Применение схемы ритуксимаб + СНОР дало повышение бессобытийной выживаемости с 37% у получавшихтолько химиотерапию до 57%, получавших комплексное лечение. Общая выживаемость выросла с 57 до 70% (наблюдения в течении 2 лет). Полная ремиссия достигнута 76% пациентов против 63%. Частота рецидивов лимфомы уменьшилась с 25% до 15%. Частота прогрессирования во время леченияуменьшилась с 22 до 9%. Другая работа по исследованию фолликулярных лимфом велась коллективом во главе с доктором R. M.
arcus. В отличии от предыдущей, применялась схема химиотерапии CVP. В исследование вошел 321 человек с III-IV стадией болезни. Наблюдение осуществлялось 30 месяцев.
В результате исследования были сделаны выводы, что увеличилась частота общих ответов на терапию с 57 до 81% и частота полных ответов с 10 до 41%. Время без прогресса заболевания увеличилось с 15 до 32 месяцев, время до необходимости повторного лечения с 12 месяцев до неопределенного большого промежутка времени (более 32 месяцев, которые длилось исследование)[5,с. 136]. Исследования коллектива во главе с Бялик Т.Н.касались пациентов схроническим лимфолейкозом. Комбинированная ФЦ-терапия и терапия ритуксимабом увеличивала выживаемость с 36,9 до 47,8 месяцев. Безрецидивнаявыживаемость возросла с 39 до 46,1 месяца. Моисеенко В. Н. в статье «Моноклональные антитела в лечении злокачественных опухолей» со ссылкой на авторитетные исследованиям указывает, что при внутривенномвведении ритуксимаба в рекомендованной дозе у6% больных достигается полный и у 44% частичный регрессы опухолей, продолжительностью ни менее 13 мес. Прииспользовании ритуксимаба в качестве первой линии терапии с последующим введением поддерживающих доз (каждые 6 месяцев) удалось добиться эффекта у 65% больных (27% полных регрессов) [7, с.152]. Вышеприведенные данные касаются терапии ритуксимабом у взрослых.
В том, что касается применения ритуксимабом у детей, работ довольно мало. В статье Самочатовой Е. В., Шелиховой Л. Н., Белогуровой М. Б. и доктора Комбини «Комбинированнаяхимиоиммунотерапия больных неходжкинскими лимфомами из зрелых В-клеток возрастной группы до 18 лет: результаты многоцентрового исследования НХЛ 2004 м с применением ритуксимаба и модифицированного протокола В-НХЛ БФМ 90» предлагается использование ритуксимаба в химиотерапевтическом протоколе В-NHL-BFM95. Препарат вводится в режиме «терапевтического окна» (за 5 дней до начала основного блока химиотерапии). Также исследовалось поддерживающее применение ритуксимаба. Было предложено снизить дозу метотрексата с 5000 до 1000 мг/м² и включить дополнительно в каждый блок ритуксимаб. Эта схема снижает токсичность, но и процент удачных лечений также снизился на 11,5% [3].
В статье «Достижения и перспективыв лечении неходжкинских имфому детей, подростков и молодых взрослых» под авторством Валиева Т. Т., Морозовой О. В., Попа А. В., Менткевич Г. Л. представлены авторские наработки и литературный обзор по современной терапии детей, подростков и молодых взрослых с неходжкинской лимфомой в том числе и с применением ритуксимаба [4, с.115−122]. В данное исследование было включено 220 детей, которымв период 1993;2011 г. впервые был продиагностирован диагноз неходжкинской лимфома. В этом исследовании ритуксимаб применялся в нулевой день каждого блока полихимиотерапии в стандартной дозе (375 мг/м2). В группе пациентов, чья программа лечения предполагала введение ритуксимаба, трехлетняя выживаемость составила 95% (против 72% у других групп).
Общая 3-летняя выживаемость пациентов сзрелоклеточными В-неходжкинскиимилимфомами в зависимости от включения в программу терапии ритуксимаба ® показана на рис.
12.Исследователи сделали ввод, что, включение ритуксимаба в блоки химиотерапии улучшаетрезультаты лечения в том числе и при позднемначале лечения и при неблагоприятных группах риска[4, с.115−122]. Это важный момент, поскольку другое исследование установило, что в возрасте 20−29 лет в поздней фазе неходжкинской лимфомы риск неблагоприятного исхода выше [13]. Рис.
