Конформационные аспекты взаимодействия протеиназы ВИЧ-1 с субстратом и ингибитором

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Однако уникальные кристаллографические данные относятся, в основном, к статической структуре, т. е. к морфологии белка и пока лишь в редких особых случаях позволяют получить данные о строении нестабильных состояний (например, фермент-субстратных комплексов). Именно по этой причине на основании одного и того же экспериментального материала предлагается, как правило, не одна, а несколько… Читать ещё >

Конформационные аспекты взаимодействия протеиназы ВИЧ-1 с субстратом и ингибитором (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

ГЛАВА 1. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ФЕРМЕНТ-ЛИГАНД
Часть 1. Теоретический подход к изучению явления биокатализа
Часть 2. Современные методы компьютерного моделирования взаимодействий лиганд-рецептор
Часть 3. Кристаллографическая структура и каталитические свойства аспартатных протеиназ
ГЛАВА 2. МЕТОД ТЕОРЕТИЧЕСКОГО КОНФОРМАЦИОННОГО АНАЛИЗА
Часть 1. Постановка задачи и план исследования
Часть 2. Метод расчета, потенциальные функции и параметризация
ГЛАВА 3. КОНФОРМАЦИОННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ СВОБОДНОГО СУБСТРАТА, ИНГИБИТОРА И АКТИВНОГО ЦЕНТРА ПРОТЕИНАЗЫ ВИЧ
Часть 1. Конформационные возможности природного гептапептидного субстрата протеиназы ВИЧ
Часть 2. Конформационные возможности ингибитора JG
Часть 3. Активный центр протеиназы ВИЧ
ГЛАВА 4. КОМПЛЕКС ПРОТЕИНАЗЫ ВИЧ-1 С ИНГИБИТОРОМ JG
ГЛАВА 5. КОМПЛЕКС ПРОТЕИНАЗЫ ВИЧ-1 С ПРИРОДНЫМ СУБСТРАТОМ
ГЛАВА 6. МЕХАНИЗМ КАТАЛИЗА ПРОТЕИНАЗЫ ВИЧ
ВЫВОДЫ

Одной из важнейших задач современной молекулярной биологии является установление зависимости между пространственной структурой белка и его функцией. Определяющая роль в решении этой проблемы, несомненно, принадлежит исследованиям наиболее многочисленной группы белков — ферментов, где накоплен огромный экспериментальный материал. В настоящее время основой для всех заключений о возможном механизме функционирования фермента на молекулярном уровне служит рентгеноструктурный анализ, а также информация, полученная косвенными методами, к которым принадлежат все виды спектроскопии, а также методыхимической кинетики.

Сейчас становится все более очевидным, что эмпирический подход и полученная из эксперимента информация недостаточна для объяснения, а тем более для количественного описания фермента как биологической машины, осуществляющей при взаимодействии с субстратом целенаправленную функцию по вполне определенному механизму. Полное решение этой задачи требует привлечения теоретических методов исследования.

Настоящая работа представляет собой попытку использования метода теоретического конформационного анализа для количественного описания конформационных стадий непрерывного и спонтанно протекающего процесса ферментативного катализа.

В качестве объекта исследования выбрана аспартатная протеиназа вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1), которая играет ключевую роль в цикле жизни вирусной частицы, осуществляя процессинг полибелковой цепи и образование зрелых структурных «белков: Вирусная протеиназа также непосредственно V участвует в патогенезе СПИДа, вызывая гидролиз белков инфицированных клеток и, нарушая, тем самым, их нормальное функционирование. Эти особенности делают протеиназу ВИЧ-1 привлекательной мишенью для антивирусной терапии, поскольку ее ингибирование предотвращает образование способных к размножению вирусных частиц.

Протеиназа ВИЧ-1 принадлежит к числу наиболее широко и разносторонне экспериментально изученных аспартатных протеиназ. Для нее определена пространственная структура нативной молекулы и многочисленных ингибиторных комплексов, получено большое количество кинетических данных. Однако ни в одном случае не было составлено полной динамической картины ее каталитического действия. До сих пор остается неизвестным продуктивное расположение субстрата в активном центре фермента, относительно которого высказываются различные, часто взаимоисключающие гипотезы, основанные, в основном, на трехмерных структурах набора ингибиторных комплексов.

Решение этих вопросов, помимо чисто научного, имеет огромное практическое значение для целенаправленного поиска высокоэффективных ингибиторов, которые могут быть использованы как лекарственные средства в терапии СПИД.

Выполненная работа является частью большого исследования, направленного на априорное количественное моделирование всех стадий каталитического акта аспартатных протеиназ. Основной задачей проведенного исследования является определение геометрии невалентного фермент-субстратного комплекса, которая пока не может быть определена с помощью существующих экспериментальных методов. Решение может быть получено путем априорного встраивания субстрата в активный центр фермента. Для проведения этого расчета, однако, необходимо предварительно изучить конформационные свойства самого субстрата, представляющего из себя олигопептид, а также остатков и фрагментов активного центра фермента. Необходимо также подвергнуть проверке расчетный метод, опробовав его вначале на моделировании фермент-ингибиторного комплекса известной структуры. В соответствии с этим исследование подразделяется на несколько этапов, которые подробно описываются в основной части работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, оригинальной части, выводов и библиографии. Предшествующий оригинальной части работы литературный обзор включает три части. В первой рассмотрен теоретический подход к исследованию явления биокатализа, на котором основана данная работа. Во второй части мы сочли необходимым дать обзор распространенных в настоящее время методов «посадки» (docking) ингибиторов в активные центры рецепторов, несмотря на то, что поставленная в^ работе задача гораздо шире воспроизведения структур ингибиторных комплексов. Третья часть литературного обзора посвящена рассмотрению обширного материала о трехмерных структурах нативных.

