Влияние селективного ингибитора циклооксигеназы-2 целекоксиба на течение хронического гепатита С при нормальных значениях сывороточных трансаминаз у больных остеоартритом

Актуальность проблемы.

Проблема сочетанных заболеваний в клинике внутренних болезней в настоящее время приобретает все большее значение в работе практического врача. Это связано с тем, что в реальных условиях клиницисту приходится встречаться, как правило, не с одним, а с несколькими заболеваниями у одного и того же пациента, которые отягощают течение каждого из них (A.A. Крылов, 1987).

Болезни опорно-двигательного аппарата по количеству регистрируемых в России случаев занимают третье место после болезней органов дыхания и сердечно-сосудистой системы в общей структуре хронических заболеваний и второе место по количеству дней временной нетрудоспособности. Согласно данным министерства здравоохранения Хабаровского края за 2002 год общая заболеваемость в этой группе составила 109,6 на 1000 взрослого населения. Этот показатель выше общероссийского (95,5). Среди многочисленной группы болезней опорно-двигательного аппарата одно из ведущих мест по распространенности и частоте инвалидизации лиц молодого и трудоспособного возраста отводится остеоартриту (деформирующему остеоартрозу), который уступает только остеопорозу и синдрому болей в спине (JI.B. Беневоленская с соавт., 1988; Л. И. Алексеева, 2000; В. А. Насонова, 2000). В международной классификации болезней X пересмотра в главе «Артрозы» (шифр М15-М19) термин «остеоартрит» (ОА) использован как синоним термина «артроз» или «остеоартроз» .

Клиническое течение ОА имеет хронический характер, что требует непрерывной многолетней терапии для улучшения качества жизни (КЖ) больного (A.A. Новик, 1999; Р. Enck, 1999). Общепринятая программа лечения этого заболевания в течение последних десятилетий заключается в сочетанном применении двух основных классов лекарственных средств — нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и так называемых базисных, первые из которых на протяжении многих лет остаются препаратами выбора (P.M. Brooks, 1991; D.N. Butin et al., 1998). В последние годы исследователи особое внимание уделяют ингибиторам циклооксигеназы — 2 (ЦОГ-2) в связи с их относительной гастроинтестинальной безопасностью в сравнении с неселективными ингибиторами ЦОГ (В.А. Насонова и соавт., 1996; E.JI. Насонов с соавт., 1998; Ю. С. Ландышев с соавт., 1999; G.A. Fitzgerald et al., 2001).

Кардинальный симптом OA — боль в суставах является характерным клиническим симптомом хронической HCV-инфекции, однако суставной синдром при хроническом гепатите С (ГС) в отличие от OA не сопровождается развитием деструктивных изменений хряща и носит реактивный характер (Т.М. Игнатова, 1998; H.A. Мухин и соавт., 2000).

OA и ГС являются важными и эпидемиологически взаимно не связанными проблемами современного здравоохранения, однако в тех случаях, когда практикующие врачи выявляют ГС у больного OA или наоборот, они, как правило, вынуждены решать терапевтическую дцлемму. С одной стороны, эти больные нуждаются в длительной терапии НПВП, многие из которых гепатотоксичны (А. Lerche, 1987; S. Ferreiio et al., 2000; G. Merlani et al., 2000; C. Litalien, 2001), с другой — имеются данные, что хронические вирусные инфекции, а также противовирусная терапия могут утяжелять течение OA (A.B. Змызгова, 1999; T. Poynard, 2000; J.R. O’Dell, 2002). Согласно данным В. В. Власова (2001) — J.M. Crawford et al. (1999), у 3−5% больных OA при клиническом обследовании выявляется ГС, который характеризуется высоким уровнем заболеваемости, хронизации, тяжестью осложнений, приводящих к инвалидизации и летальности (К.-П. Майер, 1999; И. В. Шахгильдян, 2001; J.H. Hoofhagle, 1997).

Персистенция вируса ГС сохраняется многие годы, поражение печени варьирует от минимальной до среднетяжелой форм гепатита или цирроза печени. ГС выявляется у 40% больных с циррозом печени и у 60−70% L пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) (D.F. Schafer et al., 2000). Прогноз заболевания определяется скоростью формирования цирроза печени и темпами фиброзирования печеночной ткани. Особенностью ГС является его латентное течение (А.И. Хазанов, 1998; К. В. Жданов с соавт., 1999; В. Т. Ивашкин, 2000; К.-П. Майер, 2000; G.R. Foster, 1999; M.G. Ghany, 2003). Минимальная клиническая симптоматика заболевания и отсутствие цитолиза часто ассоциируются с выраженными морфологическими изменениями в печени, развитием фиброза (A.C. Логинов и соавт., 1998; В. В. Серов и соавт., 1998; К.-П. Майер., 1999; П. Е. Крель, 2001; F. Moreno, 1994; A. Rosini, 1995).

В основе фиброгенеза печени при ГС (S.L. Friedman, 2000; D.C. Rockey, 2000; М. Pinzani, 2002) и деградации экстрацеллюлярного матрикса суставного хряща и субхондральной кости при OA (Е.С. Цветкова, 1997; Е. Л. Насонов, 2000; J. Martell-Pellettier et al., 1999; J. DiBattista, 2000; M.B. Goldring, 2000) лежит ряд тесно взаимодействующих между собой биохимических и иммунологических реакций, связь между которыми осуществляется большим числом гуморальных медиаторов (Л.В. Ковальчук с соавт., Т. Kambayashi, 1995), среди которых особое место занимают провоспалительные цитокины. Многие из них (TNF-a, TGF-?, IL-1) индуцируют экспрессию ЦОГ-2-гена, приводящего к активации тканевых ингибиторов протеиназ, что, в свою очередь приводит к повышенной продукции Ц0Г-2. С одной стороны, этот изофермент запускает каскад воспалительных реакций, обуславливающих клинические проявления OA, а, с другой, — при прогрессировании фиброзных изменений в печени повышается экспрессия ЦОГ-2, максимальная активность которой достигается при выраженный диспластических процессах, в частности, при ГЦК (G. Shiota et al., 1999). Таким образом, ЦОГ-2 принимает участие в поддержании роста трансформированных опухолевых клеток. В ра ботах Н. Koga et al. (1999) — М. Kondo et al. (1999) — P. Malfertheiner et al. (2000) — K.Q.J. Hu et al. (2002) показано, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных с ГЦК с противоопухолевой целью вызывает регрессию диспластических изменений в печени за счет ингибирования экспрессии этого фермента.

В имеющейся литературе мы не встретили данных, касающихся использования селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных ОА при сочетании этой патологии с ГС. В то же время выбор оптимального препарата из группы НПВП у больных ОА в сочетании с ГС создает определенные трудности вследствие наличия побочных эффектов как со стороны печени, так и со стороны слизистой оболочки желудка (СОЖ) (М.Г. Шубич, 1997; Е. Л. Насонов, 2000; Е. Л. Никонов с соавт., 2001; A.A. Шептулин, 2001; В. Т. Ивашкин, 2002; S. Ferreio et al., 2000). Таким образом, вопросы лечения первичных форм ОА у больных ГС с нормальными показателями сывороточных трансаминаз остаются малоизученными и дискуссионными.

Цель и задачи исследования

.

Цель исследования — изучить влияние селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба на течение ГС с нормальными значениями трансаминаз и морфологическое состояние печени у больных первичными формами ОА.

Исходя из этого, в исследовании решались следующие задачи:

1. Оценить клиническую эффективность, безопасность и КЖ у больных ОА в сочетании с ГС, получающих только комбинированную противовирусную терапию (интрон, А и рибавирин), а также в сочетании с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом.

2. Сопоставить клинико-лабораторные и морфологические изменения в печени у больных ОА в сочетании с ГС, получающих только комбинированную противовирусную терапию (интрон, А и рибавирин), а также в сочетании с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом.

3. Изучить динамику морфофункционального состояния печени у больных ОА в сочетании с ГС в сопоставлении с клинической симптоматикой, получающих только комбинированную противовирусную терапию (интрон, А и рибавирин)? а также в сочетании с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом.

