Действие лекарственных средств на организм

1. Метаболизм (биотрансформация) лекарственных веществ в организме. Экскреция и элиминация лекарств в организме

Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. В неизмененном виде выделяются главным образом высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены. В биотрансформации лекарственных средств принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения (разной структуры), превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немик — росомальные ферменты разной локализации (печени, кишечника и других тканей, а также плазмы), особенно в случае инактивации гидрофильных веществ.

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: 1 — метаболическую трансформацию и 2 — конъюгацию.

Метаболическая трансформация — это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 — гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидро-ксилирования).

RH + О₂ + НАДФН + Н⁺ > ROH + Н₂О + НАДФ⁺, где

RH — лекарственное вещество, a ROH — метаболит.

Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичностью. Известно много изоформ цитохрома Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), каждая из которых может метаболизировать несколько лекарственных веществ. Так, изо-форма CYP2C9 участвует в метаболизме варфарина, фенитоина, ибупрофена, CYP2D6 метаболизирует имипрамин, галоперидол, пропранолол, a CYP3A4 — карбамазепин, циклоспорин, эритромицин, нифедипин, верапамил и некоторые другие вещества. Окисление некоторых лекарственных веществ происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза, А метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.

Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).

Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры — ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота.

Метаболиты, которые образуются в результате несинтетических реакций, могут в отдельных случаях обладать более высокой активностью, чем исходные соединения. Примером повышения активности лекарственных веществ в процессе метаболизма является использование предшественников лекарств (пролекарства). Пролекарства фармакологически неактивны, но в организме они превращаются в активные вещества. Например, препарат для лечения неспецифического язвенного колита салазопиридазин под действием фермента азоредуктазы кишечника превращается в сульфапиридазин и 5-аминосалициловую кислоту, обладающие антибактериальным и противовоспалительным действием. Многие антигипертензивные средства, например ингибиторы ангиотензин-пре-вращающего фермента (эналаприл), гидролизуются в организме с образованием активных соединений. Пролекарства обладают рядом преимуществ. Очень часто с их помощью решаются проблемы с доставкой лекарственного вещества к месту его действия. Например, леводопа является предшественником дофамина, но в отличие от дофамина она проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где под действием ДОФА-декарбоксилазы превращается в активное вещество — дофамин.

Иногда продукты метаболической трансформации оказываются более токсичными, чем исходные соединения. Так, токсические эффекты препаратов, содержащих нитрогруппы (метронидазол, нитрофурантоин), определяются промежуточными продуктами метаболического восстановления NО₂-групп.

Конъюгация — это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул биогенных соединений. В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функциональным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глутатиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции.

Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального фермента UDP-глюкуронилтрансферазы, обладающей низкой субстратной специфичностью, вследствие чего очень многие лекарственные вещества (а также некоторые экзогенные соединения, такие как кортикостероиды и билирубин) вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой. В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками (многие метаболиты также подвергаются конъюгации). Конъюгаты, как правило, менее активны и токсичны, чем исходные лекарственные вещества.

Скорость биотрансформации лекарственных веществ зависит от многих факторов. В частности, активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других лекарственных средств. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.

В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма лекарственных веществ, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1 — 6 мес. Поэтому в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие лекарственные вещества, как хлорамфеникол (вследствие недостаточной активности ферментов замедлены процессы его конъюгации и проявляются токсические эффекты).

Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих лекарственных веществ (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотрансформация некоторых лекарственных веществ и происходит усиление и удлинение их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание лекарственных веществ происходит медленнее.

Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

Скорость метаболизма некоторых лекарственных веществ определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии — фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метаболизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение лекарственных веществ будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов.

Выведение (экскреция) из организма лекарств и продуктов их превращения происходит различными путями: через желудочно-кишечный тракт, легкие, молочные и другие железы, кожу. Однако основным путем выведения большинства лекарственных средств являются почки. Поэтому заболевание почек может привести к задержке лекарств в организме и вызвать более сильный и длительный эффект, вплоть до развития отравления. При заболеваниях почек назначение некоторых лекарств противопоказано. Усиливая выделительную функцию почек мочегонными средствами, можно ускорить выведение лекарственных веществ из организма (например, при отравлениях — форсированный диурез). На выведение лекарств почками в определенной степени влияет рН мочи. Так, при кислой реакции мочи улучшается выделение щелочных соединений (например алкалоидов) и затрудняется выделение лекарств кислого характера (например, барбитуратов, сульфаниламидов и т. д.). Назначением хлорида аммония можно «подкислить» мочу и тем самым ускорить выделение с мочой оснований, а гидрокарбонат натрия или другие соединения, которые изменяют реакцию мочи на щелочную, будут способствовать выделению из организма веществ кислого характера.