Выводы.

1. Предложен метод расчета конформаций олигопептидных лигандов в активном центре фермента путем последовательного пофрагментного наращивания пептидной цепи. Разработан пакет программного обеспечения FAG, позволяющий моделировать невалентные фермент-субстратные и фермент-ингибиторные комплексы.

2. Расчет показал, что в нативной конформации протеиназы ВИЧ-1 в условиях водной среды внешние Р-петли (флепы) приближены к активному центру, а не удалены от него, как это следует из данных рентгеноструктурного анализа.

3. Выполнено теоретическое моделирование невалентного комплекса фермента с ингибитором JG-365. Получен набор конформаций, из которых самая низкоэнергетическая совпала с данными рентгеноструктурного анализа (среднеквадратичное отклонение составляет 0,8 А).

4. Впервые априорно рассчитана конформация олигопептидного субстрата в активном центре протеиназы ВИЧ-1. Гептапептидный субстрат в невалентном комплексе не претерпевает принудительной деформации, а конформация расщепляемой пептидной группы близка к планарной. Связанная молекула воды находится на расстоянии 3,01 А от атома С' расщепляемой группы и предрасположена к нуклеофильной атаке.

5. Полученная геометрия невалентного комплекса протеиназы ВИЧ-1 использована при создании модели для квантовомеханического расчета ab initio, включающей две молекулы ацетата, молекулу метилацетамида и молекулу воды.

6. На основании полученных геометрических параметров невалентного комлекса рассчитана структура тетраэдрического состояния в активном центре. Более низкая конформационная энергия этого комплекса, по сравнению с субстратным, свидетельствует об отсутствии конформационного напряжения и о предрасположенности фермента к поддержанию структуры промежуточного состояния.