12. Общая 3-летняя выживаемость пациентов сзрелоклеточными В-неходжкинскимилимфомами в зависимости от включения в программу терапии ритуксимаба ®Все эти исследования позволяют сделать вывод о том, что полихимеотерапия в виде комбинации различных протоколов традиционной химеотерапии и препарата ритуксимаб является безусловным стандартом первой линии для подобных заболеваний[20, 33]. Применение ритуксимаба в терапии нарушений свертываемости крови.
Филатов Л.Б. в статье «Тромботические микроангиопатии», опубликованной в журналах «Клиническая онкогематология» за 2008 год, пишет, что ритуксимаб успешно применяется при лечении тромбоцитопенической пурпуры (D69.3 по МКБ-10)в дозировках 375 мг/м2 поверхности тела раз в неделю от 2 до 13 введений в сочетании с традиционной терапией. В статье отмечается, что время ответа после первой инфузии препарата составляет от 5 до 32 дней и сохраняется до 79 месяцев. Также добавляется, что женщинам детородного возраста для сохранения репродуктивных функций лучше назначать ритуксимаб, а не цитостатики[6, с.372]. Статья «RituximabChimeric Anti-CD20 MonoclonalAntibodyTreatmentforAdultRefractoryIdiopathicThrombocytopenicPurpura» за авторством коллектива из Дании во главе с PeterBrændstrup, опубликованная в AmericanJournalofHematology 78:275−280 (2005) также посвящена лечению идиопатической тромбоитопенической пурпуры посредством терапии ритуксимабом. Авторы статьи отмечают, что лечение преднизолоном данного заболевания эффективно (60−90% случаев повышения тромбоцитов), но эффект этот сохраняется лишь у 15−20% пациентов. В статье отмечается, что многие авторы делают выводы о возможности применения ритуксимаба в лечении не только лимфом, но и различных аутоиммунных заболеваний. Исследование датских ученыхвключило в себя всего 35 пациентов, после терапии ритуксимабом которые дали клинически значимый ответ в 44%. Авторы статьи рекомендуют метод как альтернативный при невозможности использования других методов[29]. Применение ритуксимаба в терапии заболеваний соединительной ткани.
Волковой М.А. в своей статье «Ритуксимаб в сочетании с дексаметазоном в терапии хронической идиопатической тромбоцитопении» при анализе англоязычной литератур отметила, что ритуксимаб применяется при ведении больных с волчанкой [6, с.388]. Терапия ритуксимабом разработана также для такого системного аутииммунного заболевания как ревматоидный артрит. По данному вопросу написано много трудов. В работе «Сравнительная оценка влияния ритуксимаба и инфликсимаба на показатели иммунного ответа в синовиальной жидкости и клиническую симптоматику у больных ревматоидым артритом» Безгин А. В. в исследование было включено 181 пациент (153 женщины и 28 мужчин). После первой инфузии ритуксимабом наблюдались следующие осложнения: гиперемия лица (3 случая), пневмония (1 пациент). Все осложнения разрешились либо самостоятельно (гиперемия), либо на фоне лечения антибиотиками (пневмония). А вот от инфликсимаба вынуждено было отказаться 6 человек из-за тяжелых побочных явлений. В табл.
3 показана общая характеристика пациентов, участвовавших в исследовании.Табл.
3. Характеристика обследованных больных№Больные ревматоидным артритомnабс.%1 751 001.
Количество человек150/2585,7/14,32Средний возраст (лет).
40,5±10,73Степень активности:
Умеренная (DAS28>3.2)Высокая (DAS28>5,1)3813721,778,34Стадия ревматоидного артрита по Steinbroker, кол.
человекIIIIIIIV109669−5,754,939,4−5Длительность течения ревматоидного артрита, человек:
До 1 года — До 2 лет — Более 2 лет — 57 606 832,634,333,16Форма с внесуставными проявлениями:
Суставная форма заболевания:
1 363 977,722,37Функциональный класс недостаточности суставов:
0IIIIII—49 126—287 288 пациентов получали инфликсимаб, 87 больных — ритуксимаб в дозе 1000 мг/неделю с повторением через 2 недели и через 6 месяцев. Кроме того обе группы получали терапию метотрексатом в дозе 12,5−20,0 мг/неделю или преднизолон 10 мг/сутки.Проведенные исследования показали достоверно более высокий уровень ответа в виде противовоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости больных по сравнению с контролем. При серопозитивной форме заболевания, ритуксимаб дал лучше результаты, чем инфликсимаб, что подтвердилось положительной динамику у 80% пациентов. Противовоспалительная активность нарастала с 4 до 12 месяцев лечения (увеличение числа пациентов с ремиссиями до 45 человек после 12 месяцев против 35 — после 4 месяцев лечения (+10 человек)).Так, Jonathan C.W. Edwardsв статье"Efficacyof B-Cell-TargetedTherapywithRituximabinPatientswithRheumatoidArthritis", размещенной в журнале The New England Journal of Medicine анализирует эффективность терапии ритуксимабом ревматоидного артрита. Из 161 пациента, участвовавшего в исследовании, часть получала только метотрексат, часть только ритуксимаб (1000 мг на 1 и 15-й день), ритуксимаб + циклофосфамид (750 мг на 3 и 17-й дни) и ритуксимаб + метотрексат. На 24-й неделе лечения доля пациентов с улучшениями была выше при терапии ритуксимаб+метотрексат (43% улучшений) и ритуксимабом+ циклофосфамид (41%). Одна только терапия метотрексатом выдала результат в 13%. Как и во многих других исследованиях, большая часть неблагоприятных эффектов ограничилась первой инвазией. У 5 пациентов отметились инфекции [34].