4. Оценить эндоскопические изменения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта и проявления диспепсии у больных ОА в сочетании с ГС, получающих только комбинированную противовирусную терапию (интрон, А и рибавирин), а также в сочетании с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом. ,.

Научная новизна работы.

Получены новые данные о влиянии комбинированной противовирусной терапии (интрон, А и рибавирин) в сочетании с селективными ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом на характер морфологических изменений в ткани печени при ГС с нормальным уровнем трансаминаз у больных первичными формами ОА.

Проведена оценка изменений пролиферати^ной и апоптозной активности гепатоцитов у больных ОА в сочетании с ГС при нормальных значениях трансаминаз, получающих только комбинированную противовирусную терапию (интрон, А и рибавирин), а также в сочетании с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом.

Проведена оценка влияния терапии селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом в виде монотерапии и в сочетании с комбинированной противовирусной терапией (интрон, А и рибавирин) на процессы фиброгенеза в печени.

Практическая значимость работы.

Предложены лечебные рекомендации по ведению больных первичными формами ОА в сочетании с ГС, имеющих нормальный уровень трансаминаз.

Метод оценки КЖ с использованием. опросника ЗБ-Зб позволяет определить эффективность лечения и характер влияния селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба на течение ГС у больных с ОА и может быть рекомендован для более широкого применения в. клинической практике.

Установленный нами характер влияния селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба на процессы фиброгенеза в печени позволяет рекомендовать его для применения у больных первичными формами ОА при наличии у них ГС с нормальными показателями трансаминаз.

Включение в схему комбинированной терапии ГС (нитрон, А и рибавирин) у больных ОА селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба позволяет улучшить клиническую переносимость комбинированной терапии и показатели КЖ.

Иммуногистохимические методы исследования пролиферативной и апоптозной активности гепатоцитов позволяют оценить антифиброзные эффекты препаратов при лечении больных с хроническими вирусными поражениями печени.

Реализация результатов работы.

Лечение больных первичными формами ОА в сочетании с ГС при нормальном уровне трансаминаз в Краевых гепатологическом и ревматологическом центрах Краевой клинической больницы № 1 им. профессора С. И. Сергеева, поликлинике УИН Министерства юстиции России по Хабаровскому краю, больнице «ДВОМЦ Минздрава России». Результаты исследований и выводы диссертации, а также практические рекомендации используются в учебном процессе на кафедре гастроэнтерологии и клинической лабораторной диагностики Института повышения квалификации специалистов здравоохранения Хабаровского края, в лекционных курсах и на практических занятиях со студентами, клиническими интернами, клиническими ординаторами Дальневосточного Государственного медицинского университета, врачами — терапевтами, ревматологами и гастроэнтерологами.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных ГС с нормальными значениями трансаминаз при наличии сопутствующего ОА отсутствует корреляция между лабораторными показателями активности печеночного процесса и выраженностью фиброзных изменений при морфологическом исследовании.

2. Включение селективного ингибитора циклооксигеназы-2 целекоксиба в схему терапии хронического гепатита С с нормальными значениями сывороточных трансаминаз (интрон, А и рибавирин) у больных остеоартритом улучшает клиническую переносимость комбинированной противовирусной терапии и показатели качества жизни при оценке физического здоровья.

3. У больных ОА в сочетании с ГС, имеющих нормальные значения трансаминаз, длительно принимающих селективные ингибиторы ЦОГ-2 в сочетании с комбинированной противовирусной терапией (интрон, А и рибавирин) отмечается более выраженная регрессия некрозо-воспалительных изменений в паренхиме печени, чем у таких же больных, получающих только противовирусную терапию.

4. Использование селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в виде монотерапии и в сочетании с комбинированной противовирусной терапией (интрон, А и рибавирин) снижает активность процессов фиброгенеза в печени при наличии у больных ГС.

1. Аббасова Г., Липкин В. М., Трапезников Н. Н., Кушлинский Н. Е. Система FAS/FASL в норме и патологии Вопр. биол. мед. и фарм. химии. 1999. № 3.-С. 3;

2. Агабабова Э. Р. Принципы лечения остеоартроза Клин, ревматол. 1995. № 4. 3;

3. Аруин Л. И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения Клин. мед. 2000. Т. 78, 1. 5;

4. Аруин Л. И., Логинов А. С. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985. 240 с. Астапенко М. Г., Копьева Т. Н., Фильчагин Н. М. и др. Итоги длительного изучения механизмов дегенерации суставного хряща при первичном деформирующем остеоартрозе Тер. архив. -1982. № 6. 115;

5. Балаж А., Блажек И. Эндогенные ингибиторы клеточной пролиферации. М.: Мир, 1982.-304 с. Баранова Е. Б., Гаспарян М. О., Молочкова О. В. Современные аспекты диагностики вирусного гепатита С Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. 4. 46;

6. Барышников А. О., Шишкин Ю. К. Программированная клеточная смерть (апоптоз) Рос. онкол. журнал. 1996. 1. 58;

7. Белушкина Н. Н., Северин СЕ. Молекулярные основы патологии апоптоза Арх. патол. 2001 1. 51;

8. Беневоленская Л. В., Бржезовский М. М. Эпидемиология ревматических болезней. М.: Медицина, 1988. 237 с. Битти А. Д. Диагностические тесты в гастроэнтерологии. Пер. с англ. М.: Медицина, 1995. 224 с. Блохина Н. П. Современные представления о комбинированной противовирусной терапии больных ХГС Вирусные гепатиты. Достижения и перспект. 2000. Т.2, 9. 6;

9. Буеверов А. О. Апоптоз и вирусные гепатиты Вирусные гепатиты. 2001. 1 С 12;

10. Валенкевич Л. И., Шубина М. Э., Яхонтова О. И. Вирусный гепатит С Профилактика, диагностика и лечение. Рус. мед. журн. 1999. 1. 52−55. 128 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

11. Власов В. В.

Введение

.

12. Волошина Н. Б., Пальцев А. И., Осипенко М. Ф. Состояние гепатобилиарного тракта и качество жизни у больных хроническими гепатитами Клинические перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2003. Т.13, 4. 13−18.

13. Галимова Ф., Надинская М. Ю., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. -Т. 11 4. 22−28.

14. Горбаков В. В., Ивашкин В. Т. Результаты контролированного исследования терапевтической эффективности интерферона-а2 при хроническом гепатите С в России Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997. Т.7, 2 С 21−28.

15. Гущин А. Е., Ивашкин В. Т., Козловская А. С., Левина А. А., Луговская А., Лукина Е. А., Маевская М. В., Павлов Ч. С., Сысоева Е. П., Филатов Ф. П., Франк Г. А., Хорошко Н. Д., Цветаева Н. В. Гематологические синдромы, ассоциированные с хроническими вирусными гепатитами Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. Т.9, 1. 44−49.

16. Дмитриева Е. В., Москалева Е. Ю., Буеверов А. О. и др. Апоптоз клеток лимфоцитарного инфильтрата и клеток печени при хронических вирусных гепатитах. Успехи клин. Иммунол. и аллергол. Под ред. А. В. Караулова. М,-2002.-№ 3.-С. 14−31.

17. Дмитриева Е. В., Москалева Е. Ю., Коган Е. А. и др. Роль системы Fas/FasL в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах Арх. патол. 2003.-№ 1.-С. 13−16.

18. Ермолаева Л. Г., Масевич Ц. Г. Показатели активности процесса при хроническом гепатите Тер. архив. 2000. 2. 17−18.

19. Жданов К. В., Повзун А., Чирский B.C. Изменения печени у лиц призывного возраста «носителей» вирусов гепатита В и С Арх. патол. 1999. 1 36−39.

20. Змызгова А. В. Интерферонотерапия вирусных гепатитов. М.: Медицина, 1999.

21. Зотина М. М., Логинов А. С., Серова Т. И. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите Тер. арх. 2001. 2. 17−20.

22. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. М.: ООО Издат. дом «М-Вести», 2002. 432 с.