К подобному управлению реакцией мочи нередко прибегают при отравлениях. Если же при отравлении функция почек резко нарушена, и возникает угроза жизни, то в таких случаях к кровеносной системе человека подключают специальный аппарат («искусственная почка»), с помощью которого ядовитые вещества удаляются из крови.

Некоторые лекарства, которые плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, могут выводиться вместе с калом. Кроме того, слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта могут выделяться некоторые лекарства даже после их парентерального введения в организм (например морфин). Следовательно, промывание желудка в таких случаях вполне оправдано, хотя яд не был принят внутрь. Частичное выделение лекарственных веществ может происходить потовыми, слюнными и слезными железами. Легкими выделяются в основном летучие вещества (эфир, фторотан, этиловый спирт и др.).

Особое внимание следует обращать на возможность выделения лекарственных веществ молочными железами во время лактации и их поступления с молоком матери в организм ребенка. В связи с этим категорически противопоказано назначать кормящей грудью женщине препараты группы морфина, к которым дети очень чувствительны.

Следует отметить, что некоторые лекарства при длительном назначении могут раздражать ткани выделительных органов, вызывать их воспаление и даже повреждение. Так, препараты ртути повреждают почки, препараты брома могут вызвать воспаление потовых желез и т. д.

Элиминация лекарственных веществ представляет собой суммарный результат инактивации лекарств в тканях организма и экскреции их различными путями. Скорее всего элиминируются водорастворимые, ионизированные вещества, не связанные с белками плазмы. Медленнее элиминируют жирорастворимые вещества, связанные с белками крови. Для большинства лекарственных веществ скорость элиминации зависит от концентрации вещества (чем меньше концентрация вещества, тем меньше скорость элиминации). При этом кривая изменения концентрации вещества во времени имеет экспоненциальный характер. Такая элиминация соответствует кинетике 1-го порядка (в единицу времени элиминируется определенная часть вещества).

Основными параметрами, характеризующими процесс элиминации, являются константа скорости элиминации (k_el, к_e) и период полуэлиминации (t_½).

Константа скорости элиминации 1-го порядка показывает, какая часть вещества элиминируется из организма в единицу времени (размерность мин^-1, ч^-1). Например, если k_el какого-либо вещества, которое ввели внутривенно в дозе 100 мг, составляет 0,1 ч^-1, то через 1 ч количество вещества в крови будет равно 90 мг, а через 2 ч — 81 мг и т. д.

Немногие лекарственные вещества (этанол, фенитоин) элиминируются в соответствии с кинетикой нулевого порядка. Скорость такой элиминации не зависит от концентрации вещества и является постоянной величиной, т. е. в единицу времени элиминируется определенное количество вещества (например, за 1 ч элиминируется 10 г. чистого этанола). Связано это с тем, что при терапевтических концентрациях названных веществ в крови происходит насыщение ферментов, метаболизирующих эти вещества. Поэтому при увеличении концентрации таких веществ в крови скорость их элиминации не повышается.

Период полуэлиминации (t_½, half-life) — время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается на 50%. Для большинства лекарственных веществ (для тех, элиминация которых подчиняется кинетике 1-го порядка) период полуэлиминации — величина постоянная в определенных пределах и не зависит от дозы лекарственного вещества. Поэтому, если за один период полуэлиминации из плазмы крови удаляется 50% внутривенно введенного лекарственного вещества, то за 2 периода — 75%, а за 3,3 периода — 90% (этот параметр используют для подбора интервалов между введениями вещества, необходимых для поддержания его постоянной концентрации в крови).

2. Глюкокортикостероиды. Мужские половые гормоны. Анаболические стероиды. Фармакодинамика препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты

К гормонам стероидной структуры относятся гормоны коры надпочечников (глюкокортикоиды и минералокортикоиды), женские и мужские половые гормоны. Все они являются физиологически активными производными циклопентанпергидрофенантрена. Предшественником всех стероидных гормонов в организме человека является прегненолон, который синтезируется из холестерина.