Одними из всеобъемлющих можно считать труды группы авторов во главе с академиком Насоновым Е. Л. «Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб» [9] и «Генно-инженерныебиологические препараты в лечении ревматоидного артрита» [16]. По данным авторов, результаты исследований, их анализ, а также опыт применения ритуксимабав клинической практике свидетельствуют о высокой его эффективности клинических проявлений и улучшения качество жизни пациентов с ревматоидным артритом. Особенно это актуально в случае резистентности пациентов к препаратам классической терапии ревматоидного артрита. Ритуксимаб не теряет эффективность до 6 месяцев.
После анализа нескольких исследований, авторы сделали выводы о том, что: Терапия Ритуксимаб (1000 мг с промежутком в 2 недели) + метотрексат способна эффективно контролировать клинические проявления ревматоидного артрита и значительно улучшать качество жизни пациентов при развернутой форме болезни с лекарственной резистентностью к базисным противовоспалительным препаратам и ингибиторам ФНОα. Для последних схема приема препарата облегчена до 500 мг на инфузию в 1-й и 15-й дни терапии).Также данная схема эффективна при раннем проявлении болезни. Необходимо повторить курс лечения ритуксимабом через 24 недели при эффективности предыдущего курса. Эффективность ритуксимаба вкупе с метотрексатом выше, чем при монотерапииритуксимабом. Эффективность и безопасность ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита находится на том же высоком уровне, что и эффективность и безопасность ингибиторов ФНОα. Терапию ритуксимабом не следует совмещать с терапией этанерцептом, адалимумабом, инфликсимабом (отмена за 4 недели для первого и за 8 недель для двух других препаратов). Также следует осторожно применять любые другие препараты генно-инженерного свойства, в том числе вакцины. Поскольку ритуксимаб имеет свойство инициировать инфекционные процессы вирусного генеза, то следует контролировать концентрацию иммуноглобулинов, особенно в опасный период 4−6 месяцев после окончания терапии, а также перед каждым новым ее курсом [9, 16]. ОБЩИЕ ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕРитуксимаб — молодой, активно исследующийся препарат, который успел уже себя зарекомендовать в терапии злокачественных лимфом, тромбоцитопений, аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит).
Активно исследуются возможности препарата в области терапии склероза, системной волчанки, аутоиммунных анемий (гемолитической анемии, синдрома Эванса), васкулита, пузырчатки, диабета I типа, синдрома Сджогрена, болезни Девича. Путем формирования иммунокомплекса антиген-антитело, ритуксимаб включает механизмы комплимент-зависимойцитотоксичности. Происходит гибель клетом. Имеющих антиген CD20 как злокачественных, так и нормальных. В связи с этим, ритуксимаб может иметь некоторые побочные эффекты, которые, впрочем, переносятся легче классической химеотерапии, а положительный эффект от препарата чаще всего весьма существенен. Применение ритуксимаба обладает большой эффективностью при лечении многих заболеваний и может быть стандартом первой линии в комплексе с базисными методами терапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Биологические препараты — одно из новых направлений в развитии методов таргентной терапии различных заболеваний. К числу таких новых инженерно-биологических препаратов относится Ритуксимаб — моноклональное антитело специфичное к антигену CD20 и обладающее цитотоксическим действием на В-лимфоциты.Ритуксимаб представляет собой гликопептид с мономерной структурой.
