 1997. — Vol. 46, N 9. — P. 1328−1335.
  92. Deary, I. J. Partitioning the symptoms of hypoglycaemia using multi-sample confirmation factor analysis Text. /1. J. Deary, D. A. Hepburn, K. M. MacLeod, B. M. Frier // Diabetologia. 1993. — Vol. 36, N 8. — P. 771−777.
  93. DeFronzo, R. A. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview Text. / R. A. DeFronzo, R. C. Bonadonna, E. Ferrannini // Diabetes Care. 1992. — Vol. 15. -P. 318−368.
  94. Deseo, M.-C. Xanthine oxidase is involved in free radical production in type 1 diabetes. Protection by allopurinol Text./ M.-C. Deseo, M. Asensi, R. Marquez, J. Martinez-Vails, [et al.] // Diabetes. 2002. — Vol. 51. — P. 1118−1124.
  95. Desvergne, B. Transcriptional regulation of metabolism Text. / B. Desvergne, L. Michalik, W. Wahli // Physiol. Rev. 2006. — Vol. 86. — P. 465 514.
  96. Diedrich, L. Hypoglycemia associated autonomic failure Text. / L. Diedrich, D. Sandoval, S. N. Davis // Clin. Auton. Res. 2002. — Vol. 12, N 5. — P. 358−365.
  97. Duncombe, W. The colorimetric microdetermination of non-esterified fatty acids in plasma Text. / W. Duncombe // Clin.Chim. Acta. 1964. — Vol. 9, N 2. -P. 122−125.
  98. Edgerton, D. S. Effects of insulin deficiency or excess on hepatic gluconeogenic flux during glycogenolytic inhibition in the conscious dog Text. /
  99. D. S. Edgerton, S. Cardin, C. Pan, D. Neal, et al. // Diabetes. 2002. — Vol. 51, N 11. — P. 3151−3162.
  100. Fanelli, C. G. Impact of nocturnal hypoglycemia on hypoglycemic cognitive dysfunction in type 1 diabetes Text. / C. G. Fanelli, D. S. Paramore, T. Hershey, C. Terkamp, [et al.] // Diabetes. 1998. — Vol. 47, N 12. — P. 1920−1927.
  101. Felig, P. Amino acid and protein metabolism in diabetes mellitus Text. / P. Felig, J. Wahren, R. Sherwin, G. Palaiologos // Arch. Intern. Med. 1977. — Vol. 137, N4.- P. 507−513.
  102. Ferre, P. Sterol-regulatory-element-binding protein 1c mediates insulin action on hepatic gene expression Text. / P. Ferre, M. Foretz, D. Azzout-Marniche, D. Becard, F. Foufelle // Biochem. Soc. Trans. 2001. — Vol. 29. — P. 547−552.
  103. Ferre, T. Correction of diabetic alterations by glucokinase Text. / T. Ferre, A. Pujol, E. Riu, F. Bosch, A. Valera // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1996. -Vol. 93. — P. 7225−7230.
  104. Gosmanov, N. R. Role of the decrement in intraislet insulin for the glucagon response to hypoglycemia in humans Text. / N. R. Gosmanov, E. Szoke, Z. Israelian, T. Smith, [et al.] // Diabetes Care. 2005. — Vol. 281. — P. 124−1131.
  105. Griffin J. E, Ojeda S.R. Физиология эндокринной ситемы Текст./ под ред. Дж. Гриффина и С. Охеды- пер. с англ. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008. — 496 с.
  106. Grivennikova, V. G. Generation of superoxide by the mitochondrial Complex I Text. / V. G. Grivennikova, A. D. Vinogradov // Biochim. Biophys. Acta. -2006.- N5−6.- P.553−561.
  107. Halse, R. Regulation of glycogen synthase by glucose and glycogen: a possible role for AMP-activated protein kinase Text. / R. Halse, L. G. Fryer, J. G. McCormack, D. Carling, S. J. Yeaman // Diabetes. 2003. — Vol. 52. — P. 9−15.
  108. Heller, S. R. Reduced neuroendocrine and symptomatic responses to subsequent hypoglycemia after one episode of hypoglycemia in nondiabetic humans Text. / S. R. Heller, P. E. Cryer // Diabetes. 1991. — Vol. 40, N 2. — P. 223−226.
