Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Роль индукторов цитохрома Р-450 в регуляции активности белков детоксикации ксенобиотиков и пролиферации клеток гепатом

Диссертация: Роль индукторов цитохрома Р-450 в регуляции активности белков детоксикации ксенобиотиков и пролиферации клеток гепатом
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Основным этиологическим фактором возникновения рака у человека принято считать контакт с канцерогенами окружающей среды. При этом многие канцерогены исходно являются химически инертными соединениями и требуют активации ферментными системами организма. Как правило, первый этап активации — окисление в МФС, ключевым ферментом которой является цитохром Р-450. Полученные нами данные могут иметь… Читать ещё >

Роль индукторов цитохрома Р-450 в регуляции активности белков детоксикации ксенобиотиков и пролиферации клеток гепатом (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • 1. ВВЕДБНИВ
  • II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
  • 1. Ферменты I и II фазы метаболизма: структура, функция регуляция
    • 1. 1. Место и роль цитохрома Р-450 в организме
    • 1. 2. Индукция ферментов I фазы метаболизма ксенобиотиков
      • 1. 2. 1. Фенобарбитальный тип индукции
      • 1. 2. 2. Индукторы пролифераторов пероксисом
      • 1. 2. 3. Метилхолантреновый тип индукции
    • 1. 3. Индукция ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков
    • 1. 4. Клеточные линии с нарушениями в передаче индукционного сигнала
  • 2. Цитохром Р-450 и Р-гликопротеин как компоненты системы МЛУ
    • 2. 1. Р-гликопротеин-опосредованная МЛУ
    • 2. 2. Координированное функционирование изоформцитохрома Р-450 и Р-гликопротеина
  • 3. Влияние индукторов цитохрома Р-450 на пролиферацию клеток
    • 3. 1. Митогенное действие активных форм кислорода
    • 3. 2. Взаимодействие лиганда с А1г рецептором -возможный механизм клеточной пролиферации
    • 3. 3. Физиологическая роль АЬ рецептора в организме
    • 3. 4. " Фосфатидилинозитол-З-киназа и ее роль в пролиферативном ответе клетки
  • Ш. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
  • 1. Характеристика используемых клеточных линий
  • 2. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков
  • 3. Биохимические методы исследования
    • 3. 1. Определение активности бензапиренгидроксилазы
    • 3. 2. Определение активности 7 этоксирезору-финдэетилазы
    • 3. 3. Определение НАДФ (Н)-хиноноксидоредуктазы
    • 3. 4. Определение концентрации белка
  • 4. Измерение активности Р-гликопротеина
  • 5. МТТ-тест
  • 6. Оценка пролиферативного действия индукторов цитохрома Р
    • 6. 1. Изучение митогенного действия индукторов по включению 3Н тимидина
    • 6. 2. Определение скорости размножения клеточных культур по приросту количества клеток
    • 6. 3. Подсчет количества митозов
  • 7. Определение уровня обмена фосфолипидов по включению 32Р
  • 8. Определение количества фосфатидилинозитол-3-киназы
  • 9. Оценка экспрессии изоформ цитохрома Р-450 с помощью моноклональных антител
  • IV. РЕЗУЛЬТАТЫ
  • 1. Выбор моделей и условий эксперимента. Изучение функционирования ферментов I фазы метаболизма ксенобиотиков
  • 2. Изучение функционирования ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков
  • 3. Изучение способности к индукции цитохрома Р-450 в сублиниях гепатомы МсА RH 7777 с различной степенью устойчивости к колхицину. Колхицин как индуктор изоформ цитохрома Р
  • 4. Действие индукторов цитохрома Р-450 на клеточную пролиферацию
  • 5. Влияние индукторов цитохрома Р-450 на обмен фос-фолипидов и уровень фосфатидилинозитол-3-киназы
  • 6. Влияние индукторов цитохрома Р-450 на активность Р-гликопротеина в клетках гепатомы
  • V. ОБСУЖДЕНИЕ
  • VI. ВЫВОДЫ

Основным этиологическим фактором возникновения рака у человека принято считать контакт с канцерогенами окружающей среды. При этом многие канцерогены исходно являются химически инертными соединениями и требуют активации ферментными системами организма. Как правило, первый этап активации — окисление в МФС, ключевым ферментом которой является цитохром Р-450.

Под термином «цитохром Р-450» понимается большое число изоформ гемсодержащих ферментов, определяемых в восстановленном состоянии при длинне волны 450 нм в присутствии СО, обладающих различной субстратной специфичностью и различной регуляцией экспрессии.

