Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Влияние терапии нейрогормональными модуляторами на клиническое течение и «качество жизни» больных с хронической сердечной недостаточностью

Диссертация: Влияние терапии нейрогормональными модуляторами на клиническое течение и «качество жизни» больных с хронической сердечной недостаточностью
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

С нашей точки зрения, сохранение цифр высокой смертности могло быть обусловлено не только тяжестью синдрома ХСН, но и неспособностью ингибиторов АПФ адекватно контролировать активность основных прессорных систем даже в случае их применения в максимальных дозах. (24,56,104,128,185,333). В то же время, длительная гиперактивация САС и РААС в итоге имеет негативное значение и ухудшает течение… Читать ещё >

Влияние терапии нейрогормональными модуляторами на клиническое течение и «качество жизни» больных с хронической сердечной недостаточностью (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Оглавление
  • Список сокращений
  • ВВЕДЕНИЕ
  • МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
    • 1. 0. Характеристика клинического материала и структура организации исследования
    • 2. 0. Методы исследования
    • 2. 1. Общее клиническое обследование
    • 2. 2. Определение функционального класса ХСН
    • 2. 3. 6-минутный тест ходьбы
    • 2. 4. Оценка клинического состояния
    • 2. 5. Оценка «качества жизни»
    • 2. 6. Эхокардиография
    • 2. 7. Велоэргометрия
    • 2. 8. 24-часовое мониторирование ЭКГ
    • 2. 9. Суточное мониторирование АД
    • 2. 10. Исследование активности нейрогормональных систем
    • 2. 11. Оценка функции почек
    • 2. 12. Статистическая обработка
  • ГЛАВА 1.
    • 1. 1. Основные положения нейрогормональной концепции патогенеза
  • ХСН
    • 1. 2. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Основные клинические исследования (Обзор литературы)
      • 1. 2. 1. Применене ингибиторов АПФ у больных ХСН
        • 1. 2. 1. 1. Клинические эффекты
        • 1. 2. 1. 2. Гемодинамические эффекты
        • 1. 2. 1. 3. Влияние на смертность и госпитализации больных ХСН. 26−29 1.2.2.Основные предпосылки необходимости усиления нейрогормо- 29−31 нальной блокады при длительной терапии ингибиторами АПФ
        • 1. 2. 2. 1. Феномен «реактивации» образования ангиотензина II
    • I. 2.2.2. Феномен «ускользания» блокады синтеза альдостерона
  • ГЛАВА II.
    • 11. 1. Применение бета-адреноблокаторов при ХСН (Обзор литературы)
    • II. 1.1. Основные клинические исследования
    • II. 1.2.Выбор оптимальной дозы бета-адреноблокатора
    • II. 1.3. Основные эффекты бета-адреиергической блокады у больных ХСН
    • II. 1.3.1. Влияние бета-адренергической блокады на ЧСС
    • II. 1.3.2. Влияние на вариабельность ритма сердца
    • II. 1.3.3. Влияние бета-адренергической блокады на ремоделировапие левого желудочка
    • II. 1.3.4. Влияние бета-адренергической блокады на нейрогормональную активность
      • 11. 2. Протокол 1 (Собственные результаты)
        • 11. 2. 1. Общая характеристика обследованных больных
  • П. 2.2. Основные результаты
  • Н.2.2.1. Причины выбытия больных из исследования
  • П. 2.2.2. Изменение ЧСС, уровня артериального давления, креатинина плазмы у больных ХСН на терапии бисопрололом и в контрольной группе за период наблюдения
    • II. 2.2.3. Изменение ФК ХСН и дистанции ходьбы у больных ХСН на терапии бисопрололом и в контрольной группе за период наблюдения
  • Н.2.2.4. Влияние терапии бисопрололом на ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ
  • П. 2.2.5. Изменение активности нейрогормонов у больных ХСН на терапии бисопрололом и в контрольной группе за период наблюдения
  • П. 2.2.6. Влияние терапии бисопрололом на суточную вариабельность ритма сердца больных тяжелой ХСН
  • П. 2.3. Обсуждение результатов протокола
    • 11. 3. Применение бета-адреноблокаторов в качестве первой линии лечения больных ХСН (Обзор литературы)
    • II. 4. Протокол 2 (Собственные результаты)
    • II. 4.1.Общая характеристика обследованных больных
      • 11. 4. 2. Основные результаты
        • 11. 4. 2. 1. Причины выбытия и основные побочные эффекты
        • 11. 4. 2. 2. Изменение ФК ХСН и времени нагрузки у больных ХСН на терапии эналаприлом, карведилолом и их комбинацией за период наблюдения
        • 11. 4. 2. 3. Изменение «качества жизни» больных ХСН
        • 11. 4. 2. 4. Изменение объемов левого желудочка и ФВ ЛЖ у больных ХСН в исследовании
        • 11. 4. 2. 5. Изменение активности нейрогормонов у больных ХСН в исследовании
        • 11. 4. 2. 6. Влияние проводимой терапии на суточную ВРС
        • 11. 4. 3. Обсуждение результатов протокола
  • ГЛАВА III.
    • III. 1. Блокаторы рецепторов 1 -го типа к ангиотензину II в лечении ХСН '
  • Обзор литературы)
    • III. 1.1. Разработка непептидных антагонистов рецепторов к A-II. 99−100 III. 1.2. Основные клинические исследования с АРА у больных
  • ХСН
    • III. 1.2.1.Первые гемодинамические исследования
    • III. 1.2.2. АРА против плацебо
    • III. 1.2.3. АРА в сравнении с ингибиторами АПФ в клинических исследованиях у пациентов ХСН
    • III. 1.2.4. Исследования по изучению комбинированного применения ИАПФ и АРА против монотерапии ИАПФ
    • III. 1.2.5.Исследования АРА у больных ХСН с твердыми конечными точками
      • III. 2. Протокол 3 (Собственные результаты)
        • 111. 2. 1. Характеристика обследованных пациентов
        • 111. 2. 2. Основные Результаты
  • Ш. 2.2.1. Причины выбытия пациентов из исследования
    • III. 2.2.2. Изменение клинико-функционального состояния больных в исследовании
  • Ш. 2.2.3. Влияние различных вариантов терапии на параметры ремоделирования ЛЖ у больных ХСН в исследовании
    • III. 2.2.4. Изменение активности основных нейрогормональных систем в исследовании
  • Ш. 2.2.5. Влияние терапии на основные параметры вариабельности ритма сердца у больных ХСН в исследовании
    • III. 2.2.6. Безопасность различных вариантов проводимой терапии в исследовании
    • III. 2.3. Обсуждение результатов протокола

    Ш. З.Анализ комбинированной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ квинаприлом и блокатором рецепторов 1 типа к ангиотензину II валсартаном по влиянию на активность нейрогормональных систем, суточный профиль АД и функцию почек у больных легкой и умеренной ХСН.148

    Ш. 3.1. Общая характеристика обследованных больных, вошедших в анализ.151

    Ш. З.2. Основные результаты анализа.152

    Ш. 3.2.1. Изменение активности основных нейрогормональных систем в исследовании.152

    Ш. 3.2.2. Влияние проводимой терапии на параметры суточного мониторирования АД в исследовании.155

    Ш. З.2.3. Безопасность различных вариантов проводимой терапии в исследовании.162

    Ш. 3.2.4.Корреляционный анализ.

    Ш. З.3.Обсуждение результатов.164

    ГЛАВА IV.181

    IV. 1. Конкурентные антагонисты альдостерона (Обзор литературы).181

    IV.!. 1. Причины возрождения интереса к применению спиронолактона при ХСН.183

    IV. 1.2.Основные рандомизированные исследования комбинированного применения конкурентных антагонистов альдостерона и ингибиторов АПФ у больных ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка.184

    IV. 1.3.Исследования, раскрывающие основные механизмы реализации положительных эффектов альдостероновой блокады на рецепторном уровне.186

    Г"/.2.0. Протокол 4 (Собственные результаты).193

    Р/.2.1.Характеристка пациентов, введенных в протокол.193

    IV.2.2 Основные Результаты.196

    1X^.2.2.1 Причины выбытия пациентов из протокола.196

    2.2.2. Изменение клинико-функционального состояния больных в исследовании.197

    У.2.2.Ъ. Влияние терапии спиронолактоном на параметры ремоделирования ЛЖ у больных ХСН в исследовании.198

    IV.2−2.4- Изменение активности основных нейрогормональных систем в исследовании.200

    IV.2.2.5. Влияние терапии спиронолактоном на параметры суточной вариабельности ритма сердца и желудочковые нарушения ритма сердца у больных ХСН в исследовании.203

    Г/.2.2.6. Безопасность применения спиронолактона в комбинации с ингибитором АПФ в исследовании.207

    2.2.7. Влияние спиронолактона на функциональный статус, параметры ремоделирования ЛЖ, желудочковые НРС и безопасность терапии у больных ХСН, исходно находившихся на терапии И АПФ и бета-адреноблокатором.209

    3.Обсуждение результатов протокола.214

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность является одной из ведущих проблем современной медицины. Несмотря на достижение значительных успехов в изучении патогенеза, клиники и лечения, данная патология по-прежнему остается широко распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы с неблагоприятным течением и прогнозом. По данным многолетних наблюдений, распространенность ХСН в Европейских странах и США составляет от 2% до 3,3%, и только в США проживает более 5 миллионов больных ХСН, с ежегодной регистрацией около 550 тыс. новых случаев заболевания (33).

Согласно результатам российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН, основанного на обследовании более чем 17 ООО пациентов, распространенность клинически манифестированной сердечной недостаточности в российской популяции ', составляет 5,5%, что гораздо выше, чем в странах Европы и США (13) По данным Фремингемского исследования распространенность сердечной недостаточности значительно увеличивается с возрастом населения, достигая 10% в возрасте старше 60 лет (105). Причем, 1-летняя смертность пациентов с ХСН от момента постановки диагноза составляет 28% для мужчин и 24% для женщин, а 5-летняя — 59% и 45% соответственно (219). Средний период дожития больных после постановки диагноза ХСН по данным Фремингемского исследования составляет 3,21 года для женщин и 1,60 года для мужчин. Необходимо также отметить, что риск внезапной смерти у таких больных в 5 раз выше чем в целой популяции (174). Исследования, проведенные в Отделе сердечной недостаточности ИКК им. А. Л. Мясникова также свидетельствуют о высокой ежегодной смертности больных особенно тяжелой ХСН, несмотря на ее снижение за последнее десятилетие с более чем 40% (середина 80-х годов) до 33% (после 90-х годов) (6).

В дополнение к высокой смертности, растет и число госпитализаций по причине г сердечной недостаточности, что ведет к значительному удорожанию лечения таких больных. В Великобритании 5% всех госпитализаций связано с ХСН. В Европе ХСН является причиной 70% всех госпитализаций больных старше 70 лет, а в США служит основным поводом госпитализации пациентов после 65 лет (239,335,336).

Широкая распространенность данной патологии, высокая заболеваемость, плохой прогноз и «качество жизни» определяет актуальность вопроса поиска новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН.