23. Ивашкин В. Т., Лапина Т. Л., Бондаренко О. Ю., Буеверов А. О., Осадчук A.M. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечнго тракта и печени Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. -Т.10,№ 6.-С.38−44.

24. Ивашкин В. Т., Левина А. А., Луговская А., Почтарь М. Е., Шульпекова Ю. О. Продукция цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне терапии интерфероном-а Клин, лаборатор. диагностика. 2001. 8. 45−48. 129.

25. Ивашкин В. Т., Буеверов А. О. Хронические заболевания печени: сегодня и завтра Врач. 2000. 6. 4−7.

26. Игнатова Т. М., Апросина З. П. Внепеченочные проявления хронического гепатита С Тер. арх. 1998. 11. 9−12.

27. Ионова Т. И., Новик А. А., Сухонос В. А. Понятие качества жизни больных онкологического профиля Онкол. 2000. -Т.2, 2. 25−28.

28. Карев В. Е., Комарова Д. В., Цинзерлинг В. А., Яковлев А. А. Связь хронического вирусного гепатита С и гепатоцеллюлярного рака Вопр. Онкол. 2000. 4. 427−432.

29. Карев В. Е., Комарова Д. В., Куликова Н. А., Цинзерлинг В. А., Яковлев А. А. Частота и причины летальных исходов вирусных гепатитов Эпидемиол. и инфекц. болезни. 1999. 6. 28−33.

30. Ковальчук Л. В., Ганковская Л. В., Рубакова Э. И. Система цитокинов (пособие). М., 1999. 74 с.

31. Колпакова Е. В. Качество жизни и артериальная гипертония: роль оценки качества жизни в клинических исследованиях и практической деятельности врача Тер. арх. 2000. 5. 71−74.

32. Коршунов П. П. Клинико-лабораторные и морфологические критерии диагностики различных форм вирусного гепатита С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1998. 20 с.

33. Крель П. Е. Современные представления о терапии вирусных гепатитов. В кн.: Материалы научно-практического семинара. Этиология, клиника и лечение вирусных гепатитов. 4 окт., 2001. М., 2001. 27−41.

34. Крохина Н. Б., Пинигина П. Ю., Подымова Д., Постникова Т. Н., Сбитнева Н. Н., Сергеев А. Г., Серов Н. А., Фадеева М. М. Морфологическое состояние печени больных хроническим гепатитом при нормальном уровне активности аминотрансфераз Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. Т 9, 4 С 45−47.

35. Ландышев Ю. С., Авдеева Н. В., Погребная М. В. и др. Лечение НПВСиндуцированных гастропатий. Материалы региональной научнопрактической конференции, посвященной 65-летию образования ЕАО. Биробиджан, 1999. 60−62.

36. Львов Д. К., Самохвалов Е. И., Миширо Вопросы вирусологии. 1994. 4 С 157−161.

37. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практическое руководство.М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. 318 с.

38. Майер К.-П. Естественное течение и диагностика вирусного гепатита С Рос. журн. гастроэнтерол., гепатолог., колопроктол. 2000. Т. 10, 4. 45−47.

39. Маммаев Н., Шульпекова Ю. О., Левина А. А., Ивашкин В. Т. Содержание.

40. Медик В. А., Токмачев М. С., Фишман Б. Б. Статистика в медицине и биологии: Руководство. Под ред. Ю. М. Комарова. Т.

41. Теоретическая статистика. М.: Медицина, 2000. 412 с. Митрикова Л. Ц., Климова Е. А" Ющук Н. Д., Кушлинский Н. Е., Любимова Н. В. Исследование Fas-зависимого апоптоза в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами Рос. журн. гастроэнтерол., гепатолог., колопроктол. 2003. -Т. 13, 2. 59;

42. Мухин Н. А., Серов В. В. Иммунопатология хронических вирусных заболеваний печени// Вестник рос. академии мед. наук. 2000. 11. 44;

43. Насонов Е. Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой Клин, фармакол. и тер. 2003. Т. 12, 1. 64;

44. Насонов Е. Л. Интерлейкин-1 и его роль в патологии человека Тер. арх. 1987.-№ 12.-С. 112;

45. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000. 262 с. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения Рус. мед. журн. 2001. Т.9, 7−8. 265;

46. Насонов Е. Л. Перспективы фармакотерапии, воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли Рус. мед. журн. 2001. Т.9. 7−8. 271;

47. Насонов Е. Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита Рус. мед. журн. 2002. Т.10, 22. 1009−1.

48. Насонбв Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале 21 века Рус. мед. журн. 2003. Т. 11, 7. 375.

49. Насонов Е. Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней.- М.: М-СИТИ, 1996.-345 с. Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы Клин, фармакол. и тер. 2000. 9. 57;

50. Насонов Е. Л. Фактор некроза опухоли-а новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита Клин, фармакол. тер. 2,001.-№ 1.-С. 64;

51. Насонов Е. Л. Целебрекс первый специфический ингибитор. ЦОГ-2: новые данные Науч.-практ. ревматол. 2000.

52. Насонов Е. Л. Целекоксиб первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2 Рус. мед. журн. 1999 г Т.6, 7. 1;

53. Насонова В. А., Бунчук Н. В. Ревматические болезни. М.: Медицина, 1997. 519 с. Насонов Е. Л., Каратеев А. Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (часть 1) Клин. мед. 2000. 3. 4−10- 4. 4;

54. Насонов Е. Л., Насонова В. А. Рациональная фармакотерапия ревматических 131.

55. Насонов Е. Л., Самсонов М. Ю. Новые направления исследования воспаления при ревматических заболеваниях. В кн. Избранные лекции по клинической ревматологии. М.: Медицина, 2001. 29;

56. Насонова В. А. Международная декада, посвященная костно-су ставным нарушениям Рус. мед. журн. 2000. 9. 369;

57. Насонова В. А. Значение циклооксигеназы-2 в развитии боли Тер. арх. 2001.-№ 5.-С. 56;

58. Никитин И. Г., Кузнецов Л., Сторожакоа Г. И., Люляева О. Д. Хронический HCV-гепатит с нормальным уровнем аланиновой трансаминазы: интерферонотерапия или активное наблюдение? Клин. мед. 1998. 6. 41;

59. Никонов Е. Л., Алексеенко А., Цыганков В. И., Евсеев А. Н. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на показатели пролиферативной активности слизистой оболочки желудка у больных остеоартритом Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. Т.11,№ 5.-С.

60. Новик А. А., Ионова Т. И., Шемеровская Т. Г. и др. Качество жизни больных ревматоидным артритом В сб.: Исследования качества жизни в медицине (Материалы Всероссийской конференции с международным участием). Санкт-Петербург. 1999. 108;

61. Новик А. А. Оценка качества жизни в клинической медицине Клин. мед. 2000. 2. С.

62. Орлов В. А., Гиляровский СР. Проблемы изучения качества жизни в современной медицине. М., 1992. 14;

63. Раденска-Лоповок Г. Морфологические методы исследования и диагностики в ревматологии. Руководство по внутренним болезням. Ревматические болезни. М., 1997. 80;

64. Северов М. В., Минакова Е. Г. Олейникова Е.Б. Северова М. М. Фиброз печени возможна ли динамическая оценка его развития неинвазивными методами? Сб. научных трудов. Москва Тула. 2002. 266;

65. Серов В. В. Современная классификация хронических гепатитов Рус. мед. журн.-1997.-Т.4,№ 3.-С. 179;

66. Серов В. В. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. Т. 9, 1. с. 36;

67. Серов В. В., Севергина Л. О. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С Арх. патол. 1996. 4. 61;

68. Сигидин Я. А., Лукина Г. В. Ревматоидный артрит. М.:АНКО, 2001. 328 с. Справочник ВИДАЛЬ (Лекарственные препараты в России). М.: ЗАО Астра Фарм Сервис, 2001. 1536 с. 132.

69. Томилка Г. С., Тимошин С., Ладнюк П. Б., Евсеев А. Н., Мокрецова Е. В Процессы пролиферации гепатоцитов при хронической HCV-инфекции. Гепатит С (Российский конценсус): Тез. докл. научн.-практ. конф. 26−27 сентября. М., 2000. 149−150.