Уже на ранних стадиях изучения цитохрома Р-450 было обнаружено, что предварительное введение животным, некоторых субстратов резко увеличивает скорость их метаболизма. Дальнейшими исследованиями было показано, что этот эффект обусловлен индукцией ферментов метаболизма ксенобиотиков, в частности цитохрома Р-450. Было показано, что существует несколько, а именно 3, основных группы индукторов, действующих по разным механизмам. Сравнительно недавно еще считалось, что эффекты индукторов цитохрома Р-450 на функции клеток обусловлены только их способностью индуцировать ферменты метаболизма ксенобиотиков. Однако, в последнее время, появляются публикации, в которых показано, что эти соединения вызывают и другие изменения в функционирование клеток (так называемые «быстрые» эффекты) (32,33,74). Механизмы и феноменология эффектов индукторов цитохрома Р-450, не связанных с синтезом ферментов метаболизма ксенобиотиков, практически не изучена. Поэтому целью нашей работы было исследовать влияние индукторов цитохрома Р-450 на функции клетки помимо индукции изоформ цитохрома Р-450.

Для этого в качестве моделей мы использовали клеточную линию крысиной гепатомы МсА RH 7777, в которой присутствует как конститутивный, так и индуцированный уровень активности изоформ цитохрома Р-450- и клетки гепатомы 27, в которой таковые отсутствуют. Однако, предыдущими исследованиями было показано, что при перевивке клеток гепатомы 27 в печень способность к индукции при введении различных индукторов восстанавливается, что свидетельствует об отсутствии мутаций в структуре белков, участвующих в передаче индуцирующего сигнала (58).

Таким образом, мы могли сравнивать две клеточные линии: с нормально функционирующей системой передачи индукционного сигнала, и линию с обратимыми нарушениями в таковой.

Целью нашей работы было выяснить, какие эффекты могут вызывать индукторы цитохрома Р-450 в клетке помимо собственно индукции ферментов метаболизма ксенобиотиков.

Для достижения поставленной цели мы предполагали решить ряд задач, а именно:

— выяснить корреляцию в активации ферментов I и II фазы метаболизма ксенобиотиков при действии монои бифункциональных индукторов.

— определить, существует ли корреляция в работе Р-гл. и изоформ цитохрома Р-450 1А.

— установить, влияют ли индукторы цитохрома Р-450 на функции Р-гл. в клетках, в которых отсутствует активность изоформ цитохрома Р-450.

— выяснить влияние индукторов различных классов на клеточную пролиферацию.

— исследовать возможные механизмы митогенного действия индукторов цитохрома Р-450.

Итак, наша работа является одной из первых попыток понять, какие эффекты вызывают индукторы цитохрома Р-450 при попадании в клетку помимо индукции характерных изоформ этого фермента, а так же попытаться объяснить природу этих эффектов.

В работе впервые продемонстрировано, что индукторы различных типов вызывают пролиферацию клеток по разным механизмам. В связи с этим, обсуждается ряд возможных путей передачи митогенного сигнала от индукторов цитохрома Р-450.

Показано, что существует корреляция в работе различных ферментных систем защиты клетки от токсического действия чужеродных агентов.

Полученные нами данные могут иметь немаловажное практическое значение. Так результаты, полученные в разделе по выяснению корреляции в работе Р-гл. и цитохрома Р-450 открывают заманчивую перспективу по разработке комплексных подходов в химиотерапии на основе использования цигостатиков, обладающих цитохром Р-450 индуцирующей активностью.

Полученные нами данные о способности индукторов цитохрома Р-450 стимулировать пролиферацию клеток в отсутствие конститутивного и индуцируемого цитохрома Р-450 изменяет существующее представление о канцерогенной опасности таких соединений как ПАУ. Классическое представление о канцерогенном действиии этих соединений ассоциируется с их метаболизмом и с образованием электро-фильных метаболитов, взаимодействующих с онкогенами или антионкогенами, вызывая в них мутации с последующим неконтролируемым размножением потомков этих клеток. Стимуляция пролиферации является необходимым этапом промоции канцерогенеза. Наличие «пол.

