Фармакотерапия инфекционной диареи

К инфекционной диарее относятся острые кишечные инфекции (ОКИ): дизентерия, брюшной тиф, паратифы, А и Б, холера, гастроэнтерит, пищевые токсикоинфекции, вирусные диареи. Основными проявлениями заболевания кишечными инфекциями, на которые следует обращать внимание, являются слабость, вялость, плохой аппетит, диарея, рвота, боли в животе, может повыситься температура и появиться озноб.

Выделяют инвазивный, осмотический, секреторный тип диареи. Классификация кишечных инфекций по типу диареи представлена в табл. 9.6. Патогенетические и диагностические критерии типа диареи приведены в табл. 9.7.

Таблица 9.6

Классификация кишечных инфекций по типу диареи

Таблица 9.7

Патогенетические и диагностические критерии типа диареи

Для всех этих заболеваний характерным является проникновение возбудителей через рот и размножение их в кишечнике человека, откуда они с выделениями вновь попадают во внешнюю среду: почву, воду, на различные предметы и продукты питания.

Возбудители кишечных инфекций обладают высокой устойчивостью во внешней среде, сохраняя свои болезнетворные свойства в течение от нескольких дней до нескольких недель и даже месяцев.

Несвоевременное обращение за медицинской помощью может отрицательно сказаться па здоровье и привести к заражению окружающих.

Примером диареи инвазивного типа является дизентерия.

Дизентерия (шигеллез) — это инфекционное заболевание, протекающее с явлениями интоксикации и преимущественным поражением дистального отдела толстой кишки.

Этиология. Возбудителями являются четыре вида шигелл: дизентерии, Флекснера (с подвидом Ньюкастл), Бойца и Зонне. Наиболее распространенными являются шигеллы Зонне и Флекснера. Возбудители могут длительно сохраняться во внешней среде (до 1,5 мес. на продуктах питания, в воде.

5−9 дней). На некоторых пищевых продуктах они не только сохраняются, но могут и размножаться (молочные продукты и др.). Отмечается возрастание резистентности шигелл к различным антибиотикам, а к сульфаниламидам резистентно большинство штаммов. Получены авирулентные штаммы шигелл, которые используются для разработки живых ослабленных вакцин для энтеральной иммунизации. Инфицирующая доза при дизентерии мала.

Эпидемиология. Источник инфекции — больной (в том числе стертыми, атипичными, хроническими формами) и носитель. Механизм передачи — фекально-оральный. Факторы передачи — грязные руки, мухи. Пути передачи — пищевой, водный, контактно-бытовой.

Патогенез. Входные ворота — пищеварительный тракт. Факторы патогенности — эндотоксины. Токсические свойства особенно сильно выражены у бактерии Григорьева — Шига, выделяющей экзотоксин. Доказана возможность паразитирования шигелл в эпителии кишечника. Заболевание возникает при проникновении в кровь токсинов шигелл. Дизентерийные токсины действуют на стенку сосудов, на ЦНС, периферические нервные ганглии, симпатоадреналовую систему, печень, органы кровообращения.

Воздействие самих бактерий и эндотоксинов вызывает нарушение функций слизистой оболочки и моторики толстой кишки.

Патогенез дизентерии включает следующие фазы:

• • внедрение в эпителий преимущественно толстого кишечника;
• • интоксикацию;
• • катаральное, фиброзно-некротическое воспаление;
• • образование язв;
• • заживление и рубцевание.

Большое значение в хронизации и прогрессировании процесса придают аутосенсибилизации. Определенное значение имеет дисбактериоз, приводящий к развитию вторичной ферментопатии, кишечной диспепсии и иммунным нарушениям.

По клиническим проявлениям дизентерию можно разделить на следующие формы.