Концепция последних двадцати лет предполагает ведущую роль хронической гиперактивации нейрогормональных систем в патогенезе и прогрессировании ХСН. Безусловно, ключевое значение наряду с САС имеет активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (97,140,142,345). Блокада активности этой системы оказалась настолько эффективной, что препараты группы ингибиторов АПФ длительное время считались основным средством лечения сердечной декомпенсации. В крупных многоцентровых исследованиях (281,353,355,356,359,360) была убедительно доказана способность ИАПФ не только добиваться клинического улучшения и изменения «качества жизни», но и улучшения прогноза больных ХСН и постинфарктным кардиосклерозом.

Но, как это часто бывает, в определенный период времени успехи применения ИАПФ у больных с сердечной недостаточностью были переоценены. Оказалось, несмотря на достигнутое улучшение, смертность пациентов ХСН все равно оставалась крайне высокой, о чем свидетельствовали так же данные ретроспективного анализа, проведенного нашей группой в конце 90-х годов (6).

С нашей точки зрения, сохранение цифр высокой смертности могло быть обусловлено не только тяжестью синдрома ХСН, но и неспособностью ингибиторов АПФ адекватно контролировать активность основных прессорных систем даже в случае их применения в максимальных дозах. (24,56,104,128,185,333). В то же время, длительная гиперактивация САС и РААС в итоге имеет негативное значение и ухудшает течение заболевания, а концентрации основных эффекторов данных систем — норадреналина, ангиотензина II и альдостерона в различных исследованиях являлись независимыми предикторами выживаемости больных ХСН (97,345). В этой связи, важным направлением была признана разработка дополнительных и альтернативных путей медикаментозного влияния на эффекты РААС, САС и системы НУП с использованием различных НГМ (бета-адреноблокаторов, блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II, конкурентных антагонистов альдостерона) и конечной целью достижения дальнейшего улучшения клинического состояния, прогноза и «качества жизни» больных ХСН.

На сегодняшний день доказано, что применение бета-адреноблокаторов карведилола, бисопролола и метопролола замедленного высвобождения дополнительно к ингибиторам АПФ приводит к дальнейшему снижению риска смерти больных ХСН (89,242,270). Механизм реализации защитных эффектов бета-адреноблокаторов многообразен и сложен, и может заключаться не только в блокаде эффектов САС, но и снижении активности РААС (180,330,352). Тем не менее, результаты проведенных исследований носят противоречивый характер и, несмотря на имевшееся клинико-гемодинамическое улучшение, не во всех протоколах длительная терапия бета-адреноблокаторами приводила к дополнительному снижению концентрации, А II и альдостерона у больных ХСН (145).

Более того, согласно существующим на сегодняшний день рекомендациям, эффекты бета-адренергической блокады в подавляющем большинстве исследований оценивались при присоединении бета-адреноблокаторов «сверху» к ИАПФ. В этой связи крайне важным представлялось оценить возможность и эффективность применения бета-адреноблокатора в качестве препарата первой линии, так же как и способность ингибиторов АПФ оказывать дополнительный позитивный эффект при их назначении к исходной терапии бета-адреноблокаторами в условиях ХСН. Большие надежды в отношении возможного усиления степени нейрогормонального воздействия на активность РААС были связаны с появлением в клинической практике АРА, что позволяло рассчитывать на более полное устранение эффектов А-II при использовании селективной блокады на рецепторном уровне. С другой стороны, учитывая уникальный механизм действия ингибиторов АПФ, связанный с блокадой разрушения брадикинина, сочетанное применение ингибиторов АПФ и АРА расценивалось в качестве оптимальной комбинации, несущей в себе дополнительные возможности по сравнению с «монотерапией» каждой из отмеченных групп нейрогормональных модуляторов у больных ХСН. Тем не менее, при клиническом противопоставлении эффектов ИАПФ, АРА и их комбинации, результаты часто носили противоречивый характер, или же не выявляли очевидных преимуществ того и иного типа нейрогормональной разгрузки (46,176,238,287,289). Более того, результаты таких крупных клинических испытаний как ELITE II и Val-HeFT, поставили больше вопросов, нежели чем ответили на возможность широкого применения АРА вместо или вместе с ингибиторами АПФ у больных ХСН (99,287).

Одной из главных проблем оставался вопрос, связанный с целесообразностью, эффективностью и безопасностью многоуровневой блокады РААС при назначении больным комбинированной терапии несколькими НГМ, включая ингибитор АПФ, бета-адреноблокатор и АРА.

Аналогичный вопрос не решен и в отношении варианта применения ИАПФ и бета-адреноблокаторов с конкурентными антагонистами альдостерона. Необходимость адекватного контроля активности альдостерона была доказана в исследовании RALES, где впервые было показано снижение риска смерти на 30% у больных тяжелой ХСН при длительном лечении спиронолактоном в комбинации с ИАПФ (291). В последующем результаты клинического испытания EPHESUS с эплереноном, проведенного у больных острым инфарктом миокарда и явлениями сердечной недостаточности, подтвердили успех тактики блокады эффектов альдостерона на рецепторном уровне (288).

Тем не менее, проведенные исследования показали не только клиническую эффективность альдостероновой блокады, но они также подняли ряд вопросов, не решенных и в настоящее время. Во-первых, целесообразно ли применение конкурентных антагонистов альдостерона у больных легкой и умеренной ХСН? Во-вторых, в исследовании RALES лишь 10% больных находились на терапии бета-адреноблокаторами. В этой связи, необходимо уточнить возможность реализации эффекта блокады альдостерона в условиях оптимальной терапии, включающей все группы НГМ, рекомендованные для лечения ХСН с учетом безопасности применения такой комбинации у больных с сердечной недостаточностью.

Таким образом, сопоставление эффективности применения различных нейрогормональных модуляторов (ИАПФ, p-адреноблокаторов, блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II, конкурентных антагонистов альдостерона) у больных сердечной недостаточностью с определением их места и значения в комплексном лечении ХСН и оценкой влияния на клинический, функциональный, гемодинамический и нейрогормональный статус, течение заболевания и «качество жизни» является актуальной научно-практической задачей.

Цель исследования: определить место и значение различных нейрогормональных модуляторов (ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов, блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II, конкурентных антагонистов альдостерона) в комплексном лечении ХСН и оценить их влияние на течение заболевания и «качество жизни» больных по данным проспективного наблюдения.

Задачи исследования:

1.Оценить влияние различных вариантов нейрогормональной блокады на клинический, функциональный, гемодинамический и нейрогормональный статус, течение заболевания и «качество жизни» больных ХСН.

2.Определить эффективность блокады основных компонентов РААС (ангиотензина II и альдостерона) при длительном применении ИАПФ у больных ХСН. 3. Оценить влияние длительной терапии (12 месяцев) кардиоселективным бета-адреноблокатором бисопрололом на клинический, гемодинамический и НГ статус, параметры ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и вариабельность ритма сердца (ВРС) у больных тяжелой ХСН.

4.Установить клиническую эффективность и безопасность, а так же влияние на НГ статус и ВРС, параметры ремоделирования ЛЖ длительной терапии (6 месяцев) неселективным бета-адреноблокатором карведилолом в прямом сопоставлении с ИАПФ эналаприлом и их комбинацией у больных легкой и умеренной ХСН II-III ФК.

5.Изучить влияние различных вариантов длительной терапии (6 месяцев) ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией на клиническое и функциональное состояние, ремоделирование ЛЖ, активность НГ систем, вариабельность ритма сердца и артериального давления у больных легкой и умеренной ХСН II-III ФК.

6.Оценить безопасность применения и влияние длительной терапии (12 месяцев) спиронолактоном на клинический, функциональный, НГ статус, параметры ремоделирования ЛЖ, суточную ВРС и желудочковые нарушения ритма сердца (НРС) у больных ХСН, находящихся на оптимальной терапии.

7.Провести анализ комбинированного применения различных НГМ (ИАПФ, ß—адреноблокаторов, блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II, конкурентных антагонистов альдостерона) в комплексной терапии сердечной недостаточности.

Научная новизна.

В настоящем исследовании впервые проведена комплексная оценка значимости влияния различных вариантов НГ блокады на клинический, функциональный, гемодинамический и НГ статус, течение заболевания и КЖ больных ХСН. На большом клиническом материале доказана необходимость усиления степени нейрогормональной блокады из-за недостаточной эффективности контроля активности РААС (альдостерона и ангиотензина II) при длительном применении ингибиторов АПФ у больных ХСН. Впервые обоснована и показана возможность применения бета-адреноблокатора карведилола в качестве препарата первой линии терапии больных легкой и умеренной ХСН до назначения ИАПФ. На основании результатов проспективных рандомизированных исследований с различными НГМ и вариантами НГ разгрузки сделаны выводы о том, что сочетанное применение ИАПФ и бета-адреноблокатора имеет очевидные преимущества не только перед монотерапией ИАПФ или бета-адреноблокатором, но и является предпочтительным вариантом лечения больных легкой и умеренной ХСН по сравнению с тройной комбинацией ИАПФ, бета-адреноблокатора и АРА. Доказано, что отрицательный эффект многоуровневой блокады на активность НГ систем (РААС и САС) связан с развитием эпизодов симптомной и бессимптомной гипотонии у больных ХСН при длительном применении комбинации квинаприла, валсартана и бисопролола. Впервые показано, что блокада эффектов альдостерона на рецепторном уровне оказывает выраженный дополнительный клинический эффект в условиях оптимальной терапии ИАПФ и бета-адреноблокаторами у больных ХСН.

Практическая значимость.

Результаты проведенного исследования позволяют оптимизировать лечение больных ХСН. Они свидетельствуют о том, что при применении ИАПФ целесообразно добиваться усиления степени НГ блокады и сочетания терапии ИАПФ с другими НГМ из-за неадекватности длительного контроля активности РААС. Согласно полученным данным, наиболее оптимальным вариантом комбинированной терапии больных ХСН является сочетанное применение ИАПФ с бета-адреноблокатором, независимо от тяжести ФК сердечной недостаточности.

Показано, что применение АРА валсартана, несмотря на более эффективный длительный контроль активности РААС, не имеет доказанных преимуществ перед квинаприлом, и его использование в качестве препарата первой линии лечения больных ХСН является целесообразным в случае непереносимости ИАПФ. В то же время, результаты исследования свидетельствуют о том, что при необходимости бета-адреноблокатор карведилол может быть использован в качестве препарата первой линии терапии больных легкой и умеренной ХСН. Принимая во внимание тот факт, что комбинация квинаприла с валсартаном не оказывает очевидного дополнительного влияния на клинико-функциональное состояние, ремоделирование ЛЖ, активность САС и ВРС при прямом сопоставлении с ИАПФ квинаприлом, ее применение может быть оправдано только в случае непереносимости терапии бета-адреноблокаторами больными ХСН.

Показано, что тройная комбинация бета-адреноблокатора бисопролола, ИАПФ квинаприла и АРА валсартана не только не имеет преимуществ перед сочетанной терапией бисопрололом с квинаприлом или валсартаном, но может быть потенциально опасна из-за высокого риска развития гипотонии и последующей активации САС и РААС. В этой связи ее применение не может быть признано целесообразным у больных легкой и умеренной ХСН. В этом случае, определение в динамике влияния проводимого лечения на индекс времени гипотонии при проведении СМАД может быть как более ранним, так и более чувствительным маркером безопасности проводимой терапии у больных ХСН. Доказано, что в условиях клинически выраженной ХСН наиболее рациональным и эффективным вариантом многоуровневой блокады является комбинация ИАПФ и ß—адреноблокатора с конкурентным антагонистом альдостерона спиронолактоном.