Молекула имеет в совей структуре тяжелые (2) и легкие (2) полипептидные цепи, шарнирную область, Fcи Fab-области.Не смотря на существенную стоимость и продолжительность производственного процесса моноклональных антител, они активно применяются в медицинской практике для лечения самых разных заболеваний. Это утверждение справедливо и для ритуксимаба. Тот факт, что препарат молодой, что его исследования продолжаются, а сферы применения становятся все шире, дает основание предполагать, что у препарата большое будущее. Это особенно важно, так как терапия с применением ритуксимаба не вызывается токсического поражения организма и может быть применена как в виде монотерапии, так и в сочетании с базовой химиотерапией.
Онкология, иммунотерапия, гематология, терапия аутоиммунных состояний — это далеко не полный список разделов медицины, где успешно применяется ритуксимаб и список данный активно ежегодно пополняется. Исследования доказали уверенную позитивную динамику при применении ритуксимаба при терапии лимофом различной этиологии, тромбоцитопенической пурпоры, волчанки, ревматоидного артрита. Ведется исслделвани в области терапии гемолитических анемий, синдрома.
Эванс, васкулита, пузырчатки, диабета I типа, синдрома Сджогрена, болезни Девича.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Нормативно-правовые акты.
Международная классификация болезней десятого пересмотра МКБ-10 (принята 43-ей Всемирной Ассамблеей Здравоохранения) [Электронный ресурс]. — Режим доступа:
http://base.garant.ru/4 100 000/#ixzz4BMFBanMR. — (Дата обращения: 04.
04.2016). Периодические издания.
Абелев Г. И. Моноклональные антитела [Текст]: // Соросовский Образовательный журнал. — 1998. — №.
1. С.1−6Самочатова Е.В., Шелихова Л. Н., Белогурова М. Б. и др. Комбинированная химиоиммунотерапия больных неходжкинскими лимфомами из зрелых В-клеток возрастной группы до 18 лет: результаты много-центрового исследования НХЛ 2004 м с применением ритуксимаба и модифицированного протокола В-НХЛ БФМ 90[Текст]: // Клиническая онкогематология под ред. Волкова М. А. — 2009. — № 3. — М.:Практическая медицина.
С.4−14. Клиническая онкогематология под ред. Волкова М. А. [Текст]: — 2005. — т.
5. — № 2. — М.: Практическая медицина. Клиническая онкогематология под ред. Волкова М. А. [Текст]: — 2008. — т.
1. — № 2. — М.: Практическая медицина. Клиническая онкогематология под ред. Волкова М. А. Текст]: — 2008. — т.
1. — № 4. — М.: Практическая медицина. Моисеенко В. М. Моноклональные антитела в лечении злокачественных опухолей[Текст]: // Практическая онкология. — 2003. — т.
4. — № 3.Shanafelt T.D., Madueme H.L., Wolf R.C., Tefferi A. R ituximabforimmunecytopeniainadults: idiopathicthrombocytopenicpurpura, autoimmunehemolyticanemia, andEvanssyndrome // MayoClin. P roc. — 2003.
— V ol. 78, N 11. — P. 1340−1346.
Основная литература.
Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. [Текст]: Моногра-фия/Под ред. акад. Е. Л. Насонова. — М.: ИМА-ПРЕСС, 2012. — 344 с.: ил.
Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии. [ Текст]: Учебное пособие для студентов медицинских вузов/ Под ред. Воробьева А. А., Быкова А. С. — М.: Медицинское информационное агентство, 2003. — 236 с. Биохимическая фармакология. [.
Текст]: Учебное пособие/ Под ред. Сергеева П. В., Шимановского Н.Л.- М.:ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. — 624 с. Будчанов Ю. И. Моноклональные антитела. Использование в диагностике заболеваний и лечебные моноклональные антитела.
[ Текст]: Методические рекомендации для студентов лечебного, педиатрического, стоматологического и фармацевтического факультетов. / Ю. И. Будчанов. — Тверь.
2012 г.- 22 с. Валиев Т. Т. Мабтера (ритуксимаб) в терапии прогностическине-благоприятных вариантов В-клеточных лимфом у детей. Эффект.
фарма-котер. [Текст]: 2010; 3: 42−4Воробьев А. А. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. [Текст]: — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — 690 с. Галактионов В. Г. Иммунология. [Текст]: Учеб.
длястуд.вузов/ Вадим Геллиевич Галактионов. — 3-е изд., испр. и доп. — М.: Издательский центр «Академия», 2004. -.
528 с. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. [ Текст]: / Под ред. акад.
Е.Л. Насонова. — М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. — 549 с.: ил.
Ковальчук Л.В., Ганковская Л. В., Мешкова Р. Я., Клиническая иммунология и аллергология. [ Текст]: учебник. -.
М.: ГЭОТАР-Медия, 2012. — 640 с. Лолор Г, Фишер Т, Адельман Д. Клиническая иммунология и аллергология. [ Текст].