Показать весь текст

Список литературы

Е.М. Попов. Теоретическое исследование фермент-субстратных взаимодействий. Молекуляр. Биология 11:5−41 (1977).
Е.М. Попов. Структурно-функциональная организация белков. Наука, М., 1992).
Е.М. Попов. Структурная организация белков. Наука, Москва, (1989).
Е.М. Попов. Взаимодействие а-химотрипсина с субстратами. Молекуляр. Биология 19:1107−1138 (1985).
И.Р. Пригожин. От существующего к возникающему. Мир, Москва, (1985).
Д.И. Хургин, Д. С. Чернавский, and С. Э. Шноль. Молекулярная биология. (1967).
JI.A. Блюменфельд. Проблемы биологической физики. Наука, Москва, (1974).
Н. Eyring, R. Lamry, and J. Spikes. Mechanisms of Enzyme Action. Hopkins Univ. Press, Baltimore, (1964).
D.E.J. Koshland. Molecular basis of enzyme catalysis and control. Pure Appl.Chem. 25 :119−133 (1971).
D.E.J. Koshland, K.W. Carraway, G.A. Dafforn, D R. Storm. The importance of orientation factors in enzymatic reactions. Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol. 36:13−20(1972).
В. Дженкс. Катализ в химии и энзимологии. Мир, Москва, (1972).
М.В. Волькенштейн. Молекулярная биофизика. Наука, Москва, (1975).
A.J. Pertsin and A.I. Kitaigorodsky. The atom-atom potential method: application to organic molecular solids. Springer-Verlag, Berlin, (1987).
Е.М.Попов. Специфика живого на молекулярном уровне. Природа N6:59−671 993).
C.M. Ho, G.R. Marshall. FOUNDATION: a program to retrieve all possible structures containing a user-defined minimum number of matching query elements from three- dimensional databases. J Comput.Aided.Mol.Des. 7:3−22 (1993).
O.F. Guner and L.M. Dumont. 3D searching in computer-aided drug design, in: «Pharmaceutical Manufacturing International». Sterling Publicatons, Cambridge, 65−68 (1990).
N.W. Murrall, E.K. Davies. Conformational Freedom in 3-D databases. 1.Techinques. J.Chem.Inf.Comput.Sci. 30:316(1990).
Y.C. Martin. 3D database searching in drug design. J Med.Chem. 35:2145−2154 (1992).
F.H. Allen, D.G. Watson. The development of versions 3 and 4 of the Cambridge Structural Database system. J.Chem.Inf.Comput.Sci. 31:187−204 (1991).
R.S. Pearlman. Three dimensional structures: how do we generate them and what can we do with them? Chem.Des.Auto.News 8:3−15 (1993).
W. Fisanick, K.P. Cross, J.C. Forman, A. Rusinko. Experimental system for similarity and 3D searching of CAS' registry substances. 1.3D substructure searching. J.Chem.Inf.Comput.Sci. 33:548−559(1993).
P.J. Goodford. A computational procedure for determining energetically favorable binding sites on biologically important macromolecules. J Med.Chem. 28:849−857 (1985).
A. Miranker, M. Karplus. Functionality maps of binding sites: a multiple copy simultaneous search method. Proteins 11:29−34 (1991).
G. Lauri, P.A. Bartlett. CAVEAT: a program to facilitate the design of organic molecules. J Comput.Aided.Mol.Des. 8:51−66 (1994).
MB. Eisen, D.C. Wiley, M. Karplus, R.E. Hubbard. HOOK: a program for finding novel molecular architectures that satisfy the chemical and steric requirements of a macromolecule binding site. Proteins 19:199−221 (1994).
V. Tschinke, N.C. Cohen. The NEWLEADprogram: a new methodfor the design of candidate structures from pharmacophoric hypotheses. J Med.Chem. 36:38 633 870 (1993).
P.M. Colman. Structure-based drug design. Curr.Opin.Struct.Biol. 4:868−874 (1994).
R. A. Lewis, A.R. Leach. Current methods for site-directed structure generation. J Comput.Aided.Mol.Des. 8:467−475 (1994).
H.J. Bohm. LUD1: rule-based automatic design of new substituents for enzyme inhibitor leads. J Comput.Aided.Mol.Des. 6:593−606 (1992).
H.J. Bohm. The computer program LUDI: a new methodfor the de novo design of enzyme inhibitors. J Comput.Aided.Mol.Des. 6:61−78 (1992).
Y. Nishibata, A. Itai. Automatic creation of drug candidate structures based on receptor structure. Starting point for artificial lead generation. Tetrahedron 47:8985−8990(1991).
S.H. Rotstein, M. A. Murcko. GenStar: a methodfor de novo drug design. J Comput.Aided.Mol.Des. 7:23−43 (1993).
V.J. Grillet, W. Newell, P. Mata, G. Myatt, S. Sike, Z. Zsoldos, A.P. Johnson. SPROUT: recent developments in the de novo design of molecules. J Chem. Inf Comput. Sei. 34:207−217(1994).
B.K. Shoichet, I.D. Kuntz. Protein docking and complementarity. J Mol.Biol. 221:327−346 (1991).
B.K. Shoichet, I.D. Kuntz. Matching chemistry and shape in molecular docking. Protein Eng. 6:723−732 (1993).
SJ. Weiner, P.A. Kollman, D A. Case, U.C. Singh, C. Ghio, G. Alagona, S.J. Profeta, P. Weiner. A new force-field for molecular mechanical simulation of nucleic acids and proteins. J Amer.Chem.Soc. 106:765−784 (1984).
S.J. Weiner, P.A. Kollman, D.T. Nguen, D.A. Case. An all-atom force-field for simulation of nucleic acids andproteins. J Comput.Chem. 7:230−252 (1986).
M.K. Gilson, B. Honig. Calculation of the total electrostatic energy of a macromolecular system: solvation energies, binding energies, and conformational analysis. Proteins 4:7−18 (1988).