Стероидные гормоны действуют на внутриклеточные рецепторы, которые находятся в цитоплазме клеток-мишеней. Общая модель взаимодействия стероидных гормонов с рецепторами складывается из нескольких этапов.

Комплекс стероидного гормона с рецептором транспортируется в ядро клетки. В ядре происходит взаимодействие этого комплекса с эффекторными элементами на акцепторных участках хроматина (генами).

Результатом взаимодействия является стимуляция или ингибирование экспрессии генов, что приводит к изменению синтеза мРНК и белков.

Надпочечники — парный орган, находящийся на верхнем полюсе каждой почки, состоящий из наружного вещества (коры) и внутреннего мозгового вещества, выделяющего адреналин и норадреналин. Кора надпочечников состоит из трех зон — внешней клубочковой, пучковой и сетчатой, которые выделяют в кровеносное русло большое число (более 50) стероидов, называемых кортикостероидами.

Некоторые кортикостероиды имеют малую биологическую активность и функционируют в основном как предшественники.

Другие кортикостероиды, являющиеся истинными гормонами, составляют 80% всех образующихся кортикостероидов и жизненно необходимы для человека, обеспечивая гуморальную регуляцию адаптации к изменяющимся условиям внешней среды и являясь важными неспецифическими факторами защиты организма от стресса.

Острая недостаточность коры надпочечников сопровождается снижением артериального давления и температуры тела, нарушением всех видов обмена веществ и может привести к смерти через несколько часов. Хроническая недостаточность коры надпочечников (аддисонова болезнь) проявляется снижением массы тела, потемнением кожи и слизистых оболочек, болями в животе.

Наиболее активными естественными глюкокортикоидами являются гидрокортизон (кортизол) и кортизон.

В 1948 г. кортикостероиды впервые были выделены из коркового вещества надпочечников швейцарским химиком Тадеушем Рейхштейном и американским биохимиком Эдвардом Кендэллом. В сентябре 1948 г. американский врач Филип Хенч впервые ввел кортизон больному ревматоидным артритом, который после шести лет, проведенных неподвижно из-за сильных болей в суставах, начал самостоятельно вставать и ходить.

По преимущественному влиянию на обмен веществ основные кортикостероиды делятся на 2 группы: глюкокортикостероиды (глюкокортикоиды), синтезируемые в сетчатой и пучковой зонах, и минералокортикостероиды (минералокортикоиды), синтезируемые в клубочковой зоне и в большей степени по сравнению с глюкокортикоидами влияющие на минеральный обмен.

Метаболические эффекты кортикостероидов

Препараты глюкокортикоидов

1. Аналоги естественных гормонов: гидрокортизон (гидрокортизона ацетат, кортеф).

2. Синтетические производные гидрокотизона: преднизолон (преднизолона ацетат, преднизолона гемисукцинат), преднизон (апо-преднизон,), метилпреднизолон (депо-медрол, медрол, метипред, солу-медрол, урбазон).

3. Фторированные синтетические производные глюкокортикоидов: дексаметазон (дексазон), триамцинолон (полкортолон, кенакорт).

4. Глюкокортикоиды для местного применения: Бетаметазон (Целестодерм В, Целестон), дифлукортолона валерат, клобетазон (Дермовейт), метилпреднизолона ацепонат (Адвантан), мометазон (Элоком), флуоцинолона ацетонид (Синафлан, Флуцинар), флуокортолон (Ультралан), флуметазона пивалат (Локакортен, Лоринден).

5. Глюкокортикоиды для ингаляционного применения: Беклометазон (Бекломет, Бекотид), будесонид (Апулеин, Пульмикорт), флунизолид (Ингакорт), флутиказона пропионат (Фликсоназе, Фликсотид).

В медицине используют 3 вида глюкокортикоидной терапии — заместительная (восполнение недостатка глюкокортикостероидов в организме), супрессивная (подавление стероидогенеза в коре надпочечников путем торможения выработки кортиколиберина и АКТГ) и наиболее часто применяемая — патогенетическая (использование внеметаболических фармакотерапевтических эффектов глюкокортикоидов).

Главные внеметаболические эффекты глюкокортикостероидов, являющиеся основой их медицинского применения — противовоспалительный, иммуносупрессивный, противоаллергический и противошоковый. Также глюкокортикостероиды применяются в комплексной терапии лейкозов.

Механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов обусловлен несколькими факторами.

Глюкокортикоиды индуцируют синтез липокортина, который подавляет активность фосфолипазы А₂. Подавление гидролиза фосфолипазой А₂ мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. При нарушении образования арахидоновой кислоты выключается ее дальнейший метаболизм как по циклооксигеназному пути — с выключением синтеза простагландинов, так и по липоксигеназному пути — с выключением синтеза лейкотриенов. Этот эффект развивается наиболее быстро, при этом преимущественно подавляется развитие внешних признаков (симптомов) воспалительной реакции (боль, повышение температуры, отек и покраснение тканей в области воспаления). Противовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способностью тормозить экспрессию гена циклооксигеназы 2-го типа, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспалительных простагландинов Е₂ и I₂.

Глюкокортикоиды тормозят экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, что нарушает проникновение нейтрофилов й моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов повышается концентрация нейтрофилов в крови (за счет их поступления из костного мозга и за счет ограничения миграции из кровеносных сосудов), что приводит к снижению количества этих клеток в месте воспаления. Количество циркулирующих в крови лимфоцитов (Ти В-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов снижается за счет их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань. При этом подавляются функции лейкоцитов, и особенно тканевых макрофагов, что ограничивает их способность реагировать на антигены, митогены, микроорганизмы и вырабатывать кинины и пирогенные факторы. Эти изменения проявляются в максимальной степени через 6 ч и исчезают через 24 — 36 ч.

Глюкокортикоиды тормозят транскрипцию генов провоспалительных цитокинов (интерлейкинов — 1,6,8, фактора некроза опухоли и др.), тормозят транскрипцию и усиливают деградацию генов рецепторов к интерлейкинам -1 и -2, тормозят транскрипцию генов металлопротеиназ (коллагеназы, эластазы и др.), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стенки, а также в процессах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.

Механизмы иммуносупрессивного и противоаллергического действия глюкокортикоидов основаны на метаболических эффектах (торможение синтеза белков, в том числе антител) и на уже описанных выше эффектах.

Глюкокортикоиды оказывают противошоковое действие. Механизм противошокового действия глюкокортикоидов связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), а также с уменьшением экстранейронального захвата и повышением прессорного действия катехоламинов.

Применение глюкокортикоидов, как правило, используется при неэффективности других методов лечения и сопровождается многочисленными побочными эффектами.

Локальные осложнения длительного применения — местная атрофия и снижение защитных свойств кожи и слизистых оболочек, нарушения пигментации и роста волос. Для профилактики развития вторичной кожной инфекции глюкокортикоиды обычно комбинируют с антимикробными средствами.

Глюкокортикоиды по принципу обратной связи угнетают гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, уменьшают выработку АКТГ. При резкой отмене глюкокортикоидов возможна острая недостаточность коры надпочечников.

Длительный прием глюкокортикоидов сопровождается развитием синдрома Иценко-Кушинга. Для этого синдрома характерно изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, тромбозы, остеопороз, обменные нарушения — стероидный диабет, угнетение синтеза и повышение распада белков, гипокалиемия, задержка натрия с отеками и гипертензией.

Внешние проявления осложнений (в результате длительного приема глюкокортикоидов) — багрово-красное лунообразное лицо, перераспределение жира (избыточное накопление жира на груди, животе, спине и уменьшение отложения жира в конечностях).

Гидрокортизон является аналогом гормона кортизола. Выпускается в форме крема, мази, раствора или суспензии для инъекций (25 или 100 мг в ампуле). Применяется при острой надпочечниковой недостаточности (внутривенно по 100 мг каждые 6−8 ч), анафилактическом шоке, воспалительных заболеваниях суставов. Противопоказан при системных инфекциях, при склонности к тромбозам и при острой почечной недостаточности.

Синтетические производные кортизола (преднизолон, преднизон, метилпреднизолон) используются преимущественно для оказания системного противовоспалительного, иммуносупрессивного и противошокового действия.

Преднизолон — широко применяемый глюкокортикоид средней продолжительности действия, хорошо проникающий через кожу и слизистые оболочки. Превосходит гидрокортизон по глюкокортикоидной активности, оказывает выраженное системное, преимущественно катаболическое, дозозависимое влияние на все виды обмена веществ в лимфоидной, жировой, соединительной ткани, мышцах и коже; по сравнению с гидрокортизоном оказывает менее выраженное минералокортикоидное действие.