выводы.

1. Длительная терапия ингибиторами АПФ не обеспечивает адекватного контроля активности РААС у больных ХСН. Потеря значимости снижения концентраций ангиотензина II и развитие феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона происходит уже через 6 месяцев лечения пациентов ХСН. В этом случае, повышение концентрации альдостерона до исходного уровня и выше регистрируется у 47% больных ХСН.

2. Монотерапия АРА валсартаном так же как и сочетанное применение квинаприла и валсартана не оказывает дополнительного влияния на клинико-функциональный статус, вариабельность ритма сердца и ремоделирование ЛЖ по сравнению с ингибитором АПФ квинаприлом у больных легкой и умеренной ХСН, несмотря на более оптимальный контроль активности альдостерона. Комбинация квинаприла и валсартана не имеет очевидных преимуществ перед монотерапией ингибитором АПФ и АРА в лечении ХСН.

3. При прямом сравнении бета-адрепоблокатора карведилола и ингибитора АПФ эналаприла показано, что по своей эффективности и безопасности (влиянию на ФК, ВН, КЖ, ФВ ЛЖ, активность нейрогормонов, количество декомпенсаций больных ХСН) карведилол не уступает эналаприлу, а по влиянию на ВРС оказывается предпочтительнее ингибитора АПФ. Однако, для монотерапии карведилолом в качестве препарата первой линии характерно отставание по времени в улучшении ФК по сравнению с эналаприлом и комбинацией карведилола и эналаприла.

4. Применение карведилола в качестве монотерапии или в сочетании с эналаприлом у больных легкой и умеренной ХСН сопровождается улучшением индексов суточной ВРС и снижением активности не только С АС, но и основных компонентов РААС. Комбинация бета-адреноблокатора карведилола и ингибитора АПФ эналаприла оказывает наиболее выраженный эффект в отношении торможения процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, увеличения толерантности к физической нагрузке и снижения ФК сердечной недостаточности, что обосновывает необходимость комбинированного применения ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора независимо от начала терапии (эналаприл или карведилол) в условиях ХСН.

5. В основе клинического и функционального улучшения больных тяжелой ХСН при длительной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом дополнительно к ингибитору АПФ лежит усиление контроля активности САС и РААС, улучшение гемодинамических параметров, индексов суточной ВРС, а так же блокада патологического ремоделирования и увеличение сократительной функции ЛЖ. Однако, улучшение клинического состояния, гемодинамики и объемов ЛЖ может не сопровождаться снижением активности натрийуретических пептидов, что ставит под сомнение целесообразность использования данного маркера для оценки эффективности проводимого лечения при присоединении бета-адреноблокатора к комплексной терапии ХСН.

6. «Классическая» комбинация ингибитора АПФ квинаприла и бета-адреноблокатора бисопролола является предпочтительным вариантом влияния на активность симпато-адреналовой системы, параметры суточной вариабельности ритма сердца и вариабельность АД по сравнению с сочетанным применением бисопролола и валсартана, а так же тройной комбинации (ИАПФ+АРА+бета-адреноблокатор) у больных легкой и умеренной ХСН. В то же время, применение АРА валсартана в комбинации с бета-адреноблокатором бисопрололом наиболее эффективно улучшает качество жизни и восстанавливает суточный индекс АД у пациентов ХСН, что позволяет использовать оба варианта комбинированной терапии (бета-адреноблокатор в сочетании с ИАПФ или АРА) в лечении ХСН.

7. Тройная комбинация ингибитор АПФ + бета-адреноблокатор + АРА не имеет дополнительного влияния на клинико-функциональное состояние, качество жизни, ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ, вариабельность ритма сердца и артериального давления, провоцирует увеличение эпизодов гипотонии с компенсаторной активацией компонентов РААС и САС, что может быть потенциально опасным в отношении прогрессирования заболевания и свидетельствует о нецелесообразности усиления степени нейрогормональной блокады на уровне ангиотензина II, в случае, если пациенты со стабильной легкой и умеренной ХСН находятся на терапии бета-адреноблокатором в сочетании с ингибитором АПФ или АРА.

8. Длительная терапия спиронолактоном улучшает параметры вариабельности ритма сердца в дневное время суток и сопровождается значимым уменьшением количества и тяжести желудочковых нарушений ритма сердца у больных ХСН вне зависимости от изменения активности САС, ангиотензина II и сопутствующей терапии, включая бета-адреноблокаторьт. Нейрогормональными маркерами применения спиронолактона у больных ХСН в комбинации с ингибитором АПФ и бета-адреноблокатором является снижение активности ПНУП наряду со значительным повышением концентрации альдостерона без активации ангиотензина II. 9. Присоединение к оптимальной терапии (ИАПФ+бета-адреноблокатор) конкурентного антагониста альдостерона спиронолактона реализуется в уменьшении объемов и увеличении сократительной функции ЛЖ, начиная с 6 месяцев лечения, что отражает регресс процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, и позволяет считать тройную комбинацию ИАПФ+бета-адреноблокатор+спиронолактон наиболее рациональной для лечения выраженной ХСН. Развитие гиперкалиемии (в 21%) и гинекомастии (в 26%) на протяжении одного года наблюдения является основной причиной, ограничивающей длительное применение спиронолактона в дозе 75мг/сутки в комбинации с ингибитором АПФ и бета-адреноблокатором у больных ХСН.

Практические рекомендации.

1. В связи с развитием феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона и «реактивации» образования ангиотензина II при длительной терапии ингибиторами АПФ, рекомендовано сочетанное применение нейрогормональных модуляторов для лечения больных ХСН.

2. Комбинация ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора является наиболее оптимальным сочетанием нейрогормональных модуляторов в лечении больных ХСН. Комбинированное назначение ингибитора АПФ с АРА может быть рекомендовано только в случае непереносимости больным ХСН бета-адреноблокатора.

3. Применение тройной комбинации ингибитора АПФ квинаприла, бета-адреноблокатора бисопролола и АРА валсартана не может быть рекомендовано у больных легкой и умеренной ХСН.

4. При сочетаииом применении нескольких нейрогормональных модуляторов в условиях ХСН, наиболее рациональной является комбинация ингибитора АПФ, бета-адреноблокатора и конкурентного антагониста альдостерона спиронолактона. На сегодняшний день, присоединение спиронолактона к лечению может быть рекомендовано при сохранении у больных симптомов сердечной недостаточности, несмотря на терапию ингибиторами АПФ и бета-адреноблокаторами.

5. Длительное лечение спиронолактоном в сочетании с ингибитором АПФ и бета-адреноблокатором целесообразно в дозах ниже 75 мг в сутки ввиду повышенного риска. развития нежелательных эффектов комбинированной терапии. Для минимизации побочных эффектов при присоединении спиронолактона к проводимой терапии необходим тщательный контроль функции почек, электролитов крови и явлений гинекомастии.

6. При назначении нескольких нейрогормональных модуляторов больным ХСН, для комплексного контроля безопасности проводимого лечения рекомендовано проведение суточного мониторирования АД с оценкой влияния проводимого лечения на индекс времени гипотонии.

7. При необходимости бета-адреноблокатор карведилол может быть назначен в качестве препарата первой линии лечения больных ХСН до подключения к проводимой терапии ингибитора АПФ. Однако, всегда необходимо стремиться к сочетанному применению ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора, независимо от использованного варианта начала терапии больного ХСН.