  109. Hendrickx, J. Genetic deficiencies of the glycogen phosphorylase system Text. / J. Hendrickx, P. J. Willems // Hum. Genet. 1996. — Vol. 97. — P. 551 556.
  110. Hepburn, D.A. Frequency and symptoms of hypoglycaemia experienced by patients with type 2 diabetes treated with insulin Text. / D. A. Hepburn, К. M.
  111. MacLeod, A. C. Pell, I. J. Scougal, B. M. Frier // Diabet. Med. 1993. — Vol.10, N 3.-P. 231−237.
  112. Hirsch, I. B. Insulin analogues Text. / I. B. Hirsch // N. Engl. J. Med. -2005.-Vol. 352.-P. 174−183.
  113. Holm, C. Molecular mechanisms regulating hormone-sensitive lipase and lipolysis Text. / C. Holm // Biochem. Soc. Trans. 2003. — Vol. 31. — P. 11 201 124.
  114. Horber, F. F. Human growth hormone prevents the protein catabolic side effects of prednisone in humans Text. / F. F. Horber, M. W. Haymond // J. Clin. Invest. 1990. — Vol. 86. — P. 265−272.
  115. Igawa, K. Insulin sensitively controls the glucagon response to mild hypoglycemia in the dog Text. / K. Igawa, M. Mugavero, M. Shiota, D. W. Neal, A. D. Cherrington //Diabetes. 2002. — Vol. 51. — P. 3033−3042.
  116. Iizuka, K. Deficiency of carbohydrate response element-binding protein (ChREBP) reduces lipogenesis as well as glycolysis Text. / K. Iizuka, R. K. Bruick, G. Liang, J. D. Horton, K. Uyeda // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2004. -Vol. 101.-P. 7281−7286.
  117. Imai, T. Cerebral energy metabolism in insulin induced hypoglycemia in newborn piglets: in vivo 3 IP-nuclear magnetic resonance spectroscopy Text. / T. Imai, M. Kondo, K. Isobe // Acta Paediatr. Jpn. 1996. — Vol. 38, N 4. — P. 343 347.
  118. Inoue, K. The role of nucleotides in the neuron-glia communication responsible for the brain functions Text. / K. Inoue, S. Koizumi, M. Tsuda // J. Neurochem. 2007. — Vol. 102, N 5. — P. 1447−1458.
  119. Inouye, K. Effects of recurrent hyperinsulinemia with and without hypoglycemia on counterregulation in diabetic rats Text. / K. Inouye, K. Shum,
  120. Chan, J. Mathoo, et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002. — Vol. 282. — P. 1369−1379.
  121. Ishii, S. Carbohydrate response element binding protein directly promotes lipogenic enzyme gene transcription Text. / S. Ishii, K. Iizuka, B. C. Miller, K. Uyeda // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2004. — Vol. 101. — P. 15 597−15 602.
  122. Israelian, Z. Increasing the decrement in insulin secretion improves glucagon responses to hypoglycemia in advanced type 2 diabetes Text. / Z. Israelian, N. R. Gosmanov, E. Szoke, S. Bokhari, [et al.] // Diabetes Care. 2005. — Vol. 28. — P. 2691−2696.
  123. Iynedjian, P. B. Stimulation by insulin of glucokinase gene transcription in liver of diabetic rats Text. / P. B. Iynedjian, A. Gjinovci, A E. Renold // J. Biol. Chem. 1988. — Vol. 263. — P. 740−744.
  124. Kemp, A. A colorimetric micromethod for the determination of glycogen in tissues Text. / A. Kemp, A. Kits // Biochem. J. 1954. — Vol. 56, N 4. — P. 646 648.
  125. Koivikko, M. L. Effects of sustained insulin-induced hypoglycemia on cardiovascular autonomic regulation in type 1 diabetes Text. / M. L. Koivikko, P.
  126. Salmela, K. E. J. Airaksinen, J. S. Tapanainen, et al. // Diabetes. 2005. -Vol.54. — P. 744−750.
  127. Kim, S. Y. SREBP-lc mediates the insulin-dependent hepatic glucokinase expression Text. / S. Y. Kim, H. I. Kim, T. H. Kim, S. S. Im, [et al.] // J. Biol. Chem. 2004. — Vol. 279. — P. 30 823−30 829.