70. Хазанов А. И. К вопросу о клиническом значении функциональных проб печени Российский журнал гастроэнтерол., гепатолог., колопроктол. 1998.-Т. 8, 5 С 29−34.

71. Хмельницкий O.K., Калашников А. Гистологическая диагностика пункционной и краевой биопсий печени. Л.: Медицина, 1970. 40 с.

72. Хомерики Г. Механизмы физиологической и репаративной регенерации в органах пищеварительной системы (Материалы Академической школы им. A.M. Уголева «Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения») Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1999. Т 9, 6 С 87−93.

73. Цветкова Е. С. Остеоартроз Руководство по внутренним болезням. Ревматические болезни. М., 1997. 385−396.

74. Шахгильдян Д. И. Эпидемиология парентеральных вирусных гепатитов в России Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2001. Т. 11, № 4. 46−47.

75. Шептулин А. А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: факторы риска, лечение, профилактика Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2001. Т. 11, 1. 27−31.

76. Шерлок Ш., Дж.Дули. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководствоПер. с англ. Под ред. З. Г. Апросиной, Н. А. Мухина М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. 12−14, 425−426.

77. Шубин М. Г, Авдеева М. Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса Арх. патол. 1997. 2. 3−8.

78. Щерба, Ю.В., Эсауленко Е. В. Структурно-метаболическая перестройка в ткани печени при хронических вирусных гепатитах. Тезисы 2-го Международного союза ассоциаций патологоанатомов. М., 1999. 342−343.

79. Ющук Н. Д., Знойко О. О., Сафиуллина Н. Х. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом гепатите С Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2002. 1. -С. 9−16.

80. Albanis Е., Fridman S. Hepatic fibrosis: pathogenesis and principles of therapy Clin. Liv. Dis.-2001. -Vol. 5, N 2.-P. 315−334.

81. Alshafie G.A., Abou-Issa H.M., Seibert K. et al. Chemotherapeutic evaluation of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in a rat mammary tumour model Oncol. Rep. 2000. Vol. 7. P. 1377−1381.

82. American College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis Arthritis Rheum. 1996. Vol. 39. P. 723−731. 133.

83. Anderson G., Hauser S., Bremer M. el al. Selective inhibition of cyclooxigenasc2 reverses inflammation and expression of COX-2 and 1L-6 in rat adjuvant arthritis J.Clin.Invest. 1996. Vol. 97. P. 2672−2679.

84. ArendsM.J., Wyllie A.H. Apoptosis: mechanisms and roles in pathology//Int. Rev. Exp. Pathol. 1991. Vol. 32. P. 223−254.

85. Arthur M.J.P. Progress in liver fibrosis Cell of the Hepatic Sinusoid Eds. E. Wisse et al.- Kupffer Cell Found. Leiden. -1995. Vol. 5 P. 372−376. 102. Bae S.H., Jung E.S., Park Y.M., Kim B.S., Kim B.K., Kim D.G., Ryu W.S. Expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in hepatocellular carcinoma and growth inhibition of hepatoma cell lines by a COX-2 inhibitor (NS-398) Clin. Cancer. Res.-2001, — May Vol. 7, N 5. P. 1410−1418.

86. Baroni G.S., DAmbrosio L., Curto P. et al. Interferon-y decreases hepatic stellate cell activation and extracellular matrix deposition in rat liver fibrosis Hepatol. 1996.-Vol. 23.-P. 1189−1199.

87. Bayliss M.S., Mannocchia M., Davis G.L. Health related quality of life in chronic hepatitis C: Impact of disease and treatment response Hepatol. 1999. Vol. 30. -P. 550−555.

88. Bauer D., Orwoll E., Fox K. et al. Aspirin and NSAID use in older women, effect on bone mineral density and fracture risk J. Bone Miner. Res. 1996. Vol. 11.-P. 29−35.

89. Bedossa P., Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis С Hepatol. 1996. Vol. 24. P. 289−293.

90. BessenW.G., Fiechtner J.J., McMillen J.I. et al. Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxytgenasc-2 inhibitor: a randomized controlled trial Mayo Clin. Proc. 1999. Vol. 74. P. 1095−1105.

91. Blendis L., Wong F., Sherman M. Interferon therapy prevents hepatocellular carcinoma in some patients with chronic HCV: the role of fibrosis Gastroenterol. 2000.-Vol. 118.-P. 446−448.

92. Brenner D.A., Waterboer T. et al. New aspects of hepatic fibrosis J. Hepatol. 2000. Vol. 32, Suppl. 1. P. 32−38.

93. Brooks P., Day R. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, differences and similatities N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 324. P. 1716−1725. 134.

94. Rheumatology (Oxford). 1999. Vol. 38. РЛ79−788.

95. Brown K.E., Janney C.G., Brunt E.M. Liver biopsy: indications, technique, complications, and interpretation. In: Liver disease: diagnosis and management. New York: Churchill Livingstone. 2000. P. 47−75. Пб. Вшп J., Jones R. Nonsteroidalanti-inflammatorydrug-associated dyspepsia: the scale oftheproblem Am. J. Med. 2001. Vol. 110, N1 A. SI 2−3.

96. Bruno S., Rossi S., Petroni L. et al. Normal aminotransferase concentrations in patients with antibodies to hepatitis С virus B.M.J. 1994. Vol. 308. P. 697.

97. Butin D.N., Zhao S. L., Carr В. C. et al. «Arthritis pain» the experience of arthritis from patients point of view. In: The clinical promise of specific COX-2 inhibition in rheumatology: Symposium. Geneva, 1998. P. 25.

98. Carrillo-Jimenez R, Nurnberger M. Celecoxib-induced acute pancreatitis and hepatitis Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 170. P. 553−554.

99. Chan G., Boyle J.O., Yang E.K., et al. Cyclooxygenase-2 expression is up-regulate dinsquamous cellcarcinoma of the headand neck Can. Res. 1999. Vol. 59.-P. 991−994.

100. Chemello L., Cavalletto L., Bernardinello E., et al. Biochemical and histological activity predicts liver fibrosis progression in chronic hepatitis С J.Hepatol. 1999. Vol. 30, Suppl.l. P. 116.

101. Cholson C.F., Morgan K., Catinis G. et al. Chronic hepatitis С with normal aminotransferase levels. A clinical histologic study Am. J. Gastroenterol. 1997. -Vol. 92.-P. 1788−1791.

102. Clements P.J., Paulus H.E. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS). In: Kelly W.N. et al., Text book of rheumatoloigy. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1993. Vol. 1. P. 700−730.

103. Coates P., Hales S., Hall P. The association between cell proliferation and apoptosis: stydies using the cell cycle-associated proteins Ki-67 and DNA polymerase alpha. J. Pathol. 1996. Vol. 178: P. 71−77.

104. Crawford J.M. The Liver and the Biliary Tract. Robbins Pathologic Basis of Disease, 6th Edition. Cotran. 1999. P. 857−868.

105. Creamer R., Hochberg M.C. Osteoarthritis Lancet. 1997. Vol. 350. P. 503 508.

106. Crofford L.J., Lipsky P. E., Brooks P. et al. Basic biology and clinical application of specific cyclooxigenase-2 inhibitors Arthr. and Rheum. 2000. Vol. 43. P.4−13.

107. Cullen D.J., Hawkey C.J., Greenwood D.C. Peptic ulcer bleeding in the elderly: relative, roles of Helicobacter pylori and non-steroidal anti-inflammatory drugs Gut. 1997. Vol. 41. P. 459−462.

108. Davis G.L., Esteban-Mur R., Rustgi V. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis С International Hepatitis Interventional Therapy Group N. Engl. J. Med. 1998. Vol.339.-P. 1493−1499. 135.

109. Eberhart C.E., Coffey R.J., Radhika A, et al. Up-regulation of cyclooxygenase-2 gene expression in human colorectal adenomas and adenocarcinomas Gastroenterol. 1994. Vol. 107. P. 1183−88.