8. Применение АРА валсартана в качестве препарата первой линии терапии больных ХСН целесообразно в случае непереносимости ингибиторов АПФ.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Г. П., Розанов A.B., Корсунская М. И., и соавт. Опыт длительного применения Эналаприла, Лозартана и их комбинации у больных с недостаточностью кровообращения в постинфарктном периоде. Кардиология 2000−4:46−52.
  2. Г. П., Рылова А. К. Клинические эффекты блокады альдостерона. Сердечная недостаточность Том 3, № 5 2002:234−6.
  3. Ф.Т. Влияние современных медикаментозных средств на течение заболевания, «качество жизни» и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности. Автореферат дисс. доктора мед.наук. Москва. 1997:21−23.
  4. Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход. Сердечная недостаточность 2002−3(4):161−3.
  5. Ю.Н., Мареев В. Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М: «Медиа Медика», 2001:18−20.
  6. Ю.Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью М:Инсайт 1997−69−72.
  7. И.М., Матвеева И. В. Гормональные нарушения и лечение больных с рефрактерными формами застойной сердечной недостаточности. Кардиология 1977−8:36−43.
  8. Ю.М., Иваненко В. В., Рязанцева Н. В., и соавт. Возможности терапии хронической сердечной недостаточности ß--адреноблокатором бисопрололом без традиционной поддержки ингибиторами АПФ. Сердечная недостаточность 2002−3(4): 180−2.
  9. Ю.Лопатин Ю. М., Рогоза А. Н, Атьков О. Ю., Беленков Ю. Н. Барорефлекторные механизмы регуляции кровообращения при ХСН. Кардиология 1993−8:55−59.
  10. П.Лопатин Ю. М., Рогоза А. Н., Масенко В. П., и соавт. Влияние ингибиторов АПФ на барорефлекторный контроль кровообращения у больных с хронической сердечной недостаточностью. Клиническая Фармакология и Терапия 1993−4:32−5.
  11. В.Ю., Беленков Ю. Н., Агеев Ф. Т. и соавт. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН (ЭПОХА-ХСН). Сердечная недостаточность 2003−4(1): 17−18.
  12. В.Ю., Лопатин Ю. М., Джахангиров Т. Ш. с соавт. Сравнительное исследование применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и сердечных гликозидов в лечении сердечной недостаточности. Кардиология 1993−12:23−31.
  13. В.Ю. Инотропная стимуляция или разгрузка сердца. Кардиология 1995−12:4−13.
  14. Н. М. Мареев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостаточности./М.Медицина. 1985. с. 208.
  15. О.Ю., Скворцов A.A., Мареев В. Ю. и соавт. Клинические, гемодинамические и нейрогормональные эффекты дигоксина у больных с ХСН. Сердечная недостаточность, 2000−1:26−30.
  16. Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, проект). Сердечная недостаточность 2007−8(1):4−41.
  17. Орлова Я. А, Мареев В. Ю., Синицын В. Е. с соавт. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента эналаприла и сердечного гликозида дигоксина на ремоделирование левого желудочка. Кардиология 1997−2:4−9.
  18. А.Н. Суточное мониторирование АД. Сердце 2002- 5:240−244.
  19. А.Н., Никольский В. П., Ощепкова Е. В. и соавт. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы). Под редакцией Г. Г. Арабидзе и О. Ю. Атькова. 1997.
  20. И.И., Кукес В. Г. Хроническая недостаточность кровообращения. Москва: Медицина, 1973 -256с.
  21. .А. Диуретики в лечении недостаточности кровообращения. Кардиология 1976−8:140−50.
  22. С.Н., Демидова И. В., Борисов Н. Е. и соавт. Клинико-гемодинамическая эффективность карведилола у больных с застойной сердечной недостаточностью. Кардиология. 1998- 2: 43−46.
  23. Aggarwal A, Wong J, Campbell DJ. Carvedilol reduces aldosterone release in systolic heart failure. Heart Lung Circ 2006:15(5):306−9.
  24. Agostini P, Magini A, Andreini D, et al. Spironolactone improves lung diffusion in chronic heart failure. Eur Heart J 2005−26:159−164.
  25. Aliot E, de Chillou C, Sadoul N. Ventricular instability and sudden death in patients, with heart failure: lessons from clinical trials. Eur Heart J 2002- 4 (Suppl. D): D311. D42.
  26. American Heart Association, American Stroke Association. Heart Disease and Stroke Statistics—2005 Update.
  27. Anand IS, Fisher LD, Chiang Y-T, et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2003−107:1278−83.
  28. Anand IS, Glazer R, Chiang Y-T, et al. A retrospective analysis of major determinants of heart failure mortality in patients receiving both ACE inhibitors and beta-blockers in Val-HeFT. J Card Fail 2003−9(5 Suppl):S783. Abstract 304.
  29. Andreka P, Aiyar N, Olson LC. Bucindolol displays intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Circulation 2002- 105: 2429−2434.
  30. Aronson D, Burger AJEffect of beta-blockade on heart rate variability in decompensated heart failure. Int J Cardiol. 2001−79(1):31−9.
  31. Arriza JL, Weinberger C, Cerelli G, et al. Cloning of human mineralocorticoid receptor complementory DNA: structural and functional kinship with the glucocorticoid receptor. Science 1987−237:268−75.
  32. Australia New Zeland Heart Failure Research Collaborative Groupe/Randomisided placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Lancet 1997−349:375—80.
  33. Azevedo ER, Kubo T, Mak S, et al. Nonselective versus selective beta-adrenergic receptor blockade in congestive heart failure: differential effects on sympathetic activity. Circulation. 2001- 104(18):2194−9.
  34. Azevedo ER, Newton GE, Floras JS, Parker JD. Reducing cardiac filling pressure lowers norepinephrine spillover in patients with chronic heart failure. Circulation 2000- 101:2053−9.
  35. Balcells E, Meng QC, Hageman G, et al. Angiotensin II formation in dog heart is mediated by different pathways in vivo and in vitro. Am J Physiol 1996−271:H417-H421.
  36. Barki-Harrington L, Luttrell L, Rockman HA. Dual Inhibition of (3-adrenergic and angiotensin II receptors by a single antagonist. A functional role for receptor-receptor interaction in vivo. Circulation 2003- 108:1611−8.
  37. Barr CS, Lang CC, Hanson J, et al. Effects of adding spironolactone to an angiotensin-converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1995−76:1259−65.
  38. Baruch L, Anand I, Cohen IS, et al- for the Vasodilator Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation 1999−99:2658−64.
  39. Bauersachs J, Fraccarollo D, Eril G, et al. Striking increase of natriuresis by low-dose spironolactone in congestive heart failure only in combination with ACE inhibition. Circulation 2000−102:2325−8.
  40. Beck-da-Silva L, de Bold A, Davies RA, et al. Effect of bisoprolol on right ventricular function and brain natriuretic peptide in patients with heart failure. CHF 2004−10(3):127−32.
  41. Benitah JP, Perrier E, Gomez AM, Vassort G. Effects of aldosterone on transient outward K+ current density in rat ventricular myocytes. J Physiol2001 -531 (Pt.l): 151−60.
  42. Bertrami CA, Finato N, Rocco M, et al. Structural basis of end-stage failure in ischemic cardiomyopathy in humans. Circulation 1994−89:151−63.
  43. Bilchick KC, Fetis B, Djoukend R, et al. Prognostic value of heart rate variability in chronic congestive heart failure (Veterans Affairs' Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure). Am J Cardiol 2002- 90:24−28.
  44. Binkley PF, Lewe R, Lima J, Unverferth DV, Leier CV. Neurohumoral profile in congestive heart failure: response to beta-blockade. J Lab Clin Med. 1988-lll (4):393−8.
  45. Binkley PF, Nunziata E, Haas GJ, et al. Dissociation between ACE activity and autonomic response to ACE inhibition in patients with heart failure. Am Herat J 2000−140:34−42.
  46. Blais C Jr, Marceau F, Rouleau JL, et al. The kallikrein-kininogen-kinin system: lessons from the quantification of endogenous kinins. Peptides 2000−21:1903−40.
  47. Borghi C, Boschi S, Ambrosioni E et al. Evidence of a partial escape of renin-angiotensine-aldosterone blocade in patients with acute myocardial infarction treated with ACE inhibitors. J Clin Pharmacol 1993−33: 40−45.
  48. Bove CM, Yang Z, Gilson WD, et al. Nitric oxide mediates benefits of angiotensin II type 2 receptor overexpression during post-infarct remodeling. Hypertension 2004−43:680−7.
  49. Braunwald E, Bristow MR. Congestive heart failure: fifty years of progress. Circulation 2002- 102:1V14−1V23.
  50. Braunwald E. ACE inhibitors a cornerstone of the treatment of heart failure. N Engl J Med. 1991−325(5):351−3.
  51. Brilla CG, Zhou G, Matsubara L, Weber KT. Collagen metabolism in cultured adult rat cardiac fibroblasts: response to angiotensin II and aldosterone. J Moll Cell Cardiol 1994−26:809−820.
  52. Bristow M. P-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 2000−101:558−69.
  53. Bristow M. Antiadrenergic therapy of chronic heart failure: surprises and new opportunities. Circulation 2003−107(8): 1100−2.
  54. Bristow M. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure. Am J Cardiol 1997- 80:26L-40L.
  55. Bristow M.R., Gilbert E.M., Abraham W.T. et al, for the MOCHA Investigators. Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. Circulation 1996−94:11:2807—16.
  56. Bristow MR, Gilbert EM. Improvement in cardiac myocyte function by biologic effects of medical therapy: a new concept in the treatment of heart failure. Eur Heart J, 1995−16(SuppI F):20−31.
  57. Bristow MR, Krause-Steinrauf H, Nuzzo R, et al. Effect of baseline or changes in adrenergic activity on clinical outcomes in beta-blocker evaluation of survival trial. Circulation 2004- 110:1437−42.
  58. Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system. In: Braunwald E, Libby P, Zipes DD, Zipes DP, eds. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia: WB Saunders, 2001:582−583.
  59. Brown NJ, Kim KS, Chen YQ, et al. Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen activator inhibitor-1 production. J Clin Endocrinol Metab 2000−85:336−44.
  60. Brown NJ, Ryder D, Gainer JV, Morrow JD, Nadeau J. Differential effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the vasodepressor and prostacyclin responses to bradykinin. J Pharmacol Exp Ther 1996−279:703−712.
  61. Brown NJ. Eplerenone. Cardiovascular protection. Circulation 2003−2512−8.
  62. Brunner-La Rocca H.P., D. Weilenmann, W. Kiowski et al. Within-patient comparison of effects of different dosages of enalapril on functional capacity and neurohormone levels in patients with chronic heart failure. Am Heart J 1999- 138(4):654−662.
  63. Brunner-La Rocca HP, Esler MD, Jennings GL, Kaye DM. Effect of cardiac sympathetic nervous activity on mode of death in congestive heart failure. Eur Heart J 2001−22:1136−43.
  64. Bullinga JR, Alharethi R, Schram MS, Bristow MR, Gilbert EM. Changes in heart rate variability are correlated to hemodynamic improvement with chronic carvedilol therapy in heart failure. J Card Fail 2005- 11(9):693−9.
  65. Bumpus FM. Angiotensin I and II: some early observations made the Cleveland Clinic Foundation and recent discoveries relative to angiotensin II formation in human heart. Hypertension 1991−18(suppl III):III 122−5.
  66. Burnett Jr. JC, Granger JP, Opgenorth TJ. Effects of synthetic atrial natriuretic factor on renal function and renin release. Am J Physiol 1984−247:F863−6.
  67. Buss SJ, Backs J, Kreusser MM, et al. Spironolactone preserves cardiac norepinephrine reuptake in salt-sensitive Dahl rats. Endocrinology 2006- 147:252 634.
  68. Butler GC, Ando S, Floras JS. Fractal component of variability of heart rate and systolic blood pressure in congestive heart failure. Clin Sci 1997−92(6):543−50.
  69. Campbell DJ, Aggarwal A, Esler M, Kaye D. Beta-blockers, angiotensin II, and ACE inhibitors in patients with heart failure. Lancet. 2001- 358: 1609−1610.
  70. Campese VM, Ye S, Zhong H. Downregulation of neuronal nitric oxide synthase and interleukin-1 p mediates angiotensin II-dependent stimulation of sympathetic nerve activity. Hypertension 2002−39(part2):519−24.