I. Острая дизентерия: инкубационный период — 1−7 дней. Основные проявления заболевания — колитический синдром, синдром интоксикации. Колитический синдром проявляется режущими, схваткообразными болями в животе перед дефикацией (теиезмы), частым жидким стулом. Синдром интоксикации характеризуется слабостью, повышением температуры тела, болями в суставах и мышцах, рвотой. Возможно возникновение дегидратации (вследствие потери жидкости со стулом), больные жалуются на постоянную жажду.

а) Типичные формы дизентерии (колитический вариант) начинаются остро и проявляются симптомами интоксикации (лихорадка, ухудшение аппетита, головная боль, адинамия, понижение АД) и признаками поражения желудочно-кишечного тракта. Боль в животе вначале тупая, разлитая по всему животу, постоянная, затем становится более острой, схваткообразной, локализуется в нижних отделах живота, чаще слева или над лобком. Боль усиливается перед дефекацией. Появляются также тенезмы — тянущие боли в области прямой кишки, отдающие в крестец. Теиезмы обусловлены воспалительными изменениями слизистой оболочки ампулярной части прямой кишки. С поражением дистального отдела толстого кишечника связаны ложные позывы и затянувшийся акт дефекации, ощущение его незавершенности.

При пальпации живота отмечаются спазм и болезненность толстого кишечника, более выраженные в области сигмовидной кишки. Стул учащен (до 10 раз в сутки и более).

Испражнения вначале каловые, затем в них появляется примесь слизи и крови, а в более тяжелых случаях при дефекации выделяется лишь небольшое количество кровянистой слизи. Частота дефекаций в легких случаях 3−8 раз в сутки, тяжелом течении — 15−20, очень тяжелом — 30−40 раз в сутки и более.

При копрологическом исследовании — патологические примеси (слизь, лейкоциты, эритроциты).

При легких формах самочувствие больных удовлетворительное, температура тела повышается до 38 °C (лихорадка длится от нескольких часов до 1−2 суток), боль в животе незначительная, тенезмы и ложные позывы могут отсутствовать. Стул до 10 раз в сутки, не всегда в испражнениях удается обнаружить примесь слизи и крови.

Среднетяжелое течение заболевания характеризуется более выраженными признаками интоксикации и колитического синдрома: температура тела повышается до 38−39°С, лихорадка длится от нескольких часов до 2−4 суток, отмечаются тахикардия и снижение АД до 100 мм рт. ст. Через 2−3 ч от начала болезни появляются периодические схваткообразные боли в нижней части живота, частые ложные позывы на дефекацию, тенезмы. Стул 10−20 раз в сутки, испражнения скудные с примесью слизи и крови.

Тяжелая форма дизентерии протекает с высокой лихорадкой (до 40°С).

Отмечаются резкая слабость, адинамия, аппетит полностью отсутствует. Больные заторможены, апатичны, кожа бледная, пульс частый, слабого наполнения. Стул более 20 раз в сутки.

В зависимости от тяжести выявляются разной степени выраженности изменения слизистой оболочки толстой кишки (катаральные, катаральногеморрагические, эрозивные, язвенные, фибринозные). Наиболее характерны для дизентерии геморрагические и эрозивные изменения на фоне воспаления слизистой оболочки. Доказательством дизентерийной природы заболевания является выделение шигелл из испражнений, однако это удается лишь у 50% больных (во время вспышек чаще). Для подтверждения диагноза используют также иммунологические методы, позволяющие обнаружить антигены возбудителей и их токсинов в слюне, моче, копрофильтратах, крови и антитела к шигеллам.

б) Гастроэнтероколитическая форма дизентерии характеризуется рвотой, поносом, обильным жидким стулом, болями в животе, повышением температуры. Основные проявления — боли в животе и расстройства стула. Боли имеют схваткообразный или тупой, ноющий характер, локализуются в боковых и нижних отделах живота, усиливаются после еды и уменьшаются после отхождения газов и дефекации. Характерны тенезмы (ложные позывы) и чувство неполного опорожнения кишечника. Диарея чередуется с запорами. Испражнения часто имеют зловонный, гнилостный запах.