— М.:Практика, 2000.
Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. [Текст]: учебник. В 2-хтомах/ Под ред. В. В. Зверева, М. Н. Бойченко.
2013.-т.
1. — 448 с Поддубная.
И.В.Мабтера. 4 года в России. Отечественный опыт и перспективы. [Текст]. — М., 2004.
Понькин Н. А. Что в имени тебе моем «масс-спектрометрия»? Российский федеральный ядерный центр. [ Текст]. — Саров,. ФГУП «РФЯЦ-ВНИИЭФ, 2002. -.
20 с. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. [ Текст]: — М.: Мир, 2000. -.
592 с. Савина И. В. Гибридомные технологии. Методы получения моноклональных антител. [ Текст]: Методические указания для студентов, обучающихся по специальности «Микробиология», «Ветеринария». — Оренбург, 2006. — 12 сJanas E., Priest R., Malhotra R. Functionalroleoflipidraftsin CD20 activity? (англ.) // BiochemicalSocietysymposium. — 2005. — No.
72. — Р. 165−175. Электронные ресурсы.
Российский статистический ежегодник 2015 год [Электронный ресурс]. — Режим доступа:
http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/publications/catalog/doc_113 508 734 2078(Дата обращения: 12.
04.2016) .Топ 10 лекарственных препаратов-бестселлеров 2013 года: 6 место. Ритуксан/Мабтера [Электронный ресурс]. — Режим доступа:
http://medpharmconnect.com/News/News/17 223.htm (Дата обращения: 12.
04.2016).Фармацевтическая компания Рош. Официальный сайт. [Электронный ресурс]. — Режим доступа:
http://www.roche.ru/home/ljekarstva/charakterystyki_produktov/mabtera_sc.html. (Дата обращения: 12.
04.2016).Boross P, Leusen. Mechanismsofactionof CD20 antibodies// Am J CancerRes. Электронный ресурс]. — Режим доступ:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3512181(Дата обращения: 19.
05.2016) Braendstrup P, Bjerrum OW, Nielsen OJ, Jensen BA, Clausen NT, Hansen PB, Andersen I, Schmidt K, Andersen TM, Peterslund NA, Birgens HS, Plesner T, Pedersen BB, Hasselbalch HC. Rituximabchimeric anti-CD20 monoclonalantibodytreatmentforadultrefractoryidiopathicthrombocytopenicpurpuraAuthor informationDepartmentofHematologyandOncology, RoskildeHospital, Denmark//Am J Hematol[Электронный ресурс]. — Режим доступа:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.20 276/abstract;jsessionid=0168EC76995A65B10041C9189868E2DB.f01t01(Дата обращения: 25.
05.2016)DrugBank (база данных UniversityofAlberta о лекарственных веществах с химической, фармацеквтической и фармакологической информацией о них). Ретуксимаб. [Электронный ресурс]. — Режим доступа:
http://www.drugbank.ca/drugs/DB00073(Дата обращения: 12.
05.2016)FromtheDepartmentofHematologyandOncology, UniversityofFreiburgMedicalCenter, andtheInstituteforMolecularMedicineandCellResearch, Freiburg, Germany.Theepitoperecognizedbyrituximab. [Электронный ресурс]. — Режим доступа:
http://www.bloodjournal.org/content/108/6/1975.long?sso-checked=true (Дата обращения: 16.
05.2016) InterstitialPneumonitisRelatedtoRituximabTherapy//The New England Journal of Medicine. [Электронный ресурс]. — Режим доступа:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200306263482619(Дата обращения: 13.
06.2016) Jain P., O’Brien S. Anti-CD20 monoclonalantibodiesinchroniclymphocyticleukemia// ExpertOpinBiolTher [Электронный ресурс]. — Режим доступа:
http://www.tandfonline.com/doi/full /(Дата обращения: 14.
05.2016)Jonathan C.W. Edwards. Efficacyof B-Cell-TargetedTherapywithRituximabinPatientswithRheumatoidArthritis. //Тhe New England Journal of Medicine. [Электронный ресурс]. — Режим доступа:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa032534#t=article. (Дата обращения: 15.
05.2016)McLaughlin R. Rituximabchimeric anti-CD20 monoclonalantibodytherapyforrelapsedindolentlymphoma: halfofpatientsrespondto a four-dosetreatmentprogram //Journal of Clinical Oncology. [Электронный ресурс]. — Режим доступа:
http://jco.ascopubs.org/content/16/8/2825.long (Дата обращения: 12.
06.2016).