110. EmeryPJ, Breedveld F.C., Dougados MI, KalUen J.R., Schlff M.H. Earty refferal recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide Ann. Rheum. Dis. 2002. Vol. 61. P. 290 297.

111. Emery P., Zeidler H., Kvien Т.К. et al. Celecoxib versus diclofenak in long-term management of rheumatoid arthritis: randomized double-blind comparison Lancet. 1999. Vol. 354. P. 2106−2111.

112. Enck P., Dubois D., Marquis P. Quality of life in patients with upper gastrointestinal symptoms: results from the Domestic/International Gastroenterology Surveillance Study (DIGEST)// Scand. J. Gastroenterol. 1999. -Vol. 231.-P. 48−54.

113. Farrow D. et al. Use of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of esophageal and gastric cancer Can. Epidem. 1998. Vol. 7. P.97−102.

114. Faubion W.A., Gores G.J. Death receptors in liver biology and pathobiology Hepatol. 1999. Vol. 29. P. 1−4.

115. Feldman M., McMahon A. Do cyclooxygenase-2 inhibitors provide benefits similar to those traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs, with less gastrointestinal toxicity Ann. Intern. Med. 2000. Vol. 132. P. 134−143.

116. Felson D. T, Lawrence R. C, Hochberg M.C. et al. Osteoarthritis: new insights, part 2: treatment approaches Ann Intern Med. 2000. Vol. 133. P. 726−737.

117. Ferreio S., Vivas F., Jorquera A.B., Domuez J., Herrera A., Fernez M.J. et al. Nimesulide-induced hepatotoxicity. Case report and bibliography review Gastroenterol. 2000. Vol. 23. P. 428−430.

118. Fitzgerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 433−442.

119. Flower R. J. Drugs which inhibit prostaglandin biosynthesis Pharmacol. Rev. 1974.-Vol. 26.-P. 33−67.

120. Foster G.R. Hepatitis С virus infection: Quality of life and side effects of treatment J. Hepatol.- 1999. Vol. 31, Suppl 1. P. 250−254.

121. Foster G.R., Goldin R.D., Main J., et al. Management of chronic hepatitis C: clinical audult of biopsy based management algoritm B.M.J. 1997. Vol. 315. P. 453−458.

122. Fort J., Oberti F., Pilette C, et al. Antifibrotic and hemodynamic effects of the early and chronic administration of octreotide in two models of liver fibrosis in rats J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. Vol. 28. P. 1525−1531.

123. Fried M. Reversible iatrogenicmalabsorbtion complicated by spontaneous bacterial peritonitis following bariatric surgery Gut. 2000. Vol. 47, Suppl. III. P. 278. 136.

124. Friedman S.L. The cellular basis of hepatic fibrosis N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 25.-P. 1828−1835.

125. Friedman S.L. Molecular regulation of hepatic fibrosis: an integrated cellular response to tissue injury J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P. 2247−2250.

126. Gasbarrini G., Grieco A., Miele L., Mingrone G., Capristo E., Gasbarrini A. et al. Drag induced liver disease Ann. Ital. Med.Int. r 2001. Vol. 16, N.4. P. 1−18.

127. Geis Gi Update on clinical developments with celecoxib, a new specific COX-2 inhibitor, what can we expect Scand. J. Rheumatol. 1999. Vol. 28, Suppl.109.-P.31.

128. Ghany M.G., Kleiner D.E., Alter H. et al. Progression of Fibrosis in Chronic Hepatitis С J. Gastroenterol. 2003. Vol. 124. P. 97−104.

129. Gierse J., Hauser S. et al. Expresssion and selective inhibition of the constitutive and inducible forms of human cyclooxigenase Biochem. J. 1995. Vol. 305. P. 479−484.

130. Gimbel J.S., Brugger A., Zhao W. et al. Efficacy and tolerability of Celecoxib versus Hydrocodone/Acetaminofenmin the treatment of pain after ambulatory orthopedic surgery Clinical Therapeutics. 2001. Vol. 23. P. 2.

131. Glise H., Wiklund I. Health-related quality of life and gastrointestinal disease J.Gastroenterol. Hepatol. 2002. Vol.17, Suppl. 1. P. 72−84.

132. Glue P., Rouizer-Panic R., Raffanel С et al. A dose ranging study of pegylate interferon-alfa2b and ribavirin in chronic hepatitis С The hepatitis С Intervention Hepatol. 2000. Vol. 32. P. 674−683.

133. Goldring M.B. The role of the chondrocyte in osteoarthritis Arthritis Rheum. 2000. -Vol. 43, N9. -P. 1916;1926.

134. Goldstein J., Van Ingen H., Fort J.G. Traditional NSAIDs are associated with a higher incidence of upper gastrointestinal endoscopic ulcers than celecoxib, regardless of age. Program and abstracts of the American College of Rheumatology 66th Annual Scientific Meeting. 2.

135. October, 25−29. New Orleans, Louisiana. Abstract 335.

136. Graham D.Y. Nonsteroidal anti-inflammatory drag, Helicobacter pylori and ulcers: where we stand Am. J. Gastroenterol. 1996. Vol. 91. P. 2800 -2806.

137. Gressner A.M., Lahme B. The role of TGF-1 in the crosstalk between hepatocytes and hepatic stellate cells suggests a new profibrogenetic function Hepatol. 1996.-Vol. 23.-P. 1−22.

138. Griffin M.R. Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastrointestinalinjury Am. J. Med. 1998. Vol. 104, Suppl. ЗА. P. 23−29.

139. Grossi E., Borghi C, Cerchiari E.L. Analogue chromatic continuous scale (ACCS): a new method for pain assessment Clin. Exp Rheumatol. 1991. Vol. 1, N4.-P. 337−340.

140. Gupta S., Srivastava M., Ahmad N. et al Over-expression of cyclooxygenase-2 in human prostate adenocarcinoma Prostate. 2000. Vol. 42. P. 73−78.

141. Haber M.M., West A.B., Haber A.D., et al. Relationship of aminotransferases to liver histological status in chronic hepatitis С Am. J. Gastroenterol. 1995. Vol. 137.

142. Hall P.A., Richards M.A., Gregory W.M., et al. The prognostic value of Ki-67 immunostaining in non-Hodgkins lymphoma// J. Pathol. 1988. Vol. 154. P.223−235.

143. Harris R.E., Alshafie G.A., Abou-Issa H. et al. Chemoprevention of breast cancer in rats by celecoxib, a cyclooxygenase-2inhibitor Cancer Res. 2000. Vol.60. P.2101−03.

144. Hayaslri H., Mita E. Fas-system and apoptosis in viral hepatitis J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. Vol. 12. P. 223−226.

145. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors Lancet. 1999, Vol. 353. P, 307−314.

146. Hawkey G.J., Wight N.J. NSAIDs and gastrointestinal complications Life Science, London. 2001. P. 56.

147. Healey C.J., Chapman R.W.G., Fleming K.A. Liver histology in hepatitis С infection: A comparison between patients with persistently normal or abnormal transaminases Gut. 1995. Vol. 37. P. 274−278.

148. Heerdink E.R., Leufkens H.G., Hering R.M. et al. NSAIDS associated with increased risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics Arch. Intern. Med. 1998. Vol. 158. P. 1108−1112.

149. Herve S., Savoye G., Riachi G. et al. Chronic hepatitis С with normal or abnormal aminotransferase (ALT) levels. Is it the same hepatitis? J.Hepatol. 1999. Vol. 30, Suppl. l P 126.

150. Hezode C, Roudot-Thoraval F., Capron D. ct al. Histological evaluation of alfa-2a interferon monotherapy in patients with chronic hepatitis С and repeatedly normal aminotransferase levels. A randomised study J. Hepatol. 2001. Vol. 34, Suppl. 1. P. 4.

151. Herschman H.R. Prostaglandin synthase 2 Biochim. Biophys. Acta. 1996. Vol. 1299.-P. 125−140.

152. Herve S., Savoye G., Riachi G. Chronic hepatitis С with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? Eur. J. Gastroenterol., Hepatol. 2001. -Vol.13, N 5. P. 495−500.