  71. Canesin MF, Giorgi D, Oliveira MT, et al. Ambulatory blood pressure monitoring of patients with congestive heart failure. A new prognosis marker. Arq Bras Cardiol 2002−78:83−9.
  72. Captopril Multicenter Research Group. A placebo-controlled trial of captopril in refractory cronic congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1982−2:755—63.
  73. Caruana MP, Lahiri A, Cashman PM, et al. Effects of chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease on the circadian rhythm of blood pressure and heart rate. Am J Cardiol 1988- 62: 755−9.
  74. Castellino P, Simonson DC, DeFronzo RA, et al. Adrenergic modulation of potassium metabolism during exercise in normal and diabetic humans. Am J Physiol 1987−252:E68−76.
  75. Chauhan A, Sridhar G, Clemens B, et al. Role of respiratory function in exercise limitation in chronic heart failure. Chest 2000- 118:53−60.
  76. Cheng V, Kazanagra R, Garcia A, et al. A rapid bedside test for B-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failure: a pilot study. J Am Coll Cardiol 2001−37:386−91.
  77. Chiu AT, Carini DJ, Johnson AL et al. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. II. Pharmacology of S-8308. Eur J Pharmacol 1988- 157:13−21.
  78. Christensen G, Aksnes G, Ilebekk A, Kill F. Realease of atrial natriuretic factor during selective cardiac a- and (3-adrenergic stimulation, intracoronary Ca infusion, and aortic constriction in pigs. Circ Res 1991−68:638−44.
  79. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS). Circulation 1994- 90: 1765−1773.
  80. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999−353:9−13.
  81. Cicoira M, Zanolla L, Rossi A, et al. Long-term, dose-dependent effects of spironolactone on left ventricular function and exercise tolerance in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2002−40:304−10.
  82. Cleland J.G.F., Dargie H.D., Hodsman G.P. et al. Captopril in heart failure. A double blind controlled study. Br Heart J 1984−52:530−5.
  83. Cleland JG, Pennell DJ, Ray SG, et al. Myocardial viability as a determinant of the ejection fraction response to carvedilol in patients with heart failure (CHRISTMAS trial): randomized control trial. Lancet 2003−362:14−21.
  84. Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearence from serum creatinine. Nephron 1976−16:31−41.
  85. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Eng J Med 1991−325:303−10.
  86. Cohn JN, Levine B, Olivari MT, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with congestive heart failure. N Engl J Med 1984−311:819−23.
  87. Cohn JN, Pfeffer MA, Rouleau J, et al. Adverse Mortality effect of central sympathetic inhibition with sustained-release moxonidine in patients with heart failure (MOXCON). Eur J Heart Fail 2003−5(5):659−67.
  88. Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001 -345:1667−75.
  89. Colucci W.S., Packer M., Bristow M.R., et al. Carvedilol inhibits Clinical progression in patients with mild symptoms of heart failure. Circulation 1996−94:2800−6.
  90. Cooper HA, Dries DL, Davis CE, et al. Diuretics and risk of arrhythmic death in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 1999−100:1311−5.
  91. Crozier I, Ikram H, Awan N, et al. Losartan in heart failure. Hemodynamic effects and tolerability. Circulation 1995−91:691−7.
  92. Dahlstrom U, Karlsson E. Captopril and spironolactone therapy in patients with refractory congestive heart failure. Curr Ther Res 1992−51:235−48.
  93. Dargie H, McMurray J, Poole-Wilson PA. Managing Heart Failure in Primary Care. London, Blackwell Healthcare Communication, 1997:23−34.
  94. Davidson MB, Hix JK, Vidt DG, Brotman DJ. Association of impaired diurnal blood pressure variation with a subsequent decline in glomerular filtration rate. Arch Intern Med 2006−166(8):846−52.
  95. De Angelis N, Fiordaliso F, Latini R, et al. Appraisal of the role of angiotensin II and aldosterone in ventricular myocyte apoptosis in sdult normotensive rat. J Mol Cell Cardiol 2002−34:1655−65.
  96. De Groote P, Delour P, Lamblin N. Effects of bisoprolol in patients with stable congestive heart failure. Annales de Cardiologies et d’Angiologic 2004- 53: 167−170.
  97. De Tommasi E, Iacoviello M, Romito R, et al. Comparison of the effect of valsartan and lisinopril on autonomic nervous system activity in chronic heart failure. Am Heart J 2003−146:el7.
  98. Dickstein K, Chang P, Willenheimer et al. Comparison of effects of losartan and enalapril on clinical status and exersise performance in patients with moderate or severe chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1995−26:438−45.
  99. Dietz JR. Release of natriuretic factor from rat heart-lung preparation by atrial distention. Am J Physiol 1984−247:R1093−6.
  100. Doughty RN, Whalley GA, Walsh HA, et al, on behalf of the CAPRICORN Echo Substudy Investigators. Effects of Carvedilol on Left Ventricular Remodeling After Acute Myocardial Infarction. The CAPRICORN Echo Substudy. Circulation 2004−109:201−6.
  101. Doyama K, Fukumoto M, Takemura G et al. Expression and distribution of brain natriuretic peptide in human right atria. J Am Coll Cardiol 1998−32:1832−8.
  102. Drexler H, Coats AJ. Explaining fatigue in congestive heart failure. Annu Rev Med 1996−47:241−56.
  103. Drexler H., Banhardt U., Meinertz T. et al. Contrasting peripheral short-term and long-term effect of converting enzyme inhibition in patients with congestive heart failure. A double-blend placebo-controlled trial. Circulation 1989−79:491—502.
  104. Dyckner T. Relation of cardiovascular disease to potassium and magnesium deficiencies. Am J Cardiol 1990−65:44K-46K.
  105. Eichorn EJ, Bristow MR. Medical therapy can improve the biological properties of the chronically failing heart: a new era in the treatment of heart failure. Circulation 1996- 94:2285−96.
  106. Emanueli C, Maestri R, Corradi D, et al. Dilated and failing cardiomyopathy in bradykinin B2 receptor knockout mice. Circulation 1999−100:2359−65.
  107. Engelmeier RS, O’Connell JB, Walsh R, et al. Improvement in symptoms and exercise tolerance by metoprolol in patients with dilated cardiomyopathy: a double blind, randomized, placebo-controlled trial. Circulation 1985−72:536−546.
  108. Eshaghian S, Horwich TB, Fonarow GC. Relation of loop diuretic dose to mortality in advanced heart failure. Am J Cardiol 2006−97:1759−64.
  109. Farguharson CA, Struthers AD. Gradual reactivation over time of vascular tissue angiotensin I to angiotensin II conversion during chronic lisinopril therapy in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2002−39:767−75.
  110. Farguharson CAJ, Struthers AD. Aldosterone induces acute endothelial dysfunction in vivo in man: evidence for an aldosterone induced vasculopathy. Clin Sci 2002−103:425−31.
  111. Ferrara R, Mastrorilli F, Pasanisi G, et al. Neurohormonal modulation in chronic heart failure. Eur Heart J Suppl 2002- 4: D3-D11.
  112. Ferro G, Duilio C, Spinelli L, Spadafora M, Guarnaccia F, Condorelli M. Effects of beta blockade on the relation between heart rate and ventricular diastolic perfusion time during exercise in systemic hypertension. Am J Cardiol 1991- 68: 1101−1103
  113. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005- 26: 215−225.
  114. Fletcher J, Buch AN, Routledge HC, et al. Acute aldosterone antagonism improves cardiac vagal control in human. J Am Coll Cardiol 2004−43:1270−5.
  115. Floras JS. Clinical aspects of sympathetic activation and parasympathetic withdrawal in heart failure. J Am Coll CArdiol 1993−22:72A-84A.
  116. Floras JS. Inhibitory effect of atrial natriuretic factor on sympathetic ganglionic neurotransmission in humans. Am J Physiol 1995−269:R406−12.
  117. Florea VG, Mareyev VY, Achilov AA, et al. Central and peripheral components of chronic heart failure: determinants of exercise tolerance. Int J Cardiol 1999−70(1):51−6.
  118. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE et al. Comparison of neuroendocrine activation in patients with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation 1990- 82:1724.
  119. Francis J, Weiss RM, Wei SG, et al. Central mineralocorticoid receptor blockade improves volume regulation and reduce sympathetic drive in heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001−281:H2241−51.
  120. Fransis GS, Goldsmith SR, Levine TB et al. The neurohormonal axis in congestive heart failure. Ann Intern Med 1984- 101:370−6.
  121. Frantz RP, Olson LJ, Grill D, et al. Carvedilol therapy is associated with a sustained decline in brain natriuretic peptide levels in patients with congestive heart failure. Am Heart J 2005−149(4):541−7.
  122. Fratolla A, Parati G, Cuspidi C, et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability. J Hypertens 1993−11:1133−37.
  123. Fung JWH, Yu CM, Yip G, et al. Effect of beta blockade (Carvedilol or Metoprolol) on activation of the rennin-angiotensin-aldosterone system and natriuretic peptides in chronic heart failure. Am J Cardiol 2003−92:406−10.
  124. Furukawa Y, Kishimoto S, Nishikawa K. Hypotensive imidasole derivatives. US patent 4,340,598 issued to Taceda Chemical Industries Ltd, Osaka, Japan- 1982.
  125. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA. 1995- 273: 1450−1456.
  126. Genest J, Granger P, De Champlain J. Endocrine factors in congestive heart failure. Am J Cardiol 1968−22:35−41.
  127. Genth-Zotz S, Zotz RJ, Sigmund M, et al. MIC trial: metoprolol in patients with mild to moderate heart failure: effects on ventricular function and cardiopulmonary exercise testing. Eur J Heart Fail 2000−2:175−81.
  128. Gibelin P, Spillner E, Bonnan S, Chevallier T. Non-invasive blood pressure variability in chronic heart failure: characteristics and prognostic valure. Arch Mai Coeur Vaiss 2003−96(10):955−62.
  129. Gilbert E.M., Abraham W.T., Olsen S, et al. Comparative hemodynamic, left ventricular functional, and antiadrenergic effects of chronic treatment with metoprolol versus carvedilol in the failing heart. Circulation 1996−94:2817−2825.
  130. Gilbert EM, Sandoval A, Larrabee P, Renlund DG, O’Connell JB, Bristow MR. Lisinopril lowers cardiac adrenergic drive and increases p-receptor density in the failing human heart. Circulation 1993−88:472−480.
  131. Giles TD, Roffidel L, Quiroz A, et al. Circadian variation in blood pressure and heart rate in nonhypertensive congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1996−28:733−40.
  132. Goldsmith RL, Bigger T, Bloomfield DM, et al. Long-term earvedilol therapy increases parasympathetic nervous system activity in chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 1997−80:1101−1104.
  133. Golestaneh N, Klein C, Valamanesh F, et al. Mineralocorticoid receptor-mediated signaling regulates the ion gated sodium channel in vascular endothelial cells and requires an intact cytoskeleton. Biochem Biophys Res Commun 2001−280:1300−6.
  134. Gomez-Sanchez EP. Central hypertensive effects of aldosterone. Front Neuroendocrinol 1997−18:440−62.
  135. Goodfriend TL, Elliott M, Atlas SA. Actions of synthetic atrial natriuretic factor on bovine adrenal glomerulosa. Life Sci 1984−35:1675−82.
  136. Gottlieb SS, Dickstein K, Fleck E, et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of the angiotensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure. Circulation 1993- 88(partl): 1602−9.
  137. Gottlieb SS, Kukin MC, Ahern D et al. Prognostic importance of atrial natriuretic peptide in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1989−13:1934−42.