M.K. Gilson, B.H. Honig. Energetics of charge-charge interactions in proteins published erratum appears in Proteins 1992- 12(2) :201J. Proteins 3:32−52 (1988).
S.J. Wodak, M. De Crombrugghe, J. Janin. Computer studies of interactions between macromolecules. Prog.Biophys.Mol.Biol. 49:29−63 (1987).
D. Eisenberg, A.D. McLachlan. Solvation energy in protein folding and binding. Nature 319:199−203 (1986).
L.M. Gregoret, F.E. Cohen. Novel methodfor the rapid evaluation of packing in protein structures. J Mol.Biol. 211:959−974 (1990).
J. Ruppert, W. Welch, A.N. Jain. Automatic identification and representation of protein binding sites for molecular docking. Protein Sei. 6:524−533 (1997).
D.E. Clark, D. Frenkel, S.A. Levy, J. Li, C.W. Murray, B. Robson, B. Waszkowycz, D.R. Westhead. PRO-LIGAND: an approach to de novo moleculardesign. 1. Application to the design of organic molecules. J Comput.Aided.Mol.Des. 9:13−32 (1995).
M. Rarey, B. Kramer, T. Lengauer. Time-efficient docking of flexible ligands into active sites of proteins. Ismb. 3:300−308 (1995).
M.D. Miller, S.K. Kearsley, D.J. Underwood, R.P. Sheridan. FLOG: a system to select 'quasi-flexible' ligands complementary to a receptor of known three-dimensional structure. J Comput.Aided.Mol.Des. 8:153−174 (1994).
W. Welch, J. Ruppert, A.N. Jain. Hammerhead: fast, fully automated docking of flexible ligands to protein binding sites. Chem.Biol. 3:449−462 (1996).
I.D. Kuntz, J.M. Blaney, S.J. Oatley, R. Langridge, T.E. Ferrin. A geometric approach to macromolecule-ligand interactions. J Mol.Biol. 161:269−288 (1982).
I.D. Kuntz. Structure-based strategies for drug design and discovery see comments. Science 257:1078−1082 (1992).
J.M. Blaney, J.S. Dixon. A good ligand is hard to find: automated docking methods. Perspect.Drug.Disc.Design 1:301−319 (1993).
I.D. Kuntz, E.C. Meng, B.K. Shoichet. Structure-based molecular design. Acc.Chem.Res. 27:117−123 (1994).
D.S. Goodsell, A.J. Olson. Automated docking of substrates to proteins by simulated annealing. Proteins 8:195−202 (1990).
S.Y. Yue. Distance-constrained molecular docking by simulated annealing. Protein Eng. 4:177−184 (1990).
T.N. Hart, R.J. Read. A multiple-start Monte Carlo docking method. Proteins 13:206−222 (1992).
A. Caflisch, P. Niederer, M. Anliker. Monte Carlo docking of oligopeptides to proteins. Proteins 13:223−230 (1992).
D.S. Goodsell, H. Lauble, C.D. Stout, A.J. Olson. Automated docking in crystallography: analysis of the substrates of aconitase. Proteins 17:1−10 (1993).
R.M. Knegtel, J. Antoon, C. Rullmann, R. Boelens, R. Kaptein. MONTY: a Monte Carlo approach toprotein-DNA recognition. J Mol.Biol. 235:318−324 (1994).
M.K. Gilson, T.P. Straatsma, J.A. McCammon, D R. Ripoll, C.H. Faerman, P.H. Axelsen, I. Silman, J.L. Sussman. Open «back door» in a molecular dynamics simulation of acetylcholinesterase. Science 263:1276−1278 (1994).
B.A. Luty, Z.R. Wasserman, P.F.W. Stouten, C.N. odge, M. Zacharias, J.A. McCammon. A molecidar mechanics/grid method for evaluation of lygand-receptor interactions. J Comput.Chem. 16:454−464(1995).
A. Di Nola, D. Roccatano, H. J. Berendsen. Molecular dynamics simulation of the docking of substrates to proteins. Proteins 19:174−182(1994).
J. Cherfils, J. Janin. Protein docking algorithms: sumulating molecular recognition. Curr.Opin.Struct.Biol. 3:265−269(1993).
D.K. Gehlhaar, G.M. Verkhivker, P.A. Rejto, C.J. Sherman, D.B. Fogel, L.J. Fogel, S.T. Freer. Molecular recognition of the inhibitor AG-1343 by HIV-1 protease: conformational flexible docking by evolutionary programming. C.hem.Biol. 2:317−324 (1995).
D.B. Fogel. Evolutionary Computation: Forward a New Philosophy of Machine Intelligence. IEEE Press, Piscataway, (1995).
L.J. Fogel, A. J. Owens, and M.J. Walsh. Artificial Intelligence Through Simulated Evolution. Wiley, New York, (1996).
P.H. Winston. «Artificial Intelligence. 3rd edition.». Addison-Wesley Publ., Reading, MA, 63−100(1992).
J.B. Moon, W J. Howe. Computer design of bioactive molecules: a methodfor receptor-based de novo ligand design. Proteins 11:314−328 (1991).
W. Hasel, T.F. Hendrickson, W.C. Still. A rapid approximation to the solvent accessible surface area of atoms. Tetrahedron 1:103−116 (1988).
K. Suguna, E.A. Padlan, C.W. Smith, W.D. Carlson, D.R. Davies. Binding of a reduced peptide inhibitor to the aspartic proteinase from Khizopus chinensis: implications for a mechanism of action. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 84:7009−7013 (1987).
M. Miller, J. Schneider, B.K. Sathyanarayana, M.V. Toth, G.R. Marshall, L. Clawson, L. Selk, S.B. Kent, A. Wlodawer. Structure of complex of synthetic H1V-1 protease with a substrate-based inhibitor at 2.3 A resolution. Science 246:1149−1152 (1989).