153. Hida Т., Yatabe Y., Achiwa H., Muramatsu H., Kozaki K., Nakamura S. Increased expression of cyclooxygenase 2 occurs frequently in human lung cancers, specifically in adenocarcinomas Cancer Res. -1998. Vol. 58. P. 3761−3764.

154. Hiramatsu N., Hayashi N., Katayama K., Mochizuki K., Kawanishi Y., Kasahara A. et al. Immunohistochemical detection of Fas antigen in liver tissue of patients with chronic hepatitis С Hepatol. 1994. Vol. 19. P. 13 541 359.

155. Hironori Koha M.D. HCC: is there, а potential for chemoprevention using cyclooxygenase-2 inhibitirs Cancer. 2003. Vol. 98. P. 661−667.

156. Hoofhagle J.H. Hepatitis C: the clinical spectrum of disease Hepatol. 1997. Vol. 26.-P. 15−20. 180. Hu K.Q.J. Rationale and feasibility of chemoprovention of hepatocellular carcinoma by cyclooxygenase-2 inhibitors Lab. Clin. Med. 2002. Vol. 139? T. 4. P. 234−243. 138.

157. Iniguez M., Pablos J. et al. Detection of COX-1 and COX-2 isoforms in synovial fluid cells from inflammatory joint diseases Br. J. Rheumatol. 1998. Vol. 37. -P. 773−778.

158. Isakson P.C., Zweifel B, Masferrer J. et al. Specific COX-2 inhibitors, from bench to bedside. In: Vane J., Botting J. (eds). Selective COX-2 inhibitors, pharmacology, clinical effects and therapeutic potential. Willam Harvey Press. 1997.-P. 127−133.

159. Ishak K., Baptista A., Bianchi L. et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis J. Hepatol. 1995. Vol. 22. P. 696 -699.

160. Iveson T.J., Ryley N.G., Kelly P.M., Trowell J.M., McGee J.O., Chapman R.W. Diclofenac associated hepatitis J. Hepatol. 1990. Vol. 10. P. 85−89.

161. Janne I*.A., Mayer R.J. Chemoprevention of colbrectal cancer N. Engl. J. Med. 2000.-Vol. 342.-P. 1960;1958.

162. Jenkins P.J., Cromie S.L., Bowden D.S., et al. Chronic hepatitis С and a-interferon therapy: predictors of long term response Med. J.Austr. 1996. Vol. 164. P. 150−152.

163. Kawaguchi H., Pilbeam C, Harrison J., Raisz L. The role of prostaglandins in the regulation of bone metabolism Clin. Orthop. Related Res. 1995. Vol. 313. P. 36−46.

164. Kawamori Т., Rao C.V., Seibert K. et al. Chemopreventive activity of celecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, against colon carcinogenesis Cancer Res. 1998. Vol. 58. P. 409−412.

165. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Curric A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implication in tissue kinetics. Brit. J. Cancer.- 1972. Vol. 26, N 4. P. 239−257.

166. Knodell R.G., Ishak K.G., Black WC. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis Hepatol. 1981. Vol. 1. P. 431−435.

167. Koga H., Sakisaka S., Ohishi M. et al. Expression of cyclooxygenase-2 in human hepatocellular carcinoma: relevance to tumour dedifferentiation Hepatol. 1999. Vol. 29. P. 688−696.

168. Kondo M., Yamamoto H., Nagano H. et al. Increased expression of COX-2 in nontumour liver tissue is associated with shorter diseasefree survival in patients with hepatocellular carcinoma Clin. Can. Res. -1999. Vol. 5. P. 4005−4012.

169. Krams S.M., Fox S.K., Beatty P.R. et al. Human hepatocytes produce an isoform of FAS that inhibits apoptosis Transplantation. 1998. Vol. 65. P. 713−721.

170. Kulkami S., Rader J.S., Zhang F. et al. Cyclooxygenase-2 is overexpressed in human cervical, cancer Clin. Can. Res. 2001. Vol. 7. P. 429−434.

171. Kurumbail R.G., Stevens A.M., Gierse J.K. et al. Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by antiinflammatory 139.

172. Labeling changes for arthritis drug Celebrex. FDA Talk Paper. 2.

173. June, 7. 198. Lau J.Y., Xie X., Lai A.Af., Ru P.C. Apoptosis and viral hepatitis. Seminars Liver dis. 1998. Vol. 18. N 2. P. 169−176.

174. Langman MJ, Cheng K.K., Gilman E.A. et al. Effect of antiinflammatory drugs on overall risk of t common cancer: case-control study in general practice research database BMJ. 2000. Vol. 320. P. 16 421 646.

175. Langman M.J., Weil J., Wainwright P. et al. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs Lancet. 1994. -Vol. 343. -P. 1075−1078.

176. Larkai E.N., Smith J.L., Lidsky M.D. Gastroduodenal mucosa and dyspeptic symptoms in arthritic patients during chronic non-steroidal anti-inflammatory drug use Am. J. Gastroenterol. 1987. Vol. 82, N 11. P. 1153−1158. 202. Lau D.T., Kleiner D.E., Ghany M.G. 10-year follow-up after interferon-alpha therapy for chronic hepatitis С Hepatol. 1998. Vol. 28. P. 11 211 127.

177. Lerche A., Vyberg M., Kirkegaard E. Acute cholangitis and pancreatitis associated with sulindac (Clinoril) Histopathol. 1987. Vol. 11. P. 647−653.

178. Lethbridge-Cejku M, Creamer P, Scott WW, Ling SM, Metter J, Hochberg MC. Weight loss is associated with reduced risk of incident radiographic knee osteoarthritis in men but not in women: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Program and abstracts of the American College of Rheumatology 66th Annual Scientific Meeting. October, 25−29. 2002. New Orleans, Louisiana. Abstract 1235.

179. Lewis J.H. Hepatic toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drags Clin.Pharm. -1984.-Vol. 3. -P. 128−38.

180. Lipsky P. Specific COX-2 inhibitors in arthritis, oncology, and beyond, where is the science headed J. Rheumatol. 1999. Vol. 26, Suppl. 56. P. 25−30.

181. Lipsky P., Abramson S., Crofford L. et al. The classification of cyclooxigenase inhibitors J. Rheumatol. 1998. Vol. 25. P. 2298−2302.

182. Luster A.D. Chemokines-chemotatactic cytokines that mediate inflammation N.Engl.J.Med. 1998. Vol. 338, N 7. P. 436T445. 209. McCormick P.A., Kennedy F., Curry M., Traynor O. COX-2 inhibitor and fulminant hepatic failure Lancet. 1999. Vol. 352. P. 353.

183. Maddrey W.C., Maurath C.J., Verburg K.M. Geis G.S. The hepatic safety of and tolerability of the novel cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib Am. J. Ther. 2000.-Vol. 7.-P. 153−158. 21 l. Makuch R.W., Faich G., Goldstein J., Whelton A., Silverstein F.E., Simon L. The CLASS Trial: the entire study and its relationship to the 6-month report. Program and abstracts of the American College of Rheumatology 66th Annual Scientific Meeting. October, 25−29. 2002. New Orleans, Louisiana. Abstract 972.

184. Manning F.C., Patierno S.R. Apoptosis: inhibitor or instigator of carcinogenesis? Cancer Invest. 1996. Vol. 14. P. 455−465. 140.

185. Marnett L.J., Kalgutkar A.S. Cyclooxygenase-2 inhibitors: discovery, selectivity and the: future TiPS. 1999. Vol. 20. P. 465−469.

186. Marnett L.J., Rowlinson S.W., Goodwin, D.C., Kalgutkar A.S., Lanzo C.A. Arachidonic acid oxygenation by COX-1 and COX;

187. Mechanisms of catalysis and inhibition J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. P. 22 903−22 906.

188. Marcellin P. Hepatitis C: The clinical spectrum of the disease J. Hepatol. 1999. -Vol.31,Suppl.l.-P.9−16.

189. Marcellin P., Boyer N., Gervais A. et al. Long-term histologic improvement and loss of detectable intrahepatic HCV RNA in patients with chronic hepatitis С and sustained response to interferon-alpha therapy Ann. Intern. Med. 1997. Vol. 127. P.875−881.