• | у. ных канцерогенов, не треоующих дополнительного воздействия промоторов, ставит вопрос о существовании двух типов канцерогенеза: нуждающегося в стадии промоции и канцерогенеза, в котором эта стадия отсутствует. Если механизм общий, то какой из метаболитов канцерогена играет роль промотора? В 70-ые годы эта проблема широко дискутировалась. Было исследовано промоторное действие всех метаболитов бенз/а/пирена, но подходящего кандидатами роль промотора выявить не удалось. Вопрос до сих пор остается открытым. Исследовать промоторное действие исходной молекулы ПАУ весьма затруднительно, поскольку для этого необходимо иметь модель, в которой отсутствовал бы метаболизм этого класса веществ, но сохранились бы свойства, характеризующие промоторное действие. В первую очередь способность стимулировать деление инициированных клеток. Наши данные, в которых показано пролиферативное действие самой немета-болизированной молекулы ПАУ в клетках гепатомы 27, свидетельствует, что промоторная стадия при канцерогенном действии ПАУ может обеспечиваться исходной молекулой вещества.

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

VI. ВЫВОДЫ.

1. Показана прямая зависимость способности к индукции циго-хрома Р-450 1А в клетках гепатомы МсА ЯН 7777 от уровня активности Р-гликопротеина.

2. Классический субстрат и индуктор Р-гликопротеина, колхицин, является индуктором цитохрома Р-450 1А.

3. Индукторы цитохрома Р-450 типа полициклических ароматических углеводородов увеличивают активность Р-гликопротеина в клетках гепатомы 27, повышая устойчивость клеток к колхицину.

4. Индукторы цитохрома Р-450 типа полициклических ароматических углеводородов стимулируют пролиферацию в клетках, независимо от наличия в них изоформ цитохрома Р-450 .

5. Индукторы цитохрома Р-450 фенобарбитального типа стимулируют пролиферацию только в клетках, где функционируют изо-формы цитохрома Р-450.

6. Индукторы цитохрома Р-450 типа полициклических ароматических углеводородов усиливают обмен фосфолипидов и активность фосфатидилинозитол-3-киназы только в клетках, в которых отсутствует активность изоформ цитохрома Р-450.