M. Rarey, B. Kramer, T. Lengauer, G. Klebe. A fast flexible docking method using an incremental construction algorithm. J Mol.Biol. 261:470−489 (1996).
G. Klebe, T. Mietzner. A fast and efficient method to generate biologically relevant conformations. J Comput.Aided.Mol.Des. 8:583−606 (1994).
P.J. DeClerq. Systematic Conformational Analysis. A microcomputer methodfor the semi-quantitative evaluation ofpolycyclic containing five-six- andseven-memberedrings: Program Characteristics. Tetrahedron 40:3717−3727 (1984).
M. Rarey, S. Wefing, T. Lengauer. Placement of medium-sized molecular fragments into active sites of proteins. J Comput. Aided.Mol.Des. 10:41−54 (1996).
D. Fischer, S.L. Lin, H.L. Wolfson, R. Nussinov. A geometry-based suite of molecular docking processes. J Mol.Biol. 248:459−477 (1995).
H.J. Bohm. On the use ofLUDI to search the Fine Chemicals Directory for ligands of proteins of known three-dimensional structure. J
Comput. Aided.Mol.Des. 8:623−632 (1994).
D.W. Banner, P. Hadvary. Crystallographic analysis at 3.0-A resolution of the binding to human thrombin of four active site-directed inhibitors. J Biol.Chem. 266:20 085−20 093 (1991).
A.R. Leach. Ligand docking to proteins with discrete side-chain flexibility. J Mol.Biol. 235:345−356 (1994).
T.L. Blundell, B.L. Sibanda, M. Sternberg, J.M. Thornton. Knowledge-based prediction of protein structure and the design of novel molecules. Nature 326:347−352 (1987).
R.E. Bruccoleri, M. Karplus. Chain closure with bond-angle variations. Macromolecules 18:2767−2773 (1985).
R.E. Bruccoleri, M. Karplus. Prediction of the folding of short polypeptide segments by uniform conformational sampling. Biopolymers 26:137−168 (1987).
L. Holm, C. Sander. Fast and simple Monte Carlo algorithm for side chain optimization in proteins: application to model building by homology. Proteins 14:213−223 (1992).
C. Lee, S. Subbiah. Prediction of protein side-chain conformation by packing optimization. J Mol.Biol. 217:373−388 (1991).
P. Tuffery, C. Etchebest, S. Hazout, R. Lavery. A new approach to the rapid determination of protein side chain conformations. J Biomol.Struct.Dyn. 8:12 671 289 (1991).
J. Desmet, M. DeMaeyer, B. Hazes, I. Lasters. The dead-end elimination theorem and its use in protein side-chain positioning. Nature 356:539−542 (1992).
P.E. Hart, N.J. Nilsson, B. Raphael. A formal bases for the heuristic detemination of minimum caused path. JEEE Trans on SSC 4:100−114 (1968).
N.J. Nilsson. «Principles of Artificial Intelligence». Springer-Verlag, Berlin, 7488 (1982).
A.R. Leach, I.D. Kuntz. Conformational analysis of flexible ligands of macromolecular receptor cites. J Comput.Chem. 13:730−748 (1992).
U.C. Singh, P.A. Kollman. UCSF Gaussian-80.QCPE bulletin 2. 17 (program 446)(1982).
J.W. Ponder, F.M. Richards. Tertiary templates for proteins. Use ofpacking criteria in the enumeration of allowed sequences for different structural classes. J Mol.Biol. 193:775−791 (1987).
A. Tropsha, J. Hermans. Application offree energy simulations to the binding of a transition- state-analogue inhibitor to HIV protease. Protein Eng. 5:29−33 (1992).
C.E. Sansom, J. Wu, IT. Weber. Molecular mechanics analysis of inhibitor binding to HIV-I protease. Protein Eng. 5:659−667 (1992).
I.T. Weber, R.W. Harrison. Molecular mechanics calculations on HIV-I protease with peptide substrates correlate with experimental data. Protein Eng. 9:679−690 (1996).
T.J.A. Ewing, T.P. Lybrand. J Phys. Chem 98:1748−1752 (1994).
C.S. Ring, E. Sun, J.H. McKerrow, G.K. Lee, P.J. Rosenthal, ID. Kuntz, F.E. Cohen. Structure-based inhibitor design by using protein models for the development of antiparasitic agents. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 90:3583−3587 (1993).
D.L. Bodian, R.B. Yamasaki, R.L. Buswell, J.F. Stearns, J.M. White, ID. Kuntz. Inhibition of the fusion-inducing conformational change of influenza hemagglutinin by benzoquinones and hydroquinones. Biochemistry 32:2967−2978 (1993).
P.Y. Lam, P.K. Jadhav, C.J. Eyermann, C.N. Hodge, Y. Ru, L.T. Bacheler, J.L. Meek, M.J. Otto, M.M. Rayner, Y.N. Wong. Rational design of potent, bioavailable, nonpeptide cyclic ureas as HIV protease inhibitors. Science 263:380−384 (1994).
M. von Itzstein, W.Y. Wu, G.B. Kok, M.S. Pegg, J.C. Dyason, B. Jin, T. Van Phan, M.L. Smythe, H.F. White, S.W. Oliver. Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication see comments. Nature 363:418 423 (1993).
H. Nakanishi, R.A. Chrusciel, R. Shen, S. Bertenshaw, M.E. Johnson, T.J. Rydel, A. Tulinsky, M. Kahn. Peptide mimetics of the thrombin-bound structure of fibrinopeptideA. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 89:1705−1709(1992).
K. Padmanabhan, K.P. Padmanabhan, J.D. Ferrara, J.E. Sadler, A. Tulinsky. The structure of alpha-thrombin inhibited by a 15-mer single-stranded DNA aptamer. J Biol.Chem. 268:17 651−17 654 (1993).