190. Martell-Pellettier J., Dl Battista J., Lajeunesse D. Biochemical factors in joint articular tissue degradation. In.: Osteoarthritis. -1999. P. 156−187.

191. Masferrer J., Koki A., Seibert K. Celecocib, a specific inhibitor with antiangiogenic and anticancer activities. Third. Int. Workshop on COX-2. 1.

193. Merlani G., Fox M., Oehen H.P., Cathomas G., Renner E.L., Fattinger K. et al. Fatal hepatoxicity secondary to nimesulide Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001. Vol. 57,-P. 321−326.

194. Mohammed S., Croom II D.W. Gastropathy due to celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor //N.E.J.M. -1999. Vol. 340. P. 2005;2006.

195. Mohammed F., Smith A.D., OBeirne J.P., Cairns S. Cholestatic hepatitis in association with celecoxib B.M.J. July, 27. 2002. Vol. 325, N 7357. P.220 220.

196. Moorghen M., Ince P., Finney K.J., Sunter J.P., Appleton D.R.: Watson A.J. A protective effect of suiindac against chemically-induced primary colonic tumours in mice J. Pathol. 1988. Vol. 156. P. 341−347.

197. Moskowitz RW. Osteoarthritis: simple analgesics versus non-steroidal antiinflammatory drugs J. Rheumatol. 2001. Vol. 28, N 5. P. 932−934.

198. Naito M., Hayashi N., Hagiwara H. et al. Serum hepatitis С virus RNA quantity and histological features of hepatitis С virus carriers with persistently normal ALT levels Hepatol. 1994. Vol. 19. P. 871−874.

199. Nasir Т., Arona H.S., Kaiser H.E. Apoptosis arid pathogenesis of viral hepatitis С an update In vivo 2000. Vol. 14. P. 297−300. 141.

200. National Institute for Clinical Excellence Guidanceon the use of cyclooxygenase wil (Cox) II selective inhibitors, celecoxib, rofecoxib, meloxicam and etodolac for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Technology Appraisal Guidance 2001. IY Vol. 27.-P. 1−14.

201. Ncedleman P., Isacson P. The discovery and function of COX-2 J. Rheumatol. -1997,-Vol. 24.-P. 6−7.

202. Nelson D.R., Lauwers G., Lau J. et al. Ihterlcukin-10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot study trial of interferon non responders Gastroenterol. 2000. Vol. 118. P.655−660. 232.0Dell J.R. Treating rheumatoid arthritis early: a windows of apporttunity? Artr. Rheum. 2002. Vol. 46. P. 283−285. jg|p, 233.0gasawara J., Watanabe-Fukunaga R., Adachi M. et al. Lethal effect of the anti1Й-. Fas antipody in mice Nature. 1993. Vol. 364. N 6440. P. 806−809. w-!-" ;

203. Okazaki M., Hino K., Fujii K. et al. Hepatic Fas-antigen expression before and after interferon therapy in patients with chronic hepatitis С Dig. Dis. Sci. 1996. d-Vol. 41.-P. 2453−2458. r.

204. Okuno M., Moriwaki H., Muto Y., Kojima S. Protease inhibitors suppress TGF. i. г P generation by hepatic stellate cells J. Hepatol. 1998. Vol. 29. P. 1031″ I 1032. 236.0hishi M., Sakisaka S., Koji T. et al. The localization of HCV and the expression of Fas-antigen in the liver of HCV-related chronic liver disease Acta Histochem. Cytochem. 1995. Vol. 28. P. 341−348.

207. Parrett M.L., Harris R.E., Joarder F.S. et al. Cyclooxygenase-2 gene v expression in human breast cancer Int. J. Oncol. 1997. Vol. 10. P. 503−507.

208. Pasquale G., Felaco EM., Scolastico C, et al. Histological features of the liver in anti-HCV/HCV-RNA positive patients with persistently normal ALT levels J.Hepatol. 1999. Vol. 10, Suppl. 1. P. 249.

209. Paulus H.E. FDA Arthritis Advisory Committee meeting postmarketihg surveillance of nonsteroidal anti-inflamatory drugs Arthr. And Rheum. 1985. ir Vol. 28. -P. 1168−1169. фь-г.

210. Pilette C, Rousselet M.C., Bedossa P., et al. Histopathological iSlf-n evaluation of liver fibrosis: quantitative image analysis vs semir"* quantitative scores. Comparison with serum markers «Mlt I J.Hepatol. 1998. Vol. 28. P. 439−446. т.

211. Pinzani M, Marra F: Cytokine receptors and signaling during stellate cell activation Semin. Liver Dis. 2001. Vol. 21. P. 397−416. «WHt 1 1 142.

212. Podolsky D.K. Review article: healing after inflammatory injury coordination of a regulatory peptide network Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14, Suppl.l.-P. 87−93.

213. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С The OBSVIRC, METAV1R, CLINIVIR and DOSVIR Cgroups Lancet. 1997. Vol. 349, N. 9055.-P. 825−832.

214. Poynard Т., McHutchison J., Davis G. L, et al. Impact of interferon alfa-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С Hepatol.- 2000. Vol. 32. P. 1131−1137.

215. Poynard Т., Ratziu V. et al. Fibrosis in patients with chronic hepatitis C: detection and significance Sem. Liver Dis. 2000. Vol. 20. P. 47−55. 249. Raz A., Wyche A., Siegel N., Needleman P. Regulation of fibroblast cyclooxygenase synthesis by interleukin-1 J. Biol. Chem. 1988. Vol. 263. P. 3022−3028.

216. Reddy B. et al. Evaluation of cyclooxigenase-2 inhibitors for potential chemotherapy properties in colon carcinogenesis Cancer Res. 1996. Vol. 56. P., 4566−4569.

217. Reuter B.K., Asfaha S., Buret A. Exacerbation of inflammation-associated colonic injury in Rat through Inhibition of Cyclooxygenase-2 J. Clin. Invest. 1996. Vol. 98, N 9. P. 2076;2085.

218. Ristimaki A, Honkanen N, Jankala H, Sipponen P, Harkonen M. Expression of cyclooxygenase-2 in human gastric carcinoma Cancer Res. 1997. Vol. 57. P. 1276−1280.

219. Rockey D.C. The cell and molecular biology of hepatic fibrogenesis. Clinical and therapeutic implications Clin. Liver Dis. 2000. Vol. 4, N 2. P. 319−355.

220. Rodger A.J., Jolley D., Thompson S.C. et al. The impact of diagnosis of hepatitis С virus on quality of life Hepatol. 1999. Vol. 30, N 5. P. 1299−1301.

221. Roll F.J., Friedman S.L. Role of sinusoidal endothelial cells, hepatic stellate cells, Kupffer cells and pit cells in the liver. N. Kaplowitz. Live and biliary diseases. 2 ed. 1996. P. 33−51.

222. Sakamoto C. Roles of COX-1 and COX-2 in gastrointestinal pathophysiology J. Gastroenterol. 1998. Vol. 33. P. 618−624.

223. Sangiovanni A., Morales R., Spizi J. et al. Interferon-alfa teatment of HCV RNA carriers with persistently normal transaminaselevels: a pilot randomised controlled study Hepatol. 1998.-Vol. 27, N 3 P 853−856.

224. Sano H., Kawahito Y., Wilder R.L., Hashiramoto A., Mukai S., Asai K., Kimura S., et al. Expression of cyclooxygenase-1 and -2 in human colorectal cancer Cancer Res. 1995. Vol. 55. P. 3785−3789.

225. Sbiratori Y., Imazeki F., Moriyama M. et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis С who have sustained response to interferon therapy Ann. Intern. Med. 2000. Vol. 132. P. 517−524. 143.

226. Schnitzer Т., Kong S., Mitchell J. et al. Prescription of rofecoxib and celecoxib by physician specialty for patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Program and abstracts of the American College of Rheumatology 66th Annual Scientific Meeting. October, 25−29. 2002. New Orleans, Louisiana. Abstract 326.