7. Для индукторов цитохрома Р-450 типа полициклических ароматических углеводородов механизмы передачи индукционного и пролиферативного сигналов различны.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Арчаков А.И./ Микросомальное окисление / Москва, Наука, 1975, 1−327
  2. Кобляков В.А./Цитохромы семейства Р-450 и их роль в активации проканцерогенов / Из-во ВИНИТИ, Москва, 1990, т.35, 1190.
  3. Кобляков В.А./ Индукторы суперсемейства цитохрома Р-450 как промоторы канцерогенеза / Биохимия, 1998, 63(8), 1043−1058.
  4. Abbot В., Perdew G., Bernbaum L./ Ah receptor in embrionic mouse palate and effects of TCDD on receptor expression /Toxicol. Appl.Pharmacol., 1994, 126, 16−25.
  5. Alboro P.W./ Determination of protein in preparation of microsomes / AnaLBiochem., 1975, 64, 485−493.
  6. Archakov A., Zhukov A./ Multiple activities of cytochrome P-450 / Frontiers in biotransformation, Ed. K. Ruckpaul, H. Kein, Berlin, 1989, 151−175.
  7. J., Brady A., Elcombe C.R., Elliot B.M. / Mechanistically-based human hazard assessment of peroxisome proliferator-induced hepatocarcinogenesis/Hum.Exp.Toxicol, 1994,13(2), 41−44.
  8. Becker J., de Nechaud B., Potter V.P./Onco-developmental gene expression / Eds.W.H.Fishman, S. Sell New York, 1976, 259−270.
  9. B. / Properties of an acid phosphatase in pulmonary surfactant / Proc Natl Acad Sei USA. 1980 Feb-77(2):808−811.
  10. Bergelson S., Pinkis R., Daniel V,./ Intracellular glutathione levels regulate Fos/Jun induction and activation of glutathione-S-transferase gene expression/ Cancer Res., 1994., 54(1), 36 40.
  11. Bergelson S., Pinkis R., Daniel V./ Induction of AP-1 (Fos/Jun) by chemicals agents mediates activation of glutathione-S-transferase and quinonc rcductasc gene expression/ Oncogene, 1994, 9(2), 565−571.
  12. Bombick D.W., Matsumura F./ 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin causes elevation of the levels of hte protein tyrosine kinase 60src/J.Biochem Toxicol, 1987, 2,141−154.
  13. Borst P., Van der Bliek A.M./ Amplification of several different genes in multidrug-resistant Chinese hamster cell lines / Molecular and cellular biology of multidrug resistant in tumor cells, Ed. I. Roninson, Plenum Press, New York, 1991, 107−117.
  14. Bradfield C.A., Glover E., Poland A./ Purification and N-terminal amino acid sequence of the Ah receptor from the C57BL/6J mouse./ Mol. Pharmacol. 1991, 39, 13−19.
  15. Buchmann A., Stinchomble S., Korner W., Hagenmaier H., Bock K./ Effects of 2,3,7,8-tetrachloro- and 1,2.3,4,6,7.8-heptachloro-dibenzo-p-dioxin on the proliferation of preneoplastic liver cells in the rat / Carcinogenesis, 1995, 16, 1143−1150.
  16. Burbach K.M., Poland A., Bradfield C.A./ Cloning of the Ah-receptor cDNA reveals a distinctive ligand-activated transcription factor/Proc.Natl.Acad.USA, 1992, 89, 8185−8189.
  17. Burdon R./ Superoxide and hydrogen peroxide in relation to mammalian cell proliferation / Free Radical in Biol. And Med./ 1995, 18, 775−794.
  18. Burt R.K., Thorgeirsson S. S./' Coinduction of MDR-1 multidrug-re-sistance and cytochrome P-450 genes in rat liver by xenobiotics i J. Natl. Cancer Inst., 1988. 80 (17), 1383−1386.
  19. K. //Biochem. J., 1956, 62, 315−323.
  20. Caraiichael J., de Graff W.G., Gazdar A.F., Minna D., Mitchell J.B. / Evaluation of a tetrasolium-based semiautomatied colorimetric assay: assessment of chcmoscnsitivity testing / Canccr Res., 1987, 47, № 1, 936−942.
  21. Carrier F., Owens R.A., Nebert D.W., Puga A./ Dioxin-dependent activation of murine Cyp la gene transcription requires protein kinase C-dependent phosphorylation./Mol.Cell Biol., 1992, 12, 1856−1863.
  22. Chin J.E., Soffir R., Noonan K.E., Kyunghee" C., Roninson I.B./ Structure and expression of the human MDR (P-glycoprotein) gene family /Mol. And Cell.Biol., 1989, 9, 3808−3820.
  23. Cresteil T., Jaiswal A.K./ High levels of expression of the NAD (P)H: Quinone Oxidoreductase (NQOl) gene in tumor cells compared to normal cells of the same origin/ Biochem.Pharmacol., 1991, 42, 1021−1027.
  24. Dehnen W., Tomingas R., Roos J./ Modified method for the assay of B (a)P hydroxylase / Anal.Biochem., 1973, 53, 373−383.