  128. , S. 2,6-Dichloro-phenol indophenol prevents switch-over of electrons between the cyanide-sensi Text. / S. Kumar, S. K. Acharya // Anal. Biochem.-1999.-Vol.-268.-P.89−93.
  129. Labow, B. I. Mechanisms governing the expression of the enzymes of glutamine metabolism glutaminase and glutamine synthetase Text. / B. I. Labow, W. W. Souba, S. F. Abcouwer // J. Nutr. — 2001. — Vol. 131. — P. 24 672 474.
  130. Laterza, O. F. Effect of acidosis on the properties of the glutaminase mRNA pH-response element binding protein Text. / O. F. Laterza, N. P. Curthoys // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. — Vol. 11. — P. 1583−1588.
  131. Lee, S. P. Influence of autonomic neuropathy on QTc interval lengthening during hypoglycemia in type 1 diabetes Text. / S. P. Lee, L. Yeoh, N. D. Harris, C. M. Davies, [et al.] // Diabetes. 2004. — Vol. 53. — P. 1535−1542.
  132. Leong, S. F. Regional developmental of glutamate dehydrogenase in the rat brain Text. / S. F. Leong, J. B. Clark // J. Neurochem. 1984. — Vol. 43, N 1. — P. 105−111.
  133. Linder, N. Cellular expression of xanthine oxidoreductase protein in normal human tissues Text. / N. Linder, J. Rapola, K. O. Raivio // Lab. Invest. 1999. -Vol.79, N 8. — P. 967−974.
  134. Lowry, O. H. Protein measuriment with the folin phenol reagent Text. / O. H. Lowry, N. J. Rosebough, A. L. Farr, R. J. Randall // J. Biol. Chem. 1951. -Vol. 193.-P. 265−275.
  135. Magnuson, M. A. Gene altered mice and metabolic flux control Text. / M. A. Magnuson, P. She, M. Shiota // J. Biol. Chem. 2003. — Vol. 278. — P. 3 248 532 488.
  136. Martin, W. H. Discovery of a human liver glycogen phosphorylase inhibitor that lowers blood glucose in vivo Text. / W. H. Martin, D. J. Hoover, S. J. Armento, I. A. Stock, [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. — Vol. 95. — P. 1776−1781.
  137. Marty, N. Brain glucose sensing, counterregulation, and energy homeostasis Text. / N. Marty, M. Dallaporta, B. Thorens // Physiology. 2007. — Vol. 22, N 4. -P. 241−251.
  138. Marynissen, G. Occurrence of the purine nucleotide cycle in rat pancreatic islets Text. / G. Marynissen, A. Sener, W. J. Malaisse // Biochem. Med. Metab. Biol. 1992. — Vol. 48, N 2. — P. 127−136.
  139. Massillon, D. Glucose regulates in vivo glucose-6-phosphatase gene expression in the liver of diabetic rats Text. / D. Massillon, N. Barzilai, W. Chen, M. Hu, L. Rossetti // J. Biol. Chem. 1996. — Vol. 271. — P. 987−9874.
  140. Matschinsky, F. M. Pancreatic fi-cell glucokinase: closing the gap between theoretical concepts and experimental realities Text. / F. M. Matschinsky, B. Glaser, M. A. Magnuson // Diabetes. 1998. — Vol. 47. — P. 307−315.
  141. Matthaei, S. Pathophysiology and pharmacological treatment of insulin resistance Text. / S. Matthaei, M. Stumvoll, M. Kellerer, H. U. Haring // Endocr. Rev. 2000. — Vol. 21. — P. 585−618.
  142. Matthews, D. E. Effect of epinephrine on amino acid and energy metabolism in humans Text. / D. E. Matthews, G. Pesola, R. G. Campbell // Am. J. Physiol. -1990.-Vol. 258.-P. 948−956.
  143. McAuley, V. Symptoms of hypoglycemia in people with diabetes Text. / V. McAuley, I. J. Deary, B. M Freier // Diabet. Med. 2001. — Vol. 18, N 9. — P. 690 705.