B.K. Shoichet, R.M. Stroud, D.V. Santi, I.D. Kuntz, K.M. Perry. Structure-based discovery of inhibitors of thymidylate synthase. Science 259:1445−1450 (1993).
C. Mattos, B. Rasmussen, X. Ding, G.A. Petsko, D. Ringe. Analogous inhibitors of elastase do not always bind analogously. Nat.Struct.Biol. 1:55−58 (1994).
D. Ringe. Immunosuppression. Binding by design news- comment. Nature 351:185−186 (1991).
R.H. Hoess. Curr.Opin.StruCt.Biol. 3:572−579 (1993).
A.N. Jain. Scoring noncovalent protein-ligand interactions: a continuous dijferentiable function tuned to compute binding affinities. J Comput.Aided.Mol.Des. 10:427−440 (1996).
S.L. Lin, R. Nussinov, D. Fischer, H.J. Wolfson. Molecular surface representations by sparse critical points. Proteins 18:94−101 (1994).
R. Norel, D. Fischer, H.J. Wolfson, R. Nussinov. Molecular surface recognition by a computer vision-based technique. Protein Eng. 7:39−46 (1994).
M. Helmer-Citterich, A. Tramontano. PUZZLE: a new methodfor automated protein docking based on surface shape complementarity. J Mol.Biol. 235:1021 -1031 (1994).
Y.L. Xiao, D.E. Williams. Genetic algotithmsfor docking of actinomicine D and the d-oxyguanosine molecules. J Phys. Chem 98:7191(1994).
R.S. Judson, Y.T. Tan, E. Mori. J Comput.Chem. 11:1405−1419 (1995).
C.M. Oshiro, I.D. Kuntz, J.S. Dixon. Flexible ligand docking using a genetic algorithm. J Comput.Aided.Mol.Des. 9:113−130(1995).
T. Dandekar, P. Argos. Folding the main chain of small proteins with the genetic algorithm. J Mol.Biol. 236:844−861 (1994).
G. Jones, P. Willett, R.C. Glen. Molecular recognition of receptor sites using a genetic algorithm with a description of desolvation. J Mol.Biol. 245:43−53 (1995).
J.H. Holland. Adaptation in natural and artificial systems. MIT Press, Cambridge, MA, (1992).
D.E. Goldberg. Genetic algorithms in search, optimization and machine learning. Addison-Wesley, Reading MA, (1989).
D.E. Goldberg. Complex Syst. 5:139−150 (1991).
Handbook of Genetic Algorithms. Van Nostrand Reinhold, New York, (1991).
L.D. Whitley. Foundations of Genetic Algorithms. Morgan Kaufmann, Los Altos, CA, (1993).
L.B. Booker. Mach.Learn. 9:29−44 (1991).
A. Bergman, M.W. Feldman. Physica D56.57−68 (1992).
G.E. Liepins, M.D. Vose. J Exp.Theor.Artif.Intel. 2:101−108 (1990).
D.E. Goldberg, K. Deb, J.H. Clark. Complex Syst. 6:(1992).
J.P. Ros. «Foundation of genetic algorithms». Morgan Kaufmann, Los Altos, CA., 257−276 (1993).
S. Forrest. Genetic algorithms: principles of natural selection applied to computation. Science 261:872−878 (1993).
N.S. Andreeva, A.E. Gustchina, A.A. Fedorov, N.E. Shutzkever, T.V. Volnova. X-ray crystallographic studies of pepsin. Adv. Exp Med.Biol. 95:23−31 (1977).
C. Abad-Zapatero, T.J. Rydel, J. Erickson. Revised 2.3 A structure of porcine pepsin: evidence for a flexible subdomain. Proteins 8:62−81 (1990).
A.R. Sielecki, A.A. Fedorov, A. Boodhoo, N.S. Andreeva, M.N. James. Molecular and crystal structures of monoclinic porcine pepsin refined at 1.8 A resolution. J Mol.Biol. 214:143−170 (1990).
J.B. Cooper, G. Khan, G. Taylor, I.J. Tickle, T.L. Blundell. X-ray analyses of aspartic proteinases. II. Three-dimensional structure of the hexagonal crystal form of porcine pepsin at 2.3 A resolution. J Mol.Biol. 214:199−222 (1990).
A.R. Sielecki, M. Fujinaga, R.J. Read, M.N. James. Refined structure of porcine pepsinogen at 1.8 A resolution. J Mol.Biol. 219:671−692 (1991).
J. A. Hartsuck, G. Koelsch, S.J. Remington. The high-resolution crystal structure of porcine pepsinogen. Proteins 13:1−25 (1992).
G.L. Gilliland, E.L. Winborne, J. Nachman, A. Wlodawer. The three-dimensional structure of recombinant bovine chymosin at 2.3 A resolution. Proteins 8:82−101 (1990).
M. Newman, M. Safro, C. Frazao, G. Khan, A. Zdanov, I.J. Tickle, T.L. Blundell, N. Andreeva. X-ray analyses of aspartic proteinases. IV. Structure and refinement at 2.2 A resolution of bovine chymosin. J Mol.Biol. 221:1295−1309 (1991).
I.N. Hsu, L.T. Delbaere, M.N. James, T. Hofmann. Penicillopepsin from Penicillium janthinellum crystal structure at 2.8 A and sequence homology with porcine pepsin. Nature 266:140−145 (1977).
M.N. James, A.R. Sielecki. Structure and refinement ofpenicillopepsin at 1.8 A resolution. J Mol.Biol. 163:299−361 (1983).
C. Wong, T.J. Lee, T. Y. Lee, T.H. Lu, C.S. Hung. The structure of acid protease from Endothia parasitica in cross-linked form at 3.5 A resolution. Biochem.Biophys.Res.Commun. 80:891−896 (1978).
L. Pearl, T. Blundell. The active site of aspartic proteinases. FEBS Lett. 174:96 101 (1984).
E. Subramanian, M. Liu, I.D. Swan, D.R. Davies. The crystal structure of an acid protease from Rhizopus chinensis at 2.5 A resolution. Adv. Exp Med.Biol. 95:3341 (1977).
K. Suguna, R.R. Bott, E.A. Padlan, E. Subramanian, S. Sheriff, G.H. Cohen, D.R. Davies. Structure and refinement at 1.8 A resolution of the aspartic proteinase from Rhizopus chinensis. J Mol.Biol. 196:877−900 (1987).