  25. Denison M.S., Vella L.M., Okey A.B./Structure and function of the (Ah receptor for 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin:species difference in molecular properties of the receptors from mouse and rat hepatic cytosols/J.Biol.Chem., 1986, 61, 3987−3995.
  26. Devary Y., Gottlieb R., Smeat T., Karin M./ The mammalian ultraviolet response is triggered by activation of src tyrosine kinases / Cell, 1992,71, 1081−1091.
  27. S.V., Stromskaya T.P., Frolova E.A., Stavrovskaya A.A. / Early steps of the P-glycoprotein expression in cell cultures studies with vital fluorochrom / FEBS Letters, 1993, 329, 63−66.
  28. Ema M., Sogava K., Watanabe N., et./cDNA cloning and structure of mouse putative Ah receptor/ Biochem. Biophys. Res. Com-mun., 1992, 184, 246−253.
  29. Enan E., Matsumura E./ Evidence for a second pathway in the action mechanism of TCDD. Significance of Ah-receptor mediated activation of protein kinase under cell free conditions / Bio-chem.Pharmacol., 1995, 49, 249−261.
  30. Endicott J.A., Ling V./ The biochemistry of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance / Annu. Rev. Biochem. 1989. v.58. p. 137−171.
  31. Evans R.M./ The steroid and thyroid hormone receptor superfamely / Science, 1988, 240, 889−895.
  32. Femandez-Salguero P., Pineau I., Hilbert D., McFall T., Lee T., Ki-mura S., Nebert D., Rudikoff S., Ward J., Gonzales FJ Immune system impairment and hepatic fibrosis in mice lacking the dioxin-binding All receptor / Science, 1995, 268, 725−726.
  33. Flohe L., Brglius-Flohe R., Salion C., Traber M., Packer L./ Redox regulation of NT-kappa B activation /Free Radical in Biol and Med., 1997, 22, 1115−1126.
  34. Franke T.F., Yang S.I., Chan T.O., Datta K., Kazlauskas A., Morrison D.K., Kaplan D.R., Tsichlis P.N./ The protein kinase encoded by the Akt proto-oncogene is a target of the PDGF-activated phosphatidylinositol 3-kinase / Cell, 1995, 81, 727−736.
  35. Friling R.S., Bensimon A., TichauerY., Daniel V./Xenobiotic-inducible expression of murine glutathione S-transferase Ya subunit gene is controlled by an electrophile-responsive element/ Proc.Natl.Acad.Sci., 1990, 87(16), 6258−6262.
  36. Friling R.S., Bergelson S., Daniel V./ Two adjacent AP-l-like binding sites form the electrophile-responsive element of the murine glu-tathion S-transferase Ya subunit gene/ Proc.Natl.Acad.Sci., 1992, 89(2), 668 672.
  37. Gasiewicz T.A., Mahon M.J., Isomers of phenantroline as possible 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin antagonists / Toxicologist, 1992, 12,714.
  38. Gonzales F./Pharmacol. Rev., 1988, 40, 244−288.
  39. Gorsky L., Koop D., Coon M./ On the stoichiometry of the oxidase and monooxygenase reactions catalyzed by liver microsomal cytochrome P-450. Products of oxygen reduction / J.Biol.Chem, 1984, 259, 6812−6817.
  40. Ilankinson O./ Single-step selection of clones of a mouse hepatoma line deficient in aryl hydrocarbon hydroxylase / Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 76(1), 373−376. '
  41. Hill C., Trelsman R./ Transcriptional regulation by extracellular signals- mechanisms and specificity / Cell, 1995, 80, 199−211.
  42. Hines R., Mathis J., Jacob G./ Identification of multiple regulatory elements on the human cytochrome P450LA1 gene / Carcinogenesis, 1988, 9, 1599−1605.
  43. Hirano M., Orada S., Aoki T., Hirai S., Hosaka M., Inou J., Ohio S./ MEK kinase is involved in tumor necrosis factor alpha-induced NF-kappaB activation and degradation of IkappaB-alpha /J.Biol.Chem., 1996, 271, 13 234−13 238.
  44. A., Ching G., Puga A. / Dioxin induces transcription of FOS and JUN genes by Ah receptor dependent and independent pathways / Tox. Applied Farm., 1996, 141, p.238−247.
  45. Huang Y., Wu W., Fan Y., Adamson E./ UF activates growth factor receptors via reactive oxygen intermediates / J. Cell Biol, 1996, 133, 211−220.
  46. Issemann I., Green S./ Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators/ Nature, 1990, 347, 645−650.
  47. Jaiswal A.K./ Human NAD (P)H:quinon oxidoreductase (NQOl) gene structure and induction by dioxin/ Biochemistry, 1991, 30, 10 647−10 653.
  48. Jaiswal A.K./' Jim and Fos regulation of NAD (P)H: Quinone oxidoreductase gene expression/Pharmacogenetics, 1994, 4, 1−10.
  49. Kappus H./ Metabolic reactions: Role of cytochrome P-450 in the formation of reactive oxygen species / Handbook of Experimental Pathology, 1993, 105, 145−154.