  138. Granger CB, Bart BA, Held P, et al. Randomized trial of candesartan cilexetil in the treatment of patients with congestive heart failure and a history of intolerance to angiotensin-converting enzyme inhibitors (SPICE). Am Herat J 2000−139(4):609−17.
  139. Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G et al. Effects of chronic ACE inhibition on sympathetic nerve traffic and baroreflex control of circulation in heart failure. Circulation 1997- 96:1173−9.
  140. Grassi G, Seravalle G, Cattaneo BM, et al. Sympathetic activation and loss of reflex sympathetic control in mild congestive heart failure. Circulation 1995−92:3206−11.
  141. Groenning BA, Nillson JC, Sondergaard L, et al. Antiremodeling effects on the left ventricle during beta-blockade with metoprolol in the treatment of chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000−36:2072−80.
  142. Guazzi M, Agostoni P, Guazzi MD. Modulation of alveolar-capillary sodium handling as a mechanism of protection of gas transfer by enalapril, and not by losartan, in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001−37:398−406.
  143. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005−26:1115−40.
  144. Gullestad L, Manhenke C, Aarsland T, et al. Effect of metoprolol CR/XL on exercise tolerance in chronic heart failure a substudy to the MERIT-HF trial. Eur J Heart Fail 2001−3:463−8.
  145. Heart Rate Variability: Standards of Measurement, Physiological Interpretation, and Clinical Use. Task Force of the European Society of Cardiology the North American Society of Pacing Electrophysiology. Circulation 1996−93:1043−1065.
  146. Hensen J, Abraham WT, Durr JA, Schrier RW. Aldosterone in congestive heart failure: analysis of determinants and role in sodium retention. Am J Nephrol 1991−11:441−6.
  147. Heusser K, Vitkovsky J, Schmieder RE, Schobel HP. ATI antagonism by eprosartan lowers heart rate variability and baroreflex gain. Auton Neurosci 2003−107:45−51.
  148. Hillege HL, Girbes ARJ, de Kam PJ, et al. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure. Circulation 2000−102:203−10.
  149. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, Levy D. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study. J Am Coll Cardiol. 1993−22(suppl A):6A-13A
  150. Houghton AR, Harrison M, Cowley AG, Hampton JR. Assessing exercise capacity, quality of life and haemodynamics in heart failure: do the tests tell us the same thing? Eur J Heart Fail 2002−4:289−295.
  151. Houghton AR, Harrison M, Cowley AG, Hampton JR. Combined treatment with losartan and an ACE inhibitor in mild to moderate heart failure: results of doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Am Heart J 2000−140:791−7.
  152. Ingelsson I, Bjorklund-Bodegard K, Lind L, et al. Diurnal blood pressure pattern and risk of congestive heart failure. JAMA 2006−295:2859−2866.
  153. Jansson K, Dahlstrom U, Karlberg BE, et al. The circulating rennin-angiotensin system during treatment with metoprolol or captopril in patients with heart failure due to non-ischaemic dilated cardiomyopathy. J Intern Med 1999- 245 (5):435−443.
  154. Jeunemaitre X, Chatellier G, Kreft-Jais C, et al. Efficacy and tolerance of spironolactone in essential hypertension. Am J Cardiol 1987−60:820−5.
  155. Johnson W, Omland T, Hall C, et al. Neurohormonal activation rapidly decreases after intravenous therapy with diuretics and vasodilators for class IV heart failure. J Am Coll Cardiol 2002−39:1623−9.
  156. Jondeau G, Dubourg DJC, Bourdarias JP. Relation of functional improvement in congestive heart failure after quinapril therapy to peripheral limitation. Am J Cardiol 1997−79(5):635−8.
  157. Jong P, Yusuf S, Rousseau MF, et al. for the XSOLVD Investigators. Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet 2003−361:1843−1848.
  158. Jorde UP, Ennezat PV, Lisker J, et al. Maximally recommended doses of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors do not completely prevent ACE-mediated formation of angiotensin II in chronic heart failure. Circulation 2000−101:844−6.
  159. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 2004−351:543−51.
  160. Kasama S, Toyama T, Kamakura H, et al. Effect of spironolactone on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodeling in patients with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2003−41:574−581.
  161. Kastrup J, Wroblewski H, Sindrup J, et al. Dirnal blood pressure profile in patients with severe congestive heart failure: dippers and nondippers. Scand J Clin Lab Invest 1993−53(6):577−583.
  162. Kawai K, Hata K, Takaoka H, Kawai H. Plasma brain natriuretic peptide as a novel therapeutic indicator in idiopathic dilated cardiomyopathy during ?-blocker therapy: a potential of hormone-guided treatment. Am Heart J 2001−141:925−32.
  163. Kaye DM, Johnston L, Vaddadi G, Brunner-LaRocca H, Jennings GL, Esler MD. Mechanisms of Carvedilol action in human congestive heart failure. Hypertension. 2001 -37(5): 1216−21.
  164. Keidar S, Garniiel-Lazarovich A, Kaplan M, et al. Mineralocorticoid receptor blocker increases angiotensin-converting enzyme 2 activity in congestive heart failure patients. CircRes 2005−97:946−53.
  165. Khattar RS, Senior R, Soman P, et al. Regression of left ventricular remodeling in chronic heart failure: Comparative and combined effects of Captopril and Carvedilol. Am Heart J 2001- 142(4):704−13.
  166. Killian KJ, Mahutte CK, Campbell EJ. Magnitude scaling of externally added loads to breathing. Am Rev Respir Dis 1981−123:12−15.
  167. Kinugawa T, Ogino K, Kato M, et al. Effects of spironolactone on exercise capacity and neurohormonal factors in patients with heart failure treated with loop diuretics and angiotensin-converting enzyme inhibitor. Gen Pharmacol 1998−31:93−9.
  168. Kinugawa T, Tomikura Y, Ogino K, et al. Relation between neurohormonal activation and enhanced ventilatory response to exercise in patients with chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 2001−89:604−7.
  169. Kjekshus J. Heart rate reduction-a mechanism of benefit? Eur Heart J 1987- 8(Suppl. L): 115−122.
  170. Kjekshus JK. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials. Am J Cardiol 1986- 57: 43F-49 °F.
  171. Ko DT, Juurlink DN, Mamdani MM, et al. Appropriateness of spironolactone prescribing in heart failure patients: a population based study. J Card Fail 2006−12(3):205−10.
  172. Kokkonen JO, Lindstedt KA, Kovanen PT. Role for chymase in heart failure: angiotensin II-dependent or -independent mechanisms? Circulation 2003- 107: 2522−4.
  173. Konstan MA, Patten RD, Thomas I, et al. Effects of losartan and Captopril on left ventricular volumes in elderly patients with heart failure: results of the ELITE ventricular function substudy. Am Heart J 2000−139:1081−7.
  174. Krum H, Carson P, Farsang C, et al. Effects of valsartan added to background ACE inhibitor therapy in patients with heart failure: results from Val-HeFT. Eur J Heart Fail 2004−6:937−45.
  175. Krum H, Gu A, Wilshire-Clement M, et al. Changes in plasma endothelin-1 levels reflect clinical response to ?-blockade in chronic heart failure. Am Heart J 1996−131:337−41.
  176. Krum H, Mohacsi P, Katus HA, et al. Are ?-blockers needed in patients receiving spironolactone for severe chronic heart failure? An analysis of the COPERNICUS study. Am Heart J 2006- 151:55−61.
  177. Krum H, Sackner-Bernstein JD, Goldsmith RL, et al. Double-Blind, Placebo-Controlled Study of the Long-term Efficacy of Carvedilol in Patients With Severe Chronic Heart Failure. Circulation 1995−92:1499−1506.
  178. Kubo T, Parker JD, Azevedo ER, Atchison DJ, Newton GE, Picton P, Floras JS. Vagal heart rate responses to chronic beta-blockade in human heart failure relate to cardiac norepinephrine spillover. Eur J Heart Fail. 2005−7(5):878−81.
  179. Latini R, Masson S, Anand I, et al- for the Val-HeFT Investigators. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure. Circulation 2002−106:2454−8.
  180. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003−326:1427−35.
  181. Lechat P, Hulot J-S, Escolano S, et al. Heart Rate and Cardiac Rhythm Relationships With Bisoprolol Benefit in Chronic Heart Failure in CIBIS II Trial.
  182. Circulation. 2001−103:1428−1433.
  183. Lechat PP, Packer M, Chalon S, et al. Clinical effects of ?-adrenergic blockade in chronic heart failure: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized trials. Circulation 1998−98:1184−91.
  184. Lee AFC, MacFadyen RJ, Struthers AD. Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy: a longitudinal study. Eur J Heart Fail 1999−1:401−6.
  185. Lee TT, Chen J, Cohen D, Tsao L. The association between blood pressure and mortality in patients with heart failure. Am Heart J 2006−151:76−83.
  186. LeJemtel TH, Keung E, Frishman WH, Ribner HS. Hemodynamic effects of captopril in patients with severe heart failure. Am J Cardiol 1982−49:1484−1488.
  187. Levy D, Kenchaiah S, Larson MG, et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med 2002−347:1397−402.
  188. Li D, Meinyk P, Feng J, et al. The effects of experimental heart failure on atrial cellular and ionic electrophysiology. Circulation 2000−101:2631−38.
  189. Liu JL, Zucker IH. Regulation of sympathetic nerve activity in heart failure. A role for nitric oxide and angiotensin II. Circ Res 1999−84:417−23.
  190. Liu YH, Yang XP, Sharov VG, et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists in rats with heart failure. Role of kinins and angiotensin II type 2 receptors. J Clin Invest 1997−991 926−35.
  191. Liu YH, Yang XP, Shesely EG, et al. Role of angiotensin 2 type 2 receptors and kinins in the cadioprotective effect of angiotensin II type 1 receptor antagonists in rat with heart failure. J Am Coll Cardiol 2004−43:1473−80.
  192. Lombes M, Alfaidy N, Eugene E, et al. Prerequisite for cardiac aldosterone action, mineralocorticoid receptor and 11 P-hydroxysteroid dehydrogenase in the human heart. Circulation 1995−92:175−82.
  193. Lowes BD, Gilbert EM, Abraham WT, et al. Myocardial gene expression in dilated cardiomyopathy treated with beta-blocking agents. N Engl J Med. 2002 May 2−346(18):1357−65.
  194. Luchner A, Burnett JC, Jougasaki M, et al. Augmentation of the cardiac natriuretic peptides by beta-receptor antagonism: evidence from a population-based study. J Am Coll Cardiol 1998- 32:1839−44
  195. MacFadyen RJ, Barr CS, Struthers AD. Aldosterone blockade reduces vascular collagen turnover, improves heart rate variability and reduces early morning rise in heart rate in heart failure patients. Cardiovasc Res 1997−35:30−34.
  196. MacFadyen RJ, Lee AF, Morton JJ, Pringle SD, Struthers AD. How often are angiotensin II and aldosterone concentrations raised during chronic ACE inhibitor treatment in cardiac failure? Heart. 1999−82(1):57−61.
  197. Mann DL, Bristow MR. Mechanisms and models in heart failure. The biochemical model and beyond. Circulation 2005- 111:2837−2849.
  198. Mann DL, McMurray JJV, Packer M, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure. Results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004−109:1594−1602.
  199. Marie P-Y, Mertes PM, Hassan-Sebbag N, et al. Exercise release of cardiac natriuretic peptides is markedly enhanced when patients with coronary artery disease are treated medically by beta-blockers.. J Am Coll Cardiol 2004−43:353−9.
  200. Massie B.M. Exercise tolerance in congestive heart failure: role of cardiac function, peripheral blood flow and muscle metabolism, and effect of treatment. Am J Med 1988−84(Suppl 3A):75—82.
  201. Mazayev VP, Fomina IG, Kazakov EN, Sulimov VA, et al. Valsarian in heart failure patients previously untreated with an ACE inhibitor. Int J Cardiol. 1998 Aug-65(3):239−46.