При копрологическом исследовании в кале обнаруживают большое количество слизи, увеличение содержания аммиака (показатель преобладания гнилостных процессов в кишечнике) и органических кислот (показатель усиления брожения), лейкоциты, эритроциты. При бактериологическом исследовании кала обнаруживают шигеллы и нарушение микрофлоры толстой кишки.

По тяжести течения — легкие, среднетяжелые, тяжелые и очень тяжелые, по особенностям течения — стертые, субклинические и затяжные варианты.

II. Хроническая дизентерия. Кишечные проявления во время обострения- метеоризм, урчание в животе, схваткообразные или тупые, распирающие боли в области пупка, рецидивирующая диарея (жидкий, учащенный, обильный стул желтого цвета).

В межрецидивный период — неустойчивость стула, анемия. Вялость, пониженный аппетит или жалобы отсутствуют.

Клинические формы хронической дизентерии:

• а) рецидивирующая;
• б) непрерывная (затяжная) форма.

Для диагноза хронической дизентерии важно указание на перенесенную острую дизентерию в течение последних 3 мес.

III. Бактерионосительство шигелл:

• а) реконвалесцентное;
• б) транзиторное.

Лечение. Больных дизентерией можно лечить как в инфекционном стационаре, так и в домашних условиях. Госпитализируют больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами, детей в возрасте до 3 лет, ослабленных больных, а также при невозможности организовать лечение на дому. По эпидемиологическим показаниям госпитализируют детей, посещающих дошкольные учреждения, работников питания, лиц, проживающих в общежитиях.

Режим постельный с соблюдением необходимых санитарно-гигиенических правил (дезинфекция рвотных и каловых масс).

В первые сутки назначают голод и обильное питье (несладкий чай, настои или отвары лекарственных растений), на вторые — слизистые каши и супы на воде, сухари. По мере стихания острых проявлений диету расширяют. Показано частое дробное питание с повышенным количеством белков, ограничением содержания углеводов, исключением тугоплавких жиров, приправ, черного хлеба, свежей выпечки из сдобного и дрожжевого теста, богатых клетчаткой овощей (свекла, капуста), кислых ягод и фруктов. Показаны слизистые супы и каши, пюре из протертых овощей и фруктов, паровые мясные и рыбные котлеты, кисломолочные продукты. В период выздоровления необходимо регулярное полноценное питание с соблюдением режима приема пищи, показаны продукты, нормализующие моторную функцию кишечника.

Принципы терапии:

• 1) купирование интоксикации;
• 2) купирование местного воспалительного процесса;
• 3) иммуноориентированная терапия;
• 4) восстановление нормального кишечного микробиоцепоза.

В качестве этиотропных препаратов при легком течении заболевания используют нитрофураны: нифуроксазид (Эрсефурил®) по 0,2 г 4 раза в сутки, фуразидин (Фурагин), оксихинолины (Нитроксолин по 0,1 г 4 раза в сутки, Интетрикс® по 1−2 таблетки 3 раза в сутки), ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Бисептол® по 2 таблетки 2 раза в сутки). Курс лечения — 5 дней. Алгоритм лечения дизентерии легкой формы представлен на рис. 9.12.

Рис. 9.12. Алгоритм лечения дизентерии легкой формы.

При среднетяжелом течении заболевания — фторхинолоны (офлоксацин (Таривид®) по 0,2−0,4 г 2 раза в сутки, ципрофлоксацин (Ципробай®, Цифрам®) по 0,25−0,5 г 2 раза в сутки). Курс лечения — 7 дней. Алгоритм лечения дизентерии среднетяжелой формы показан на рис. 9.13.

Рис. 9.13. Алгоритм лечения дизентерии среднетяжелой формы.