  50. Kennedy S.G., Wagner A.G., Conzen S.D., Joardan J., Bellacosa A., Tsichlis P.N., Hay N. / The PI 3-kinase/Akt signaling pathway delivers an anti-apoptotic signal / Genes and Development, 1997, 11, 701 713.
  51. Kobliakov V., Kulikova L., Kolyda A., Chemeris G., Turusov V./ Regulation of CYP1A1 induction in hepatoma 27 depending on the site of transplantation / Xenobiotica, 1993, 23(6), 703−708.
  52. Kohno K., Sato S., Uchiumi T., Takano H, Kato S., Kuwano M./ Tissue-specific enhancer of human multidrug-resistance (MDR1) gene /' J.Biol.Chem., 1990, 265, 19 690−19 696.
  53. M.A., Bezrukov V.M., Shatskaya V.A. / Glucocorticoid regulation of phospholipid turnover and protein kinase C activity in amouse hepatoma 22 cells/ Biochem. Biophys. Acta, 1992, 1135, 9196.
  54. Kukielka E., Cederbaum A./ NADPH- and NADH-dependent oxygen radical generation by rat liver nuclei in the presence of redox cycling agents and iron /' Arch. Biochem Biophys., 1990, 283, 326 333.
  55. Kukielka E., Cederbaum A./ Oxidation of ethylene glycol to formaldehyde by rat liver microsomes. Role of cytochrome P-450 and reactive oxygen species / Drug Metab.Dispos., 1991, 19, 1108−1115.
  56. Lacmmli U.K./Clcavagc of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / Nature, 1970, 227, 680−685 .
  57. Lake B./The biology and molecular consequences of peroxisome proliferation in experimental animals and humans/ IARC Technical report, 1995, 24, 19−40.
  58. Landers J.P., Bunce N.J./ The Ah receptor and the mechanism of dioxin toxycity/Biochem. J., 1991, 276, 273 287.
  59. Lee S., Huang Y., Wu W., Lin J./ induction of c-jun protooncogene expression by hydrogen peroxide through hydroxyl radical generation and p60src tyrosine kinase activation / Free Radical in Biol and Med./ 1996,21,437−448.
  60. Li Y., Jaiswal A.K./ Regulation of human NAD (P)H: quinone oxi-doreductase gene: role of AP-1 binding site contained within human antioxidant response element/ J.Biol.Chem., 1992a, 267, 1 509 715 104.
  61. Li Y., Leung L., Spear B., Glauert H./ Activation of hepatic NF-kB by phenobarbital in rats / Biochem.Biophis.Res.Comm., 1996, 229, 982−989.
  62. Lin E., Clark G., Birnbaum L., Lucier G., Goldstein J./ Influence of the Ah locus on the effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin on ' the hepatic epidermal growth factor receptor/Mol.Pharmacol., 1991, 39, 307−313.
  63. Lowry O.H., Rosscnbrough N.J., Fair A.L., ct. al./ Protein measurement with the Folin phenol reagent / J.Biol.Chem., 1951, 193, 256 269.
  64. Ma X., Babish J.G./ 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin increases tyrosine phosphorylation of murine hepatic p34 (cdc2) kinase in vivo and in vitro./Toxicologist, 1993, 13, 1112- 1119~
  65. Ma X., Mufti N.A., Babish J. G /Protein tyrosine phosphorylation as an indicator of 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin exposure in vivo and in vitro./Biochem.Biophys.Res.Commun., 1992., 189, 59−65.
  66. B.M., Dawnward J. / PKB/Akt: connecting phosphoinositide 3-kinase to cell survival and beyond / TIBS, 1997, 22(9), 355−358.
  67. E. / How important is the protein phosphorylation pathway in the toxic expression of dioxin-type chemicals / Bio-chem.Pharmacol., 1994, 48, 215−224.
  68. Matsumura F., Tullis K., Enan E., Bombick D.W., Olsen H./ Stimulation of c-ras expression by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin/ Chemosphere, 1992, 25, 959−966.
  69. Monks T.J., Hanzlik R.P., Cohen G.M., Roos D., Graham D.G./ Quinone chemistry and toxicity/ Toxicol. Appl.Pharmacol., 1992, i 112,2−16.
  70. Muroncscu S, Love R. / DNA synthesis and transformation induccd in density inhibited cultures of hamster embryo cells by the carcinogen benzo/a/pyren / Cane. Res. 1974, 34, p.2562−2570.
  71. Nebert D., Gonzales F./ P450 genes: structure, evolution, and regulation/Ann. Rev. Biochem., 1987, 56, 945−993.
  72. Nebert D., Jonaz J./ Regulation of the mammalian cytochrome Pl-450 (CYP1A1) gene ./Int. J. Biochem., 1989, 21, 243−252.
  73. Nebert D.W., Gelboin H.V./ Substrate-inducible microsomal aryl hydroxylase in mammalian cell culture. I Assay and properties of induced enzyme / J.Biol.Chem., 1968, 243, 6242−6249.