227. Searle J., Harmon B. V., Bishop С J., Kerr J.F.R. The significance of cell death by apotosis in hepatobilary disease J. Gasroenterol. Hepatol. 1987. Vol. 2. P. 77−96.

228. Seibert K., Zhang Y., Leathy K. et al. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxigenase 2 in inflammation and pain. Proc.Natl.Acad. Sci USA. 1994. Vol. 91. P. 12 013;12017.

229. Serejo E., Costa A., Ramalho E. et al. Interferon improves liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С J. Hepatol. EASL. 2000 (35th Annual Meeting). Abstract 06/017.

230. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L., Simon L. S, Pincus Т., Whelton A. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib long-term arthritis safety study//J. A.M. A.- 2000. Vol. 284.-P. 1247−1255.

231. Sheehan K., Sheehan K., ODonoghue D. et al. The relationship between cyclooxigenase-2 expression and colorectal cancer J.A.M.A. 1999. Vol. 282.-P. 1254−1257.

232. Schiffman M.L., Hofmann СМ., Thompson E.B., et al. Relationship between biochemical, virological and histological response during interferon treatment of chronic hepatitis С Hepatol. 1997. Vol. 26. P. 780 785.

233. Shiffman M. L, Stewart C.A., Hofmann CM. et al. Chronic infection with hepatitis С virus in patients with elevated or persistently normal serum alanine aminotransferase levels: comparison of hepatic histology and response to interferon therapy//J. Infect. Dis.- 2000. -Vol. 182, N 6 P 1595−1601.

234. Shiota G., Okubo M., Noumi Т., Noguchi N., Oyama K., Takano Y. et al. Cyclooxygenase-2 expression in hepatocellular carcinoma J. Gasroenterol. Hepatol. 1999. Vol. 46. P. 407−412.

235. Shirahama T. Cyclooxygenase-2 expression is up-regulated in transitional cell carcinoma and its preneoplastic lesions in the human urinary bladder Clin. Cancer Res. 20Q0. Vol. 6. P. 2424−2430.

236. Shiratori Y. Hepatic fibrosis regresses in interferon-responsive hepatitis С patients Ann. Intern. Med. 2000. Vol. 132. P. 517−524.

237. Signh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy Am. J. Med. 1998. Vol. 108, N IB. P. 31S-38S.

238. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L., et al, for the Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial J.A.M.A. 2000. Vol. 284. P. 1247−1255. 144.

239. Smith Ch. J., Zhang Y., Koboldt M. et al. Pharmacological analysis of cyclooxygenase-1 in inflammation Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1998. Vol. 95.-P., 13 313—13 318.

240. Sobesky R., Mathurin P., Charlotte F., et al. Modelling the impact of interferon alfa treatment on liver fibrosis progression in chronic hepatitis C: a dynamic view Gastroenterol. 1999. Vol. 116. 378−386.

241. Soslow R.A., Dannenberg A.J., Rush D. et al. COX 2 is expressed in human pulmonary, colonic and mammary tumours Cancer. 2000. Vol. 89. P.2637−2645.

242. Soykan I., Sarioglu M., Ozer D. Is pain experienced during liver biopsy an important factor? Gut. 2000. Vol. 47, Suppl. III. P. 165.

243. Stanley A., Haydon G., Piris J. et al. Assessment of liver histology in patients with hepatitis С and normal transaminase levels Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996.-Vol. 8.-P. 869−872.

244. Steinbach G., Lynch P.M., Phillips R.K.S. et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 1946;1952.

245. Tran A., Longo F., Ouian D. et al. Effects of I-year interferonalpha-2a treatment in patients with chronic hepatitis С and persistently normal transaminase activity Scand. J. Gastroenterol. 2000 Vol. 35, N4.-P. 433−437.

246. Tsujii M., Kawano S., Tsuji S., Sawaoka H., Hori M., DuBois R.N. Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells Cancer Cell. 1998. Vol. 93. P. 705−716.

247. Tucker O.N., Dannenberg A.J., Yang E.K. et al. Cyclooxygenase-2 expression is up-regulated in human pancreatic cancer Cancer Res. 1999. Vol. 59.-P. 987−990.

248. Ueda Т., Aozasa K., Tsujimoto M. et al. Prognostic significance of Ki-67 reactivity in soft tissue sarcomas Cancer. 1989; Vol. 63: P. 1607−1611.

249. Vermes I., Haanen C. Apoptosis and programmed cell death in health and disease. Adv. Clin. Chem. 1994; Vol. 31: P. 177−246.

250. Veronese S.M., Gambacorta M., Gottardi O. et al. Proliferation index as a prognostic marker in breast cancer. Cancer. 1993. Vol. 71. P. 3926−3931.

251. Ware J.E. SF-36 Health Survey Update. 2000. Vol. 25, N 24. P. 3130−3139.

252. Warner T.D., Giuliano F., Vojnovic I. Non-steroid drug selectivity for cyclooxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 is associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis Proc. Natl., Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96, N 13. P. 7563−7568.

253. Whelton A., Fort J.G., Puma J.A. et al. Cyclooxygenase-2-specific inhibitors and cardiorenal function: a randomized, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in 145.

254. White W. B, Faich G., Borer J.S., Makuch R. Cardiovascular thrombotic events are not increased on the cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib. Program and abstracts of the American College of Rheumatology 66th Annual Scientific MeetingOctober, 25−29. 2002. New Orleans, Louisiana. Abstract 485.

255. WilsonI., Langstrom G., Wahlgvist P. et al. Management of gastroduodenal ulcers and gastrointestinal symptoms associated with nonsteridal anti-inflammatory drug therary: a summary of four comparative trials with omeprazole, ranitidine, misoprostol and placebo Current. Ther. Res. 2001. Vol. 62. P. 835−850.

256. Williams C. S, Watson A.J., Sheng H., et al. Celecoxib prevents tumour growth in vivo without toxicity to normal gut: lack of correlation between in vitro and in vivo models Cancer Res. 2000. Vol. 60. P. 6045−6051.

257. Wolfe M., Lichtenstem D., Sinhg G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 24. P. 1888−1899.

258. Wolff H., Saukkonen K., Anttila S. et al. Expression of cyclooxygenase-2 in human lung carcinoma Cancer Res. 1998. Vol. 58. P. 4997−5001.

259. Wong W.M., et al. Cell proliferation in gastrointestinal mucosa J. Clin. Pathol. 1999.-Vol. 52.-P. 321−333.

260. Wyllie.A.H., Duval E. Cell injury and death. Oxford Textbook of Pathology. Oxford University Press. 1992. P. 141−157.

261. Zhao S.L., Hatoum H., Hubbard A. et al. Effect of celecoxib a novel COX-2 inhibitor, on health-related quality of life of patients with osteoarthritis of the knee Arthritis Rheum. 1997. Vol. 40. P. 588.

262. Zhao S.L., McMillen J.I., Markenson J.A. et al. Evaluation of the funcitonal status aspects of health-related quality of life of patients with osteoarthritis treated with celecoxib Arthritis Rheum. 1999. Vol. 19, N. 11. P. 1269−1278.

263. Zimmermann K.C., Sarbia M., Weber A.A. et al. Cyclooxygenase-2 expression in human esophageal carcinoma Cancer Res. -1999. Vol. 59. P. 198−204.

264. Ziol M., Nhieu J.T., Roudot-Thoraval E. et al. A histopathological study of the effects of 6-month versus 12-month interferon alpha-2b therapy in chronic hepatitis С J. Hepatol. 1996. Vol. 25. P. 833 841.

265. Ziol M., Tepper M., Lohez M. et al. Clinical and biological relevance of hepatocyte apoptosis in alcoholic hepatitis J. Hepatol. 2001. Vol. 34, N. 2. P. 254−260.

266. Zuber P., Hamou M.F., de Tribolet N. Identification of proliferating cells in human gliomas using the monoclonal antibody Ki-67 Neurosurgery. 1988.-Vol.22.-P. 364−368. c;