При тяжелом течении — фторхинолоны (при необходимости — в комбинации с аминогликозидами), цефалоспорины в комбинации с аминогликозидами. Например, офлоксацин (Таривид®) или ципрофлоксацин (Циплокс) по 200 мг 2 раза в сутки внутривенно капельно + фторхинолоны (перорально). Курс лечения — 3−5 дней. На фоне антибиотикотерапии назначаются биопрепараты (Энтерол 250 по 1 капсуле 2 раза в сутки или бактисубтил по 2 капсулы 3 раза в сутки). Альтернативная схема: офлоксацин (Таривид®) или ципрофлоксацин (Циплокс) по 200 мг 2 раза в сутки внутривенно капельно + аминогликозиды (Гентамицина сульфат 80 мг 3 раза внутримышечно) + фторхинолоны (перорально). Курс лечения — 3−5 дней. Алгоритм лечения тяжелой формы дизентерии представлен па рис. 9.14.

В последующие 5−7 дней курс этиотропной терапии может включать: фторхинолоны (перорально) или фторхинолоны и аминогликозиды (внутримышечно).

При дизентерии Флекснера и Зонне применяют поливалентный дизентерийный бактериофаг. При обезвоживании проводится дегидратация, при выраженной интоксикации — дезинтоксикационная терапия.

Рис. 9.14. Алгоритм лечения тяжелой формы дизентерии.

Выбор антибактериальных препаратов в зависимости от этиологии ОКИ представлен в табл. 9.8.

Фторхинолоны. В механизме действия хинолиновых препаратов можно выделить первичную и вторичную мишень действия.

Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство.

У грамотрицательных бактерий наибольшее сродство хинолоны проявляют к ДНК-гиразе, благодаря чему этот фермент и является первичной мишенью.

У грамположительных бактерий для большинства препаратов этого класса первичной мишенью является топоизомераза IV.

Таблица 9.8

Выбор антибактериальных препаратов в зависимости от этиологии ОКИ

Ципрофлоксацин — самый распространенный и часто применяемый фторхинолон, наиболее активный в отношении большинства чувствительных к этой группе микроорганизмов.

В последнее время применяется форма пролонгированного действия — цифран ОД. Содержит быстро высвобождающуюся (35%) фракцию, обеспечивающую быстрое создание оптимальных концентраций, и медленно высвобождающуюся часть, действующую в течение суток. Применяется внутрь по 0,25−0,75 г 2 раза в сутки. Форма пролонгированного действия применяется по 0,5−1 г 1 раз в сутки.

Спарфлоксацин — обладает высокой активностью против грамположительной кокковой (включая пневмококки) флоры. Активно действует также на хламидии, микоплазмы и микобактерии туберкулеза. В отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов проявляет активность, сопоставимую с офлоксацином. Выводится из организма преимущественно внепочечным путем, имеет длительный период полувыведения, что позволяет назначать его однократно. Применяется внутрь по 0,3−0,6 г 1 раз в сутки.

Побочные эффекты фторхинолонов проявляются в основном тошнотой, рвотой, анорексией, дискомфортом в эпигастрии, диареей. Изменения со стороны центральной нервной системы встречаются у 4% больных — головная боль, головокружение, расстройство сна, возбуждение, тревога, что свойственно ципрофлоксацину в больших дозах. Все фторхинолоны в той или иной степени вызывают фотосенсибилизацию. В 3% случаев возникает повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина. Редко могут развиться лейкопения и анемия, артралгии, артропатии, тендениты, разрывы сухожилий.

Применение фторхинолонов не рекомендуется беременным и детям, так как в эксперименте выявлены нарушения роста хрящевой ткани у плода при введении препаратов самкам крыс во время беременности.

Полусинтетические пенициллины (ампициллин). Препарат характеризуется широким спектром антибактериального действия, который включает ряд энтеробактерий.

Цефалоспорины III поколения высоко активны против грамотрицательных бактерий, включая госпитальные и множественно устойчивые штаммы. Препараты особенно эффективны против представительства семейства энтеробактерий.