  202. McKelvie RS, Rouleau JL, White M, et al. Comparative impact of enalapril, candesartan or metoprolol alone or in combination on ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2003−24:1727−34.
  203. McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure. Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study. Circulation 1999- 100:105 664.
  204. McMurray JJ, Stewart S. Epidemiology, aetiology, and prognosis of heart failure. Heart 2000- 83: 596−602.
  205. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999,353:2001−7.
  206. Messerli FH, Mancia G, Conti R et al. Dogma disputed: Can aggressively lowed blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med 2006−144:888−893.
  207. Metra M, Cas LD, Panina G, Visioli O. Exercise hyperventilation in chronic congestive heart failure, and its relation to functional capacity and hemodynamics. Am J Cardiol 1992−70:622−8.
  208. Metra M, Giubbini R, Nodari S, et al. Differential effect of (3-blockers in patients with heart failure. A prospective, randomized, double-blind comparison of the long-term effects of metoprolol versus carvedilol. Circulation 2000−102:546−51.
  209. Metra M, Nodari S, Raccagni D, et al. Maximal and submaximal exercise testing in heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 1998−32 Suppl l: S36−45.
  210. Mizuno Y, Yoshimura M, Yasue H, et al. Aldosterone production is activated in failing ventricle in humans. Circulation 2001−103:72−7.
  211. Morgan T, Griffiths C, Delbridge L. Low doses of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin type 1 blockers have a synergistic effect but high doses are less than additive. Am J Hypertens 2002−15:1003−5.
  212. Miiller J. Spironolactone in the management of congestive heart failure: a rewiew. Clin Ther 1986−9:63−76.
  213. Muller JE, Stone PH, Turi ZG, for the MILLIS Study Group. Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985−313:1315−22.
  214. Murakami H, Liu JL, Zucker IH. Blockade of ATI receptors enhances baroreflex control of heart rate in conscious rabbits with heart failure. Am J Physiol 1996−271:R303−9.
  215. Murdoch DR, McDonagh TA, Farmer R, et al. ADEPT: addition of the AT! receptor antagonist eprosartan to ACE inhibitor therapy in chronic heart failure trial: hemodynamic and neurohormonal effects. Am Heart J 2001−141:800−7.
  216. Nagatsu M, Spinale FG, Koide M, et al. Bradicardia and the role of P-blocade in the amelioration of left ventricular dysfunction. Circulation 2000−101:653−9.
  217. Nanas JN, Alexopoulos G, Anastasiou-Nana MI, et al. High Enalapril Dose Study Group. Outcome of patients with congestive heart failure treated with standard versus high doses of enalapril: a multicenter study. J Am Coll Cardiol 2000−36:2096−7.
  218. Narang R., Swedberg K., Cleland J.G.F. What is the ideal study desine for evaluation of treatment for heat failure? Insights from trials assessing the effect of ACE inhibitors on exercise capacity. Eur Heart J 1996−17:120—134.
  219. Newton GE, Parker JD. Acute effects of prselective and nonselective receptor blockade on cardiac sympathetic activity in congestive heart failure. Circulation 1996−94:353−8.
  220. Nicholls MG, Espiner EA, Ikram H, et al. Angiotensin II is more potent than potassium in regulating aldosterone in cardiac failure: evidence during Captopril therapy. J Clin Endocrinol Metab 1981−52:1253−6.
  221. Nolan J, Batin PD, Andrews R, et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure. Results of the United Kingdom heart failure evaluation and assessment of risk trial (UK-Heart). Circulation 1998−98:1510−16.
  222. Nuttall SL, Langford NJ, Kendall MJ. Beta-blockers in heart failure. 2. Mode of action. J Clin Pharm Ther 2001- 26: 11.
  223. Owens P, O’Brien E. Hypotension in patients with coronary disease: can profound hypotensive events cause myocardial ischaemic events? Heart 1999−82:477−81.
  224. Packer DL, Bardy GH, Workey SJ, et al. Tachycardia-induced cardiomyopathy: a reversible form of left ventricular dysfunction. Am J Cardiol 1986−57:563−70.
  225. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Gilbert EM, Shusterman NIL Effect of Carvedilol on mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group (USCP). N Engl J Med 1996- 334:1349−55.
  226. Packer M. The neurohormonal hypothesis. A theory explain the mechanism of disease progression in heart failure. J Am Coll Cardiol 1992- 20:248.
  227. Packer M. Why do the kidneys release renin in patients with congestive heart failure? A nephrocentric view of converting-enzyme inhibition. Eur Heart J 1990−1 l (suppl D):44−52.
  228. Packer M., Colucci W.S., Sackner-Bernstein J.D. et al. Double-blind, placebo-controlled study of the effects of Carvedilol in patients with moderate to severe heart failure. The PRECISE Trial. Circulation 1996−94:2793−9.
  229. Parati G, Pompidossi O, Albini E, et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability and severity of target organ damage in hypertension. J Hypertens 1987−5:93−8.
  230. Passino C, Poletti R, Bramanti F, et al. Neuro-hormonal activation predicts ventilatory response to exercise and functional capacity in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2006−8:46−53.
  231. Persson H, Andreasson K, Kahan T, et al. Neurohumoral activation in heart failure after acute myocardial infarction with beta-receptor antagonists. Eur J Heart Fail 2002−4:73−82.
  232. Peters KG, Kienzle MG. Severe cardiomyopathy due to chronic rapidly conducted atrial fibrillation: complete recovery after restoration of sinus rhythm. Am J Med 1988- 85: 242−244.
  233. Petrie MC, Padmanabhan N, McDonald JE, et al. Angiotensin-Converting enzyme (ACE) and non-ACE dependent angiotensin II generation in resistance arteries from patients with heart failure and coronary heart disease. J Am Coll Cardiol 2001−37:1056−61.
  234. Pfeffer MA, Stevenson LW. Beta-adrenergic blockers and survival in heart failure. N Engl J Med. 1996−334(21): 1396−7.
  235. Piccirillo G, Luparini RL, Celli V, et al. Effects of carvedilol on heart rate and blood pressure variability in subjects with chronic heart failure. Am J Cardiol. 2000 Dec 15−86(12):1392−5.
  236. Pierpont GL, Francis GS, Cohn JN. Effect of captopril on renal function in patients with congestive heart failure. Br Heart J 1981−46:522−7.
  237. Pitt B, Gheorghiade M, Zannad F, et al- On behalf of the EPHESUS Investigators. Evaluation of eplerenone in the subgroup of EPHESUS patients with baseline left ventricular ejection fraction < or =30%. Eur J Heart Fail 2006−8(3):295−301.
  238. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al- on behalf of the ELITE investigators. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Eldery Study, ELITE). Lancet 1997- 349:747−52.
  239. Pitt B, Zannad F, Remme W, et al., for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999−341:709−17.
  240. Ponikowski PP, Chua TP, Francis DP, et al. Muscle ergoreceptor overactivity reflects deterioration in clinical status and cardiorespiratory reflex control in chronic heart failure. Circulation 2001−104:2324−30.
  241. Ponikowski PP, Chua TP, Piepoli M, et al. Augmented peripheral chemosensitivity as a potential input to baroreflex impairment and autonomic imbalance in chronic heart failure. Circulation 1997−96:2586−94.
  242. Portaluppi F, Montanari L, Firlini M, et al. Consistent changes in the circadian rhythms of blood pressure and atrial natriuretic peptide in congestive heart failure. Chronobiol Int 1991- 8:432−9.
  243. Pousset F, Copie X, Lechat P, et al. Effects of bisoprolol on heart rate variability in heart failure. Am J Cardiol 1996−77:612−617.
  244. Radaelli A, Perlangeli A, Cerutti MC, et al. Altered blood pressure variability in patients with congestive heart failure. J Hypertens 1999−17:1905−10.
  245. Rademaker MT, Charles CJ, Espiner EA, et al. Combined inhibition of angiotensin II and endothelin suppresses the brain natriuretic pepetide response to developing heart failure. Clin Sei 2004−106:569−76.
  246. Ramires FJA, Mansur A, Coelho O, et al. Effect of spironolactone on ventricular arrhythmias in congestive heart failure secondary to idiopathic dilated or to ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2000−85:1207−11.
  247. Remme WJ. Neurohormonal modulation in heart failure: ACE inhibition and beyond. Eur Heart J 1995−16(Suppl N):73−8.
  248. Richardt G, Richardt D, Adler S, et al. Unique effects of Carvedilol on noradrenaline release in the human heart. Eur J Heart Fail. 2002−4(2): 147−9.
  249. Roach D, Wilson W, Ritchie D, et al. Dissection of long-range heart rate variability. J Am Coll Cardiol 2004−43:2271−7.
  250. Rocha R, Rudolph AE, Frierdich GE, et al. Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002−283:H1802−10.
  251. Roig E, Perez-Villa F, M Morales, et al. Clinical implications of increased plasma angiotensin II despite ACE inhibitor therapy in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2000−21:53−7.
  252. Rousseau MF, Gurne O, Duprez D, et al. Beneficial neurohormonal profile of spironolactone in severe congestive heart failure. Results from the RALES neurohormonal substudy. J Am Coll Cardiol 2002−40:1596−1601.
  253. Ruffolo R.R., Feuerstin G.Z. Carvedilol: preclinical profile and mechanisms of action in preventing the progression of congestive heart failure. Eur Heart J 1998−19(suppl B):19—24.
  254. Sanada S, Kitakaze M, Node K, et al. Differential subcellular actions of ACE inhibitors and ATI receptor antagonists on cardiac remodeling induced by chronic inhibition of NO synthesis in rats. Hypertension 2001−38:404−9.
  255. Sanderson JE, Chan SKW, Yip G, et al. Beta-blockade in heart failure. A comparison of carvedilol with metoprolol. J Am Coll Cardiol 1999−34:1522−8.
  256. Sato A, Saruta T. Aldosterone escape during angiotensin-converting enzymeinhibitor therapy in essential hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J Intern Med Res 200l-29:l3−21.
  257. Saul JP, Rea RF, Eckberg DL, et al. Heart rate and muscle sympathetic nervevariability during reflex changes of autonomic activity. Am J Physiol 1990−258:H713−21.
  258. Schaefer S, Valente RA, Laslett LJ, et al. Cardiac reflex effects of intracoronary bradykinin in humans. J Invest Med 1996−44:160−7.
  259. Schepkens H, Vanholder R, Billiouw JM, et al. Life-threatening hyperkalemia during combined therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors and spironolactone: an analysis of 25 cases. Am J Med 2001 -110:438−41.
  260. Serneri GGN, Boddi M, Cecioni I, et al. Cardiac angiotensin II formation in the clinical course of heart failure and its relationship with left ventricular function. Circ Res 2001−88:961−8.
  261. Shah M, Hasselblad V, Stinnett S, et al. Dissociation between hemodynamic changes and symptom improvement in patients with advanced congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2002−4:297−304.
  262. Sharpe DN, Coxon RJ. Clinical and haemodynamic effects of low dose captopril in severe chronic heart failure. Br J Clin Phatmacol 1982−14(Suppl 2)161S-7S.
  263. Sharpe DN, Murphy J, Coxon R, Hannan SF. Enalapril in patients with chronic heart failure: a placebo-controlled, randomized, double-blind study. Circulation 1984−70:271−278.
  264. Sigurdsson A, Swedberg K, Ullman B. Effects of ramipril on the neurohormonal response to exercise in patients with mild to moderate congestive heart failure. Eur Pleart J 1994- 15:247−54.
  265. Sihm I, Schroeder P, Aelkjaer C, et al. The relation between peripheral vascular structure, left ventricular hypertrophy, and ambulatory blood pressure in essential hypertension. Am J Hypertens 1995−8:987−96.