  144. Mevorach, M. Regulation of endogenous glucose production by glucose per se is impaired in type 2 diabetes mellitus Text. / M. Mevorach, A. Giacca, Y. Aharon, M. Hawkins, [et al.] //J. Clin. Invest. 1998. — Vol. 102. — P.744−753.
  145. Newgard, C. B. Organizing glucose disposal: emerging roles of the glycogen targeting subunits of protein phosphatase-1 Text. / C. B. Newgard, M. J. Brady, R. M. O’Doherty, A. R. Saltiel // Diabetes. 2000. — Vol. 49. — P. 1967−1977.
  146. Newsholme, P. Why is L-glutamine metabolism important to cells of the immune system in health, postinjury, surgery or infection? Text. / P. Newsholme //J. Nutr. 2001. — Vol. 131. — P. 2515−2522.
  147. Nissim, I. Studies of hepatic glutamine metabolism in the perfused rat liver with 15N-labeled glutamine Text. / I. Nissim, M. Brosnan, M. Yudkoff, J. Nissim, J. T. Brosnan // J. Biol. Chem. 1999. — Vol. 274. — P. 28 958−28 965.
  148. O’Brien, R. M. Regulation of gene expression by insulin Text. / R. M. O’Brien, D. K. Granner // Physiol. Rev. 1996. — Vol. 76. — P. 1109−1161.
  149. O’Brien, R. M. Insulin-regulated gene expression Text. / R. M. O’Brien, R. S. Streeper, J. E. Ayala, B. T. Stadelmaier, L. A. Hornbuckle // Biochem. Soc. Trans. 2001. — Vol. 29. — P. 552−558.
  150. Ovalle, F. Brief twice weekly episodes of hypoglycemia reduce detection of clinical hypoglycemia in type 1 diabetes mellitus Text. / F. Ovalle, C. G. Fanelli,
  151. Plaute, G. W. H. Purification and some properties of DPN-ICDH of mammalian liver Text. / G. W. H. Plaute, T. Aogaichi // J. Biol. Chem. 1968. -Vol. 243, N 10. — P. 5573−5582.
  152. Pomytkin, I. A. Key role of succinate dehydrogenase in insulin-induced inactivation of protein tyrosine phosphatases Text. / I. A. Pomytkin, O. E. Kolesova//Bull. Exp. Biol. Med. 2002. — Vol. 133, N 6. — P. 568−570.
  153. Pomytkin, I. A. Effect of insulin on the rate of hydrogen peroxide generation in mitochondria Text. /1. A. Pomytkin, O. E. Kolesova // Bull. Exp. Biol. Med. -2003. Vol. 135, N 6. — P. 541−542.
  154. Postic, C. Cell-specific roles of glucokinase in glucose homeostasis Text. /
  155. C. Postic, M. Shiota, M. A. Magnuson // Recent Prog. Horm. Res. 2001. — Vol. 56.-P. 195−217.
  156. Printz, R. L. Hexokinase II mRNA and gene structure, regulation by insulin, and evolution Text. / R. L. Printz, S. Koch, L. R. Potter, R. M. O’Doherty, [et al.] // J. Biol. Chem. 1993. — Vol. 268. — P. 5209−5219.
  157. Printz, R. L. Mammalian glucokinase Text. / R. L. Printz, M. A. Magnuson,
  158. D. K. Granner // Ann. Rev. Nutr. 1993. — Vol. 13. — P. 463−496.
  159. Raju, B. Loss of the decrement in intraislet insulin plausibly explains loss of the glucagon response to hypoglycemia in insulin deficient diabetes Text. / B. Raju, P. E. Cryer // Diabetes. 2005. — Vol. 54, N 3. — P. 757−764.
  160. Rakieten, N. Studies on the diabetologenie action streptozotocin Text. / N. Rakieten, M. Rakieten, M. Nadkarni //Cancer Chemother. Rep. 1963. Vol. 29. — P. 91−98.
  161. Randle, P. J. Glucose fatty acid interactions and the regulation of glucose disposal Text. / P. J. Randle, D. A. Priestman, S. C. Mistry, A. Halsall // J. Cell. Biochem. 1994. — Vol. 55. — P. 1−11.
  162. Roach, P. J. Control of glycogen synthase by hierarchal protein phosphorylation Text. / P. J. Roach // FASEB J. 1990. — Vol. 4. — P. 2961−2968.