Тетрациклины традиционно считаются антибиотиками с широким спектром антимикробной активности. Различие в механизме действия противомикробных препаратов проказано на рис. 9.15. Тетрациклины вызывают большое количество побочных эффектов: боли н дискомфорт в животе, тошноту, рвоту, диарею; гепатоксичность вплоть до развития жировой дистрофии и некроза печени; повышение внутричерепного давления при длительном приеме, головокружение; дисколорацию зубов (желтое или серокоричневое окрашивание), развитие дефектов эмали зубов, нарушение образования костной ткани, замедление роста костей. Длительное применение препаратов тетрациклинов приводит к дисбактериозу, кандидозу полости рта, влагалища. Наблюдаются перекрестные ко всем тетрациклином аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок. Сыпь и дерматит могут возникать у пациентов под влиянием солнечного света (фотосенсибилизация, фотодерматит), причем поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей. При почечной недостаточности, за счет катаболического действия, тетрациклины увеличивают уровень азотемии.

Препараты не следует применять при беременности, кормлении грудью, детям до 8 лет, а также пациентам с тяжелой патологией печени и почечной недостаточностью.

Рис. 9.15. Различие в механизме действия противомикробных препаратов.

Хлорамфеникол обладает достаточно широким спектром антимикробной активности и является одним из первых природных антибиотиков, клиническое применение которого сегодня ограничено из-за высокой токсичности, в первую очередь, угнетения кроветворения.

При продолжающемся диарейном синдроме дальнейшее лечение (10- 14 дней) включает препараты 5-аминосалициловой кислоты: месалазин (Пентаса®, Салофальк) 2−4 г в сутки под прикрытием мукопротекторов и биопрепараты (Бактисубтил).

Альтернативное лечение при продолжающемся диарейном синдроме — метронидазол (Трихоброл®) 0,5 г — 3 раза в сутки 10 дней, в сочетании с биопрепаратами.

Важное значение имеют связывание и выведение токсина из кишечника, инактивация токсина. Данное направление реализуется применением энтеросорбции. Характеристика и схемы применения некоторых энтеросорбентов представлены в табл. 9.9.

Для энтеросорбции применяются:

• а) препараты целлюлозы: лигнин гидролизный (Полифепан), активированный уголь и др.;
• б) повидон (Энтеродез®) 5 г в 100 мл воды 3 раза в сутки;
• в) мукоцитопротекторы: смектит диоктаэдрический (Смекта®).

Таблица 9.9

Характеристика и схемы применения некоторых энтеросорбентов

Инактивация токсина осуществляется протеолитическими ферментами: панкреатин, мезим-форте и др. в сочетании с препаратами кальция и щелочными растворами (смесь Бурже).

Гемодилюция: кристаллоиды 3 части, коллоиды 1 часть (возможно назначение диуретиков и гормонов).

Нарушения водно-электролитного обмена устраняют пероральной регидрацией глюкозосолевыми растворами, что особенно важно при секреторной диарее. Алгоритмы лечения секреторной диареи легкого, среднетяжелого и тяжелого течения представлены на рис. 9.16−9.18 соответственно. Внутривенная регидратация осуществляется внутривенным капельным введением солевых растворов, панангина и кальция глюконата. При наличии метаболического ацидоза дополнительно вводят 4%-ный раствор натрия гидрокарбоната. Одновременно назначают комплекс витаминов группы В, никотиновую кислоту, витамины A, D, Е, К, С.

Рис. 9.16. Алгоритм лечения секреторной диареи легкого течения.

Противодиарейные (антидиарейные) средства включают адсорбены, вяжущие средства, лоперамид.

Лоперамид (Имодиум®) назначают вплоть до нормализации стула.

Вяжущим действием обладают препараты кальция, настои бадана, лапчатки прямостоячей, кровохлебки лекарственной, настои ольховых шишек, гранатовых корок, плодов черемухи. Антидиарейные средства представлены в табл. 9.10.