A.R. Khan, M.M. Cherney, N.I. Tarasova, M.N. James. Structural characterization of activation 'intermediate 2' on the pathway to human gastricsin. Nat.Struct.Biol. 4:1010−1015 (1997).
S.A. Moore, A.R. Sielecki, M.M. Chernaia, N.I. Tarasova, M.N. James. Crystal and molecular structures of human progastricsin at 1.62 A resolution. J Mol.Biol. 247 :466−485 (1995).
J. Yang, A. Teplyakov, J.W. Quail. Crystal structure of the aspartic proteinase from Rhizomucor miehei at 2.15 A resolution. J Mol.Biol. 268:449−459 (1997).
M.A. Navia, P.M. Fitzgerald, B.M. McKeever, C.T. Leu, J.C. Heimbach, W.K. Herber, I.S. Sigal, P.L. Darke, J.P. Springer. Three-dimensional structure of aspartyl protease from human immunodeficiency virus HIV-1. Nature 337:615 620 (1989).
S. Spinelli, Q.Z. Liu, P.M. Alzari, P.H. Hirel, R.J. Poljak. The three-dimensional structure of the aspartyl protease from the HIV-1 isolate BRIJ. Biochimie 73:1391−1396(1991).
A. Wlodawer, M. Miller, M. Jaskolski, B.K. Sathyanarayana, E. Baldwin, IT. Weber, L.M. Selk, L. Clawson, J. Schneider, S.B. Kent. Conservedfolding in retroviral proteases: crystal structure of a synthetic HIV-1 protease. Science 245:616−621 (1989).
D.H. Ohlendorf, S.I. Foundling, J.J. Wendoloski, J. Sedlacek, P. Strop, F.R. Salemme. Structural studies of the retroviral proteinase from avian myeloblastosis associated virus. Proteins 14:382−391 (1992).
M. Jaskolski, M. Miller, J.K. Rao, J. Leis, A. Wlodawer. Structure of the aspartic protease from Rous sarcoma retrovirus refined at 2-A resolution. Biochemistry 29:5889−5898 (1990).
R.B. Rose, C.S. Craik, R.M. Stroud. Domainflexibility in retroviral proteases: structural implications for drug resistant mutations. Biochemistry 37:2607−2621 (1998).
A.F. Wilderspin, R.J. Sugrue. Alternative native flap conformation revealed by 2.3 A resolution structure of SIVproteinase. J Mol.Biol. 239:97−103 (1994).
M. Fujinaga, M.M. Chernaia, N.I. Tarasova, S.C. Mosimann, M.N. James. Crystal structure of human pepsin and its complex with pepstatin. Protein Sci. 4:960−972 (1995).
M.E. Fraser, N.C. Strynadka, P.A. Bartlett, J.E. Hanson, M.N. James. Crystallographic analysis of transition-state mimics bound to penicillopepsin: phosphorus-containing peptide analogues. Biochemistry 31:5201−5214 (1992).
M.N. James, A.R. Sielecki, K. Hayakawa, M.H. Gelb. Crystallographic analysis of transition state mimics bound to penicillopepsin: difluorostatine- and difluorostatone-containingpeptides. Biochemistry 31:3872−3886 (1992).
K. Suguna, E.A. Padlan, R. Bott, J. Boger, K.D. Parris, D.R. Davies. Structures of complexes of rhizopuspepsin with pepstatin and other statine-containing inhibitors. Proteins 13:195−205 (1992).
J. Cooper, W. Quail, C. Frazao, S.I. Foundling, T.L. Blundell, C. Humblet, E.A. Lunney, W.T. Lowther, B.M. Dunn. X-ray crystallographic analysis of inhibition of endothiapepsin by cyclohexyl renin inhibitors. Biochemistry 31:8142−81 501 992).
T.L. Blundell, J.A. Jenkins, B.T. Sewell, L.H. Pearl, J.B. Cooper, I.J. Tickle, B. Veerapandian, S.P. Wood. X-ray analyses of asparticproteinases. The three-dimensional structure at 2.1 A resolution of endothiapepsin. J Mol.Biol. 211:919 941 (1990).
D. Bailey J.B. Cooper. A structural comparison of 21 inhibitor complexes of the aspartic proteinase from Endothia parasitica. Protein Sci. 3:2129−2143 (1994).
J.B. Cooper, S.I. Foundling, T.L. Blundell, J. Boger, R.A. Jupp, J. Kay. X-ray studies of aspartic proteinase-statine inhibitor complexes. Biochemistry 28:85 968 603 (1989).
S.I. Foundling, J. Cooper, F.E. Watson, A. Cleasby, L.H. Pearl, B.L. Sibanda, A. Hemmings, S.P. Wood, T.L. Blundell, M.J. Valler. High resolution X-ray analyses of renin inhibitor-aspartic proteinase complexes. Nature 327:349−352 (1987).
S.M. Cutfield, E.J. Dodson, B.F. Anderson, P.C. Moody, C.J. Marshall, P.A. Sullivan, J.F. Cutfield. The crystal structure of a major secreted aspartic proteinase from Candida albicans in complexes with two inhibitors. Structure. 3:1261−1271 (1995).
J.M. Louis, F. Dyda, N.T. Nashed, A.R. Kimmel, D R. Davies. Hydrophilic peptides derived from the transframe region of Gag-Pol inhibit the HIV-1 protease. Biochemistry 37:2105−2110 (1998).
K. Backbro, S. Lowgren, K. Osterlund, J. Atepo, T. Unge, Hulten, N.M. Bonham, W. Schaal, A. Karlen, A. Hallberg. Unexpected binding mode of a cyclic sulfamide HIV-1 protease inhibitor. J Med. Chem 40:898−902 (1997).
L. Hong, J.A. Hartsuck, S. Foundling, J. Ermolieff, J. Tang. Active-site mobility in human immunodeficiency virus, type 1, protease as demonstrated by crystal structure of A28Smutant. Protein Sci. 7:300−305 (1998).
A.M. Silva, R.E. Cachau, H.L. Sham, J.W. Erickson. Inhibition and catalytic mechanism of HIV-1 aspartic protease. J Mol.Biol. 255:321−346 (1996).
R. Bone, J.P. Vacca, P. S. Anderson, M.K. Holloway. X-ray crystal structure of the HIV protease complex with L-700,417, an inhibitor with pseudo C2 symmetry. J Amer.Chem.Soc. 113:9382−9387 (1991).