  163. Robinson, R. T. Mechanisms of abnormal cardiac repolarization during insulin-induced hypoglycemia Text. / R. T. Robinson, N. D. Harris, R. H. Ireland, S. Lee, [et al.] // Diabetes. 2003. — Vol. 52. — P. 1469−1474.
  164. Roef, M. J. Gluconeogenesis in humans with induced hyperlactatemia during low-intensity exercise Text. / M. J. Roef, K. de Meer, S. C. Kalhan, H. Straver, [et al.] //Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. — Vol. 284. — P. 1162−1171.
  165. Roesler, W. J. The role of C/EBP in nutrient and hormonal regulation of gene expression Text. / W. J. Roesler // Annu. Rev. Nutr. 2001. — Vol. 21. — P. 141 165.
  166. Scarpulla, R. C. Transcriptional paradigms in mammalian mitochondrial biogenesis and function Text. / R. C. Scarpulla // Physiol. Rev. 2008. — Vol. 88. -P.611−638.
  167. Schultz, V. Purine nucleotide cycle. Evidence for the occurrence of the cycle in brain Text. / V. Schultz, J. M. Lowenstein // J. Biol. Chem. 1976. — Vol. 251, N2.-P. 485−492.
  168. Segel, S. A. Hypoglycemia-associated autonomic failure in advanced type 2 diabetes Text. / S. A. Segel, D. S. Paramore, P. E. Cryer // Diabetes. 2002. -Vol. 51, N 3. — P. 724−733.
  169. Shah, P. Lack of suppression of glucagon contributes to postprandial hyperglycemia in subjects with type 2 diabetes mellitus Text. / P. Shah, A. Vella, A. Basu, R. Basu, [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. — Vol. 85. — P. 4053−4059.
  170. Shah, P. Effects of free fatty acids and glycerol on splanchnic glucose metabolism and insulin extraction in nondiabetic humans Text. / P. Shah, A. Vella, A. Basu, R. Basu, [et al.] // Diabetes. 2002. — Vol. 51. — P. 301−310.
  171. Siesjo, B. K. Neurocytotoxicity: pharmacological implications Text. / B. K. Siesjo, H. Memezawa, M. L. Smith // Fundam. Clin. Pharmacol. 1991. — Vol. 5, N 9. — P. 755−767.
  172. Sirover, M. A. Role of the glycolytic protein, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, in normal cell function and in cell pathology Text. / M. A. Sirover // J. Cell. Biochem. 1997. — Vol. 66. — P. 133−140.
  173. Staehr, P. Effects of free fatty acids per se on glucose production, gluconeogenesis, and glycogenolysis Text. / P. Staehr, O. Hother-Nielsen, B. R. Landau, V. Chandramouli, [et al.] // Diabetes. 2003. — Vol. 52, N 2. — P. 260 267.
  174. Suh, S. W. Hypoglycemic neuronal death is triggered by glucose reperfusion and activation of neuronal NADPH oxidase Text. / S. W. Suh, E. T. Gum, A. M. Hamby, P. H. Chan, R. A. Swanson //J. Clin. Invest. 2007. — Vol. 117. — P. 910 918.
  175. Szkudelski, T. The mechanism of alloxan and streptozotocin action in B cells of the rat pancreas Text. / T. Szkudelski // Physiol. Res. 2001. — Vol. 50, N 6. -P. 537−546.
  176. Tal, M. Expression and function of GLUT-1 and GLUT-2 glucose transporter isoforms in cells of cultured rat pancreatic islets Text. / M. Tal, Y. Liang, H. Najafi, H. F. Lodish, F. M. Matschinsky // J. Biol. Chem. 1992. — Vol. 267. — P. 17 241−17 247.
  177. Timothy, G. R. Obesity. Fat cells Text. / G. R. Timothy // Endocrinol. Metab. Clin. 1996. — Vol. 25, N 4. — P. 847−867.
  178. Towle, H. C. Metabolic regulation of gene transcription in mammals Text. / H. C. Towle // J. Biol. Chem. 1995. — Vol. 270. — P. 23 235−23 238.
  179. Towler, D. A. Mechanism of awareness of hypoglycemia: perception of neurogenic (predominantly cholinergic) rather than neuroglycopenic symptoms Text. / D. A. Towler, C. E. Havlin, S. Craft, P. E. Cryer // Diabetes. 1993. -Vol. 42, N12.-P. 1791−1798.