В случаях тяжелого течения осуществляется воздействие па микроциркуляцию и купирование ДВС-синдрома (гепаринотсрапия: Гепарин 2,5- 15 тыс. ед. в сутки). Для укрепления стенок сосудов: троксерутин (Троксевазин®), аскорбиновая кислота + рутозид (Аскорутин), рутозид (Рутин), этамзилат.

Рис. 9.17. Алгоритм лечения секреторной диареи среднетяжелого течения.

Рис. 9.18. Алгоритм лечения секреторной диареи тяжелого течения.

Таблица 9.10

Антидиарейные средства

Для воздействия на процессы пероксидного окисления липидов и тканевую гипоксию применяют антиоксиданты (фосфолипиды (Эссенциале® форте Н), витамин Е, аскорбиновую кислоту (витамин С), рутозид (Рутин), антигипоксанты и предшественники макроэргов (инозин (Рибоксин), цитохром С и др.)•.

Для ускорения репаративных процессов важны диетои витаминотерапия. Возможно использование нестероидных и стероидных анаболиков.

Воздействие на нервно-мышечный аппарат кишки устраняет болевой синдром, связанный со спастическим сокращением мышц. Холинои спазмолитики: гиосцина бутилбромид (Бускопан®), препараты белладонны, платифиллин и мсбсвсрин (Дюспаталин®) или папаверин, дротаверин (Но-шпа®), бенциклан (Галидор®).

Вспомогательными средствами могут быть вяжущие, обволакивающие, ветрогонные средства. Показано применение фитопрепаратов, обладающих обезболивающим, обволакивающим, вяжущим, антигипоксическим и стимулирующим регенерацию действиями. Предпочтительно применение коллоидных растворов, гелей, слизей, а на этапе выздоровления — масел и масляных вытяжек из лекарственных растений.

Иммуноориентированная терапия при бурном начале (признаки шока) включает гормоны.

При вялом дебюте, при затяжном течении и хроническом бактериовыделении — иммуностимуляторы. Коррекция нарушений иммунной системы осуществляется в зависимости от результатов иммунологического исследования. При отсутствии возможности его проведения предпочтительна терапия иммуномодуляторами растительного происхождения.

Восстановление нормального кишечного микробиоценоза включает курс пробиотиков от 3 недель до 1,5 месяцев — сразу, но завершении этиотропной (антимикробной) терапии. При выраженном колитическом синдроме — Биоспорин, Бактисубтил, Флонивин БС. При выраженном энтеритическом синдроме — Энтерол®; на 6-й день бактериотерапии назначают Линекс®, Бифидумбакгерин и др.

Устранение ферментной недостаточности предпочтительнее по результатам копрограммы. Выбор ферментного препарата по результатам копрограммы представлен в табл. 9.11.

Таблица 9.11

Выбор ферментного препарата по результатам копрограммы

Показаны вяжущие средства (висмута субнитрат в сочетании с аира корневищами + келлином + крушины ольховидной корой + магния карбонатом + натрия гидрокарбонатом + рутозидом (Викалином)). Похожий состав, но не содержит келлин, — Викаир.

Назначают комплекс витаминов, включающий аскорбиновую кислоту (500−600 мг в сутки), никотиновую кислоту (60 мг в сутки), тиамин и рибофлавин (по 9 мг в сутки). Алгоритм лечения ОКИ в стадии репатации представлен па рис. 9.19.

Рис. 9.19. Алгоритм лечения ОКИ в стадии репарации.

При затяжном течении заболевания проводят стимулирующую терапию — на 5−7 дней назначают пентоксил по 0,25 г 3 раза в сутки, или метилурацил, но 0,5 г 3 раза в сутки, или натрия нуклеинат по 0,1 г 3 раза в сутки, или дибазол, но 0,02 г 3 раза в сутки.

Для предупреждения рецидивов дизентерии необходимы тщательное выявление и лечение сопутствующих заболеваний. Переход в хронические формы при адекватной терапии наблюдается относительно редко (12%).