  74. Nebert D. W., Gelboin H.V./ The in vivo and in vitro induction of aryl hydrocarbon hydroxylase in mammalian cells of different species, tissues, strains, and developmental and hormonal states / Arch. Biochem. Biophys, 1969,134, 76 -89.
  75. D. W., Puga A., Vasiliov V. / Role of the Ah receptor and the dioxin- inducible Ah. gene battery in toxicity, cancer, and signal transduction/Ann. N.Y. Acad.Scien., 1993, 685, p.624−640.
  76. Nelson D., Kamataki T., Waksman D., Guengerich P., Estabrook R., Feyereisen R., Gonzales F., Coon M., Gunzalus I., Gotoh O., Ocuda
  77. K., Nebert D.W./ The P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers, early trivial names of enzymes, and nomenclature / DNA and Cell Biol., 1993, 12, 1−51.
  78. Neuhold L., Gonzales F., Jaiswal A. K, Nebert D.W./ Dioxin-inducible enhancer region upstream from the mouse P (1)450 gene and interaction with a heterologous SV40 promoter/ DNA, 1986, 5, 403−411.
  79. Nguyen T., Rushmore T.H., Pickett C.B./ Transcriptional regulation of a rat liver glutathione-S-transferase Ya subunitgene/ J.Biol.Chem., 1994, 269, 13 656−13 662.
  80. Ohde G., Schupler J., Schulte-Herman R., Keiger H./ Proliferation of rat liver cells in preneoplastic nodules after stimulation of liver growth by xenobiotic inducers / Arch.Toxicol. Sappl., 1979, 2, 451 455.
  81. Pinkis R., Bergelson S., Daniel V,./ Phenobarbital induction of AP-1 binding activity mediates activation of glutathione-S-transferase and quinone reductase gene expression/ Biochem. J., 1993, 290, 637 -640.
  82. Prestra T., Holtzclaw W.D., Zhang Y., Talalay P./ Chemical and molecular regulation of enzymes that detoxify carcinogenes/ Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1993, 90, 2965−2969.
  83. Prochaska H.J., DeLong M.J., Talalay P./ On the mechanism of induction of cancer-protective enzymes: a unifying proposal/ Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1985, 82, 8232−8236.
  84. Prokipcak R.D., Okey A.B./ Physicochemical characterization of the nuclear form of Ah receptor from mouse hepatoma ceil exposed in culture to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin / Arch.Biochem.Biophys., 1988, 267, 811−828.
  85. A., Nebert D.W., Carrier F. / Dioxin induces expression of e-fos and c- jun proto-oncogenes and a large increase in transcription factor AP 1 / DNC and Cell Biol., v. 11, № 4, 1992, p.269−281.
  86. Puntarulo S., Cederbaum A./ Role of cytochrome p-450 in the stimulation of microsomal production of reactive oxygen species by ferritin/Biochem.Biophis.Acta, 1996, 1289, 238−246.
  87. Renard P., Zachary M., Baugelet C., Mirault M., Haegeman G., Remade J., Raes M./ Effects of antioxidant enzyme modulators on interleykin-1-induced Nuclear Factor kappa B activation / Bio-chem.Pharmacol., 1997, 53, 149−160.
  88. Reyes H., R.-Porszasz S., Hankinson O./ Identification of the Ah receptor nuclear translocator protein (ARNT) as a component of the DNA binding form of the Ah receptor / Science, 1992, 256, 11 931 195.
  89. Riley R.J., Workman P./ DT-diaphorase and cancer chemotherapy/ Biochem.Pharmacol., 1992, 43, 1657−1669.
  90. Roninson I. B./ Structure and evolution of P-glycoprotein /"Molecular and cellular biology of multidrug resistance in tumor cells", Eds. I. Roninson, Plenum Press, New York, 1991, 189−209
  91. Rushmore T.H., Morton M.R., Pickett C.B./ The antioxidant responsive element. Activation by oxidative stress and identificationof the DNA consensus sequence required for functional activity. / J.Biol.Chem., 1991, 266, 11 632−11 639.
  92. Schlager J.J., Powis G. I Cytosolic NAD (P)H: (quinone-acceptor) oxidoreductase in human normal and tumor tissue: Effects of cigarette smoking and alcohol/ Int.J.Cancer, 1990, 45, 403−409.
  93. Shertzer H.G., Vasiliov V., Liu R.M., Tabor M.W., Nebert D.W./ Enzyme induction by L-buthionin (S, R)-sulfoximine in cultured mouse hepatoma cells/Chem.Res.Toxicol., 1995, 8(3), 431−436.
  94. S.M., Schindles M. / Cell biological mechanism of multidrug resistance in tumors / Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91,34 973 504
  95. M., Jager V. / Clinical importance of hepatic cytochrome P450 in drug metabolism / Drug Metabolism Rev., 1995, 27(3), 397−418.