A.L. Swain, M.M. Miller, J. Green, D.H. Rich, J. Schneider, A. Wlodawer. X-ray crystallographic structure of a complex between a synthetic protease of HIV-1 and a substrate-based hydroxyethylamine inhibitor. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 87:8809(1990).
L. Pearl, W. Taylor. Nature 329:351−354 (1987).
C.L. Dilanni, L.J. Davis, M.K. Holloway, W.K. Herber, P.L. Darke, N.E. Kohl, R. A. Dixon. Characterization of an active single polypeptide form of the human immunodeficiency virus type 1 protease. J Biol. Chem 265:17 348−17 354 (1990).
A.G. Tomasselli, W.J. Howe, T.K. Sawyer. Comp.Phys.Commun. N5:6−27 (1991).
S.P. Jordan, J. Zugay, P.L. Darke, L.C. Kuo. Activity and dimerization of human immunodeficiency virus protease as a function of solvent composition and enzyme concentration. J Biol. Chem 267:20 028−20 032 (1992).
S. Seelmeier, H. Schmidt, V. Turk, H. von der. Human immunodeficiency virus has an aspartic-type protease that can be inhibited by pepstatin A. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 85:6612−6616 (1988).
N.E. Kohl, E.A. Emini, W.A. Schleif, L.J. Davis, J.C. Heimbach, R. A, Dixon, E.M. Scolnick, I.S. Sigal. Active human immunodeficiency virus protease is required for viral infectivity. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 85:4686−4690 (1988).
S.F. Le Grice, J. Mills, J. Mous. Active site mutagenesis of the AIDS virus protease and its alleviation by trans complementation, EMBO J 7:2547−25 531 988).
D.D. Loeb, R. Swanstrom, L. Everitt, M. Manchester, S.E. Stamper, C.A. Hutchison. Complete mutagenesis of the HIV-1 protease. Nature 340:397−4 001 989).
X.L. Lin, R.N. Wong, J. Tang. Synthesis, purification, and active site mutagenesis of recombinant porcine pepsinogen. J Biol. Chem 264:4482−4489 (1989).
L.M. Babe, S. Pichuantes, C.S. Craik. Inhibition of HIV protease activity by heterodimer formation. Biochemistry 30:106−111 (1991).
H.J. Schramm, A. Billich, E. Jaeger, K.P. Rucknagel, G. Arnold, W. Schramm. The inhibition of HIV-1 protease by interface peptides. Biochem.Biophys.Res.Commun. 194:595−600 (1993).
J. Hajdu, K.R. Acharya, D.I. Stuart, P.J. McLaughlin, D. Barford, N.G. Oikonomakos, H. Klein, L.N. Johnson. Catalysis in the crystal: synchrotron radiation studies with glycogenphosphorylase b. EMBO J 6:539−546 (1987).
L.N. Johnson, S.H. Hu, D. Barford. Catalytic mechanism of glycogen phosphorylase. Faraday.Discuss. 131−142(1992).
E D. Lowe, M.E. Noble, V.T. Skamnaki, N.G. Oikonomakos, D.J. Owen, L.N. Johnson. The crystal structure of a phosphorylase kinase peptide substrate complex: kinase substrate recognition. EMBO J 16:6646−6658 (1997).
K.H. Verschueren, F. Seljee, H.J. Rozeboom, K.H. Kalk, B.W. Dijkstra. Crystallographic analysis of the catalytic mechanism of haloalkane dehalogenase see comments. Nature 363:693−698 (1993).
H. С. Андреева, Устное сообщение
W.A. Hendrickson. Stereochemical restrained refinement of macromolecular structures. Methods Enzymol. 115:252−270(1985).
B.C. Finzel. J Appl.Crystallogr. 20:53−55 (1987).
A. Brunger. A system for X-ray crystallography and NMR, in: «X-PLOR version 3.1». Yale University Press, New Haven, CT, (1995).
T.A. Jones. Diffraction methods for biological macromolecules. Interactive computer graphics: FRODO. Methods Enzymol. 115:157−171 (1985).
R. Smith, I.M. Brereton, R.Y. Chai, S.B. Kent. Ionization states of the catalytic residues in HIV-1 protease. Nat.Struct.Biol. 3:946−950 (1996).
IIJPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature. Biochem.Biophys.Acta. 19:1−17(1971).
M.E. Попов, И. В. Кашпаров, E.M. Попов. Механизм действия аспартатных протеиназ. II Конформационные возможности гептапептидного субстрата протеиназы HIV-L Биоорган. Химия 22:510−522 (1996).
A.M. Silva, R.E. Cachau, H.L. Sham, J.W. Erickson. Inhibition and catalytic mechanism of HIV-1 aspartic protease. J.Mol.Biol. 255:321−346 (1996).
E.M. Popov. Quantitative approach to conformations of proteins. Int.J.Quant.Chem. 16:707−737(1979).
E.M. Попов, Г. М. Липкинд, С. Ф. Архипова. Теоретическое исследование конформаций метилированных производных аминокислот. Изв. АН СССР.Сер.хим. N2:312−319 (1971).
Y. Kong, J.W. Ponder. J.Chem.Phys. 107:481−492(1997).
M.J. Dudek, J. W. Ponder. Accurate Modeling of the Intramolecular Electrostatic Energy of Proteins. J. Comput.Chem. 16:791−816 (1995).
И.В. Кашпаров, M.E. Попов, Л. Д. Румш, E.M. Попов. Ризопуспепсин — невалентные комплексы. Биоорган. Химия (1999).
В.К. Антонов. Химия протеолиза. Наука, Москва, (1991).
L.H. Pearl. The catalytic mechanism of aspartic proteinases. FEBS Lett. 214:8−12 (1987).
N.I. Dergousova, Yu.F. Leonova, A.A. Zinchenko, L.D. Rumsh, N.S. Andreeva. Mutant of HIV-1 Protease with New Specific properties. Protein and Peptide Letters 4:321−328 (1997).

Заполнить форму текущей работой