  266. Simon T, Mary-Krause M, Funck-Brentano C, Lechat P, Jaillon P. Bisoprolol dose-response relationship in patients with congestive heart failure: a subgroup analysis in the cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS II). Eur Heart J 2003- 24: 552−559.
  267. Simpson SA, Tait JF, Bush IE. Secretion of a salt-retaining hormone by the mammalian adrenal cortex. Lancet 1952−2:226−8.
  268. Skvortsov A, Masenko V, Mareev V, Belenkov Yu. Regulatory role of atrial natriuretic peptide in severe congestive heart failure. J Heart Failure 1993 -l:a432.
  269. Smith AGE. Spironolactone in the long-term management of patients with congestive heart failure. Curr Med Res Opin 1980−7:131−6.
  270. Solal AC, Jondeau G, Beauvais F, Berdeaux A. Beneficial effects of carvedilol on angiotensin-converting enzyme activity and renin plasma levels in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2004−6(4):463−6.
  271. Solomon SD, Skali H, Anavekar NS, et al. Changes in ventricular size and function in patients treataed with valsartan, captopril, or both after myocardial infarction. Circulation 2005 -11(25):3411−9.
  272. Staessen J, Lijnen P, Fagard P et al. Rise in plasma concentration of aldosterone during long-term angiotensin II suppression. J Endocrinol 1981 -91:457−465.
  273. StarIing EH. Points on pathology of heart disease. Lancet 1897- 1:569.
  274. Stewart S, Maclntyre K, Hole DJ, Capewell S, McMurray JJ. More 'malignant' than cancer? Five-year survival following a first admission for heart failure. Eur J Heart Fail. 2001−3:315−322.
  275. Stewart S, Maclntyre K, MacLeod MM, Bailey AE, Capewell S, McMurray JJ. Trends in hospitalization for heart failure in Scotland, 1990−1996. An epidemic that has reached its peak? Eur Heart J. 2001 -22:209−217.
  276. Struthers AD. Aldosterone-induced vasculopathy: a new reversible cause of cardiac death. J Renin Angiotensin Aldost Sys 2001−2:211−4.
  277. Su X, Wei CC, Machida N, et al. Differential expression of angiotensin converting enzyme and chymase in dogs with chronic mitral regurgitation. J Mol Cell Cardiol. 1999−31:1033−1045.
  278. Sutsch G, Bertel O, Rickenbacher P, et al. Regulation of aldosterone secretion in patients with chronic congestive heart failure by endothelins. Am J Cardiol 2000−85−973−6.
  279. Svensson M, Gustafsson F, Galatius S, et al. Hyperkalemia and impaired renal function in patients taking spironolactone for congestive heart failure: retrospective study. BMJ 2003−327:1141−2.
  280. Swedberg K, Bristow M, Cohn JN, et al. The effects of moxonidine SR animidazoline agonist, on plasma norepinephrine in patients with chronic heart failure. Circulation 2002- 105:1797−1803.
  281. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, Wilhelmsen L., for the CONSENSUS Trial Study Group. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. Circulation 1990−82:1730−36.
  282. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, Wallentin I. Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy by beta-receptor blockade. Lancet 1979- 1: 1374−1376.
  283. Sweet CS, Rucinska EJ. Losartan in heart failure: preclinical experiences and initial clinical outcomes. Eur Heart J 1994 (suppl D): 139−44.
  284. Tait SA, Tait JF, Coghlan JP. The discovery, isolation and identification of aldosterone: reflections on emerging regulation and function. Mol Cell Endocrinol 2004−217:1−21.
  285. Tang WH, Vagelos RH, Yee YG, et al. Neurohormonal and clinical responses to high- versus low-doses enalapril therapy in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2002−39:70−8.
  286. Taylor JA, Carr DL, Myers CW, Eckberg DL. Mechanisms underlying very-low-frequency RR-interval oscillations in humans. Circulation 1998−98:547−55.
  287. Teerlink JR, Massie BM. The role of beta-blockers in preventing sudden death in heart failure. J Card Fail 2000−6:25−33.
  288. The Beta-blocker Evaluation of Survival (BEST) Investigators. A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001−344:1659−1667.
  289. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study. N Engl J Med 1987−316:1429−1435.
  290. The NETWORK Investigators. Clinical outcome with enalapril in symptomatic chronic heart failure- a dose comparison. Eur Heart J 1998−19:481−9.
  291. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992−327:685−691.
  292. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991−325:293−302.
  293. Timmermans PB, Carini DJ, Chiu AT et al. The discovery of a new class of highly specific nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Am J Hypertes 1991 -4:275−81S.
  294. Tonkon M, Awan N, Niazi I, et al. A study of the efficacy and safety of irbesartan in combination with conventional therapy, including ACE inhibitors, in heart failure. Int J Clin Pract. 2000−54:11−18.
  295. Townend JN, West JN, Davies M, Littler WA. Effect of quinapril on blood pressure and heart rate in congestive heart failure. Am J Cardiol 1992−69:1587−90.
  296. Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet 2000−255:1126−30.
  297. Tsuji H, Venditti FJ, Manders ES, et al. Reduced heart rate variability and mortality risk in an elderly cohort. The Framingham Heart Study. Circulation 1994−90:878−93.
  298. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Effect of spironolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001−37:1228−33.
  299. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Spironolactone inhibits the transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000−36:838−44.
  300. Tygesen H, Rundquist B, Waagstein F, Wennerblom B. Heart rate variability measurement correlates with cardiac norepinephrine spillover in congestive heart failure. Am J Cardiol 2001−87:1308−11.
  301. Udelson JE. Ventricular remodeling in heart failure and the effect of beta-blockade. Am J Cardiol 2004- 93: 43B^18B.
  302. Urata H, Healy BH, Stewart R et al. Angiotensin II forming pathways in normal and failing human hearts. Circ Res 1990−66:883−890.
  303. Urata H, Nishimura H, Ganten D. Mechanisms of angiotensin II formation in humans. Eur Heart J 1995−16(Suppl N):79−85.
  304. Van de Borne P, Montano N, Pagani M, et al. Absence of Low-Frequency Variability of Sympathetic Nerve Activity in Severe Heart Failure.
  305. Circulation 1997−95:1449−1454.
  306. Vantrimpont P, Rouleau J, Ciampi A, et al. Two-year time course and significance of neurohumoral activation in the survival and ventricular enlargement (SAVE Study). Eur Heart J 1998−19:1552−63.
  307. Vantrimpont P, Rouleau JL, Wun CC, et al. Additive beneficial effects of beta-blockers to angiotensin-converting enzyme inhibitors in the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) Study. SAVE Investigators. J Am Coll Cardiol 1997−29:229−36.
  308. Verdecchia P, Schillaci G, Gatteschi C, et al. Blunted nocturnal fall in blood pressure in hypertensive women with future cardiovascular morbid events. Circulation 1993−88:986−92.
  309. Vescovo G, Libera LD, Serafini F, et al. Improved exercise tolerance after losartan and enalapril in heart failure. Correlation with changes in skeletal muscle myosin heavy chain composition. Circulation 1998−98:1742−9.
  310. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al, for thr Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993- 342:1441−6.
  311. Waagstein F, Hjalmarson A, Varnauskas E, Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1975- 37: 1022−1036.
  312. Wang M, McClaim JM, Zucker IH. Aldosterone reduces baroreceptor discharge in the dog. Hypertension 1992−19:270−7.
  313. Wang M. Chronic administration of aldosterone depresses baroreceptor reflex function in the dog. Hypertension 1994−24:571−5.
  314. Weber KT, Brilla CG, Janicki JS. Myocardial fibrosis: functional significance and regulatory factors. Cardiovasc Res 1993−27:341−8.
  315. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 1991−83:1849−65.
  316. Weber KT, Villarreal D. Aldosterone, and antialdosterone therapy in congestive heart failure. Am J Cardiol 1993−71(Suppl A):3A-11A.
  317. Wei C-C, Meng QC, Palmer R, et al. Evidence for angiotensin-converting enzyme-and chymase-mediated angiotensin II formation in the interstitial fluid space of the dog heart in vivo. Circulation. 1999−99:2583−2589.
  318. White PC. Aldosterone: direct effects on and production by the heart. J Clin Endocrinology 2003−88:2376−83.
  319. Willenheimer R, Helmers C, Pantev E, et al- for the Heart Failure Valsartan Exercise capacity Evaluation (HEAVEN) Study Group. Safety and efficacy of valsartan versus enalapril in heart failure patients. Int J Cardiol 2002−85:261−70.
  320. Williams ES, Miller JM. Results from late-breaking clinical trial sessions at the American College of Cardiology 51st Annual Scientific Session. J Am Coll Cardiol 2002−40:1−18.
  321. Witherow FN, Dawson P, Ludlam CA, et al. Marked bradykinin-indused tissue plasminogen activator release in patients with heart failure maintained on long-term angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. J Am Coll Cardiol 2002−40:961−6.
  322. Witherow FN, Helmy A, Webb DJ, et al. Bradykinin contributes to the vasodilator effects of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with heart failure. Circulation 2001- 104:2177−81.
  323. Witte KKA, Thackray SDR, Nikitin NP, Cleland JGF, Clark AL. The effects of a and? blockade on ventilatory responses to exercise in chronic heart failure. Heart 2003−89:1169−73.
  324. Wong M, Staszaewsky L, Latini R, et al. Severity of left ventricular remodeling defines outcomes and response to therapy in heart failure. J Am Coll Cardiol 2004−43:2022−7.
  325. Wong M, Staszewsky L, Latini R, et al. Valsartan benefits left ventricular structure and function in heart Failure: Val-HeFT echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 2002−40:970−5.
  326. Wrenger E, Muller R, Moesenthin M, et al. Interaction of spironolactone with ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers: analysis of 44 cases. BMJ 2003−327:147−9.
  327. Xiu JC, Wu P, Xu JP, et al. Effects of long-term enalapril and losartan therapy of heart failure on cardiovascular aldosterone. J Endocrinol Invest. 2002−25(5):463−8.
  328. Yasky J, Ledesma GA, Tutera A, Collia LF. A fixed-dose combination of furosemide and spironolactone in digitalized congestive heart failure patients. Pharmacopherapeutica 1986−4:473−9.
  329. Yee KM, Pringle SD, Struthers AD. Circadian variation in the effects of aldosterone blockade on heart rate variability and QT dispersion in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001−37:1800−7.
  330. Yee KM, Struthers AD. Aldosterone blunts the baroreflex response in man. Clin Sei 1998−95:687−692.
  331. Yoshizawa A, Yoshikawa T, Nakamura I, et al. Brain natriuretic peptide response is heterogenous during ?-blocker therapy for congestive heart failure. J Card Fail 2004−10(4):310−315.
  332. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al- CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003−362:777−81.
  333. Zhang Y, Sang Y, Zhu J. Effects of enalapril on heart rate variability in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1995−76:1045−8.
  334. Zhu G-Q, Patel KP, Zucker IH, Wang W. Microinjection of ANG II into paraventricular nucleus enhances cardiac sympathetic afferent reflex in rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002−282:H2039−45.
  335. Zimmerman RS, Edwards BS, Schawb TR et al. Cardiorenal-endocrine dynamics during and following volume expantion. Am J Physiol 1987−252:R336−40.
  336. Zuanetti G, Mantini L, Hernandez-Bernal F. Relevance of heart rate as a prognostic factor in patients with acute myocardial infarction: insights from the GISSI-2 study. Eur Heart J 1998- 19(Suppl. F): F19-F26.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!