  96. Stevenson M., Pollock S., Coleman N., Calderwood S./ Phorbol esters, and H202 stimulate mitogen-activated protein kinase activity in NTH-3T3 cells through the formation of reactive oxygen intermediates / Canc.Res., 1994, 54, 12−15.
  97. Takimoto K., Lindahl R., Pitot H.C./ Regulation of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-inducible expression of aldehyde degy-drogenase in hepatoma cell./Arch.Biochem.Biophys., 1992, 298, 492 497.
  98. Talalay P., De Long M.J., Prochaska I I.J./ Molecular mechanism in protection against carcinogenesis. In: J.G.Gory and A. Szcntivani (eds.), Cancer Biology and Therapeutics, N.Y.: Plenum Publishing Corp., 1987, 197−216.
  99. Teeter L.D., Petersen D.D., Nebert D.W., Kuo M.T./ Murine mdr-1, mdr-2, and mdr-3 gene expression: no coinduction with the Cypla-1 and Nmo-1 genes in liver by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin / DNA Cell Biol., 1991., 10(6), 433−441.
  100. Thebaut F., Tsuruo T., Hamada FT., Gottesman M.M., Pastan I., Wil-lingham M.C./ Cellular localization of the multidrug-resistant gene product P-glycoprotein in normal human titissues / Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1987, 84, 7735−7738.
  101. Thorgeirsson S. S., Silverman J. A., Gant T.W., Marino B. A./ Multidrug resistance gene family and chemical carcinogenesis / Pharm, and Ther. 1991,49 (3), 283−292.
  102. A., Bachelot C., Chen C.S., Falck J.R., Hartwig J.H., Cantley L.C., Kovacsovics T.J. / Phosphorylation of the platelet p47 phosphoprotein is mediated by the lipid products of phosphoinositide 3-kinase / J.Biol.Chem., 1995, 270, 29 525−29 531.
  103. Towbin H., Gordon J./ Immunoblotting and dot immunobinding— current status and outlook. / J.Immunol.Methods, 1984, 72, 313−317.
  104. Tullis K" Olsen H., Bombick D.W., Matsumura F., Junkin J./TCDD causes stimulation of c-ras expression in the hepatic plasma membranes in vivo and in vitro/ J.Biochcm.Toxicol, 1992, 7, 107−116.
  105. Vasiliov V., Shertzer H.G., Liu R.M., Sainsbury M., Nebert D.W./Respons of Ah. battery genes to compounds that protect against menadion toxicity/ Biochem.Pharm., 1995, 50(11), 18 851 891.
  106. Wacher V.J., Wu C.-Y., Benet L.Z. / Overlapping substrate specificities and tissue distribution of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein: implications for drug delivery and activity in cancer chemotherapy / Molec. Carcinogenesis, 13,129−134 (1995)
  107. Wang X., Porter W" Krishnan V., Narasimhan T., Safe S./ Mechanism of 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)-mediated decrease of nuclear estrogen receptor in MCF-7 human breast cancer cells / Moll, and Cell Endocrin., 1993, 96, 159−166.
  108. Wasserman W.W., Fahl W.E./ Functional antioxidant responsive elements/Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1997, 94, 5361−5366.
  109. Wattenberg L.W./ Chemoprevention of cancer/ Canc.Res., 1985, 45, 1−8.
  110. Waxman D., Azaroff L./Phenobarbital induction of cytochrome P-450 gene expression/Biochem.J., 1992, 281, 577−592.
  111. Whitlok J./ The regulation of cytochrome P450 gene expression/ Annu.Rev. Pharmacol.Toxicol., 1986, 26, 333−369.
  112. Williams J.B., Lu A.H., Cameron R.G., Pickett C.B./Rat liver NAD (P)H: Quinone reductase/ J.Biol.Chem., 1986, 261, 5524−5528.
  113. Xanthoudakis S., Curran T./ Identification and charactcrization of Ref-1, a nuclear protein that facilitates AP-1 DNA binding activity/ EMBO J., 1992, 11,653−665.
  114. Yamada Y., Kirilova I., Perschon J., Fausto N./ Initiation of liver growth by tumor necrosis factor: deficient liver regeneration in mice lacking typel tumor necrosis factor receptor / Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1997, 94, 1441−1446.
  115. Yoshioka K., Deng T., Cavigelli M., Karin M./ Antitumor promotion by phenolic antioxidant. Inhibition of AP-1 activity through induction of Fra expression./ Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1995, 92, 4972−4976.
  116. J., Falck J.R., Reddy K.K., Abrams C.S., Zhao W., Rittenhause S.E. / Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate stimulates phosphorylation of pleckstrin in human platelets. / J.Biol.Chem., 1995, 270, 22 807−22 810.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!