  180. Vaulont, S. Transcriptional control of metabolic regulation genes by carbohydrates Text. / S. Vaulont, A. Kahn // FASEB J. 1994. — Vol. 8. — P. 2835.
  181. Vaulont, S. Glucose regulation of gene transcription Text. / S. Vaulont, M. Vasseur-Cognet, A. Kahn // J. Biol. Chem. 2000. — Vol. 275. — P. 31 555−31 558.
  182. Veneman, T. Induction of hypoglycemia unawareness by asymptomatic nocturnal hypoglycemia Text. / T. Veneman, A. Mitrakou, M. Mokan, P. Cryer, J. Gerich // Diabetes. 1993. — Vol. 42, N 9. — P. 1233−1237.
  183. Vozarova, B. High alanine aminotransferase is associated with decreased hepatic insulin sensitivity and predicts the development of type 2 diabetes Text. /
  184. Vozarova B, Stefan N, Lindsay R. S, Saremi A, et al. // Diabetes. 2002. — Vol. 51.-P. 1889−1895.
  185. Walde, S. S. Molecular target structures in alloxan-induced diabetes in mice Text. / S. S. Walde, C. Dohle, P. Schott-Ohly, H. Gleichmann // Life Sci. -2002.-Vol.71, N14.-P. 1681 -1694.
  186. Watford M. Hepatic glutaminase expression: relationship to kidney-type glutaminase and to the urea cycle Text. / M. Watford // FASEB J. 1993. — Vol. 7. -P. — 1468−1474.
  187. West, I. C. Radicals and oxidative stress in diabetes Text. / I. C. West // Diabet. Med. 2000. — Vol. 17. — P. 171−180.
  188. West, J. Elevated serum alanine transaminase in patients with type 1 or type 2 diabetes mellitus Text. / J. West, J. Brousil, A. Gazis, L. Jackson, [et al.] // QJ.M. 2006. — Vol. 99, N 12. — P. 871−876.
  189. Willson, V. J. C. The activattion of ox-brain NAD±dependent isocitrate dehydrogenase by magnesium ions Text. / V. J. C. Willson, K. F. Tipton // Europ. J. Biochem. 1981. -Vol. 113, N3.-P. 477−483.
  190. Wilson, J. E. Isozymes of mammalian hexokinase: structure, subcellular localization and metabolic function Text. / J. E. Wilson // J. Exp. Biol. 2003. -Vol. 206. — P. 2049−2057.
  191. Winder, W. W. Muscle fructose-2,6-bisphosphate and glucose-1,6-bisphosphate during insulin-induced hypoglycemia Text. / W. W. Winder, J. M. Carling, C. Duan // J. Appl. Physiol. 1994. — Vol. 76, N 2. — P. 853−858.
  192. Yankovskaya, V. Architecture of succinate dehydrogenase and reactive oxygen species generation Text. / V. Yankovskaya, R. Horsefield, S. Tornroth, C. Luna-Chavez, H. Miyoshi // Science. 2003. — Vol. 299. — P.700−704.
  193. Yoon, J. C. Control of hepatic gluconeogenesis through the transcriptionalcoactivator PGC-1 Text. / J. C. Yoon, P. Puigserver, G. Chen, J. Donovan, [et al.] //Nature.-2001.-Vol.413.-P. 131−138.
  194. Zammitt, N. N. Hypoglycemia in type 2 diabetes Text. / N. N. Zammitt, B. M. Frier// Diabetes Care. 2005. — Vol. 28. — P. 2948−2961.
  195. Zannis, V. I. Probing the pathways of chylomicron and HDL metabolism using adenovirus-mediated gene transfer Text. / V. I. Zannis, A. Chroni, K. E. Kypreos, H. Y. Kan, [et al.] // Curr. Opin. Lipidol. 2004. — Vol. 15. — P. 151−166.
  196. Zoccarato, F. Respiration-dependent removal of exogenous H2O2 in brain9.4mitochondria: inhibition by Ca Text. / F. Zoccarato, L. Cavallini, A. Alexandre //J. Biol. Chem. 2004. — Vol. 279. — P. 4166−4174.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!