Метилпреднизолон обладает большей, по сравнению с преднизолоном, способностью накапливаться в воспаленных тканях, чем в нормальных. В отличие от преднизолона, метилпреднизолон в меньшей степени вызывает атрофию кожи, мышц, остеопороз костей, поэтому он больше подходит для длительного приема.

Метилпреднизолон может применяться для так называемой «пульс-терапии» глюкокортикостероидами при тяжелых, быстро прогрессирующих воспалительных заболеваниях. Пульс-терапия заключается во внутривенном введении очень больших доз (не менее 1 г) метилпреднизолона в течение короткого времени (30 — 60 мин) 1 раз в день не более 3 суток. Побочные эффекты пульс-терапии метилпреднизолоном: гиперемия лица, изменение вкусовых ощущений, боли в мышцах и суставах, артериальная гипертензия, гипергликемия.

Наиболее мощным (за счет большего сродства к глюкокортикоидным рецепторам) противовоспалительным действием, с наименьшим влиянием на минеральный обмен обладают фторированные производные кортизола (дексаметазон, триамцинолон).

Дексаметазон — фторированное производное преднизолона длительного системного действия. Благодаря наличию атома фтора, дексаметазон в 10 раз превосходит преднизолон по противовоспалительной активности, мало влияет на минеральный обмен. Дексаметазон (и триамцинолон) в большей степени, по сравнению с преднизолоном, активирует катаболические процессы, поэтому препарат рекомендуется применять кратковременно, только при обострении заболевания и непереносимости преднизолона.

Противопоказания к назначению дексаметазона отсутствуют, если он применяется для контроля острых состояний (по жизненным показаниям). Относительные противопоказания (после врачебной оценки соотношения пользы и риска) — туберкулез, вирусные инфекции кожи и глаз, системные грибковые инфекции, сахарный диабет, гипертония, остеопороз, психозы, глаукома в анамнезе, вакцинация животными вакцинами.

Побочные эффекты дексаметазона при длительном применении: повышение восприимчивости к инфекциям, синдром Кушинга, задержка воды и натрия (обострение гипертонии), потеря калия, увеличение хрупкости костей, снижение способности поврежденной кожи к ранозаживлению, повышение аппетита, увеличение массы тела, задержка роста у детей. Эти побочные реакции проявляются с возрастающей частотой при приеме более 1 года в суточных дозах более 0,5−1 мг у взрослых.

Бетаметазон — синтетический фторсодержащий глюкокортикоид длительного действия для местного применения. Выпускается в виде мазей и кремов под названием Акридерм, Белодерм, Целестодерм В и др. Фторированные производные плохо всасываются из мазевых форм через кожу и слизистые оболочки, оказывают в основном местный эффект, при их назначении снижается риск развития побочных эффектов.

Развитие побочных системных эффектов при применении таких препаратов возможно при нанесении их более чем на 4 недели на площади, превышающей 10% поверхности тела. Основные показания к назначению — заболевания кожи и слизистых оболочек (дерматозы, дерматиты, кожные поражения при системных заболеваниях, аллергические и зудящие сыпи и др.).

Беклометазон — глюкокортикоид, практически не оказывающий системного действия, применяющийся в виде аэрозольных ингаляций при стероид зависимой (наиболее тяжелой) форме бронхиальной астмы и вазомоторных ринитах (интраназально). Противопоказан в I триместре беременности, при наличии активного туберкулеза легких. Побочные эффекты — охриплость голоса, ощущение раздражения в горле, кашель, чихание, парадоксальный бронхоспазм (купируется внутривенным введением теофиллина), кандидоз полости рта и верхних дыхательных путей. Подробнее о препаратах глюкокортикоидов для ингаляционного применения.

Препараты мужских половых гормонов

Мужские половые гормоны (андрогены) являются стероидами, содержащими атом углерода в положении С₁₉. В качестве лекарственных препаратов применяются синтетические аналоги мужского полового гормона тестостерона.

Тестостерон в основном (примерно 95%) вырабатывается клетками Лейдига в семенниках и в небольшом количестве (примерно 5%) в надпочечниках. В тканях-мишенях (мышцы, половые органы, предстательная железа) тестостерон превращается (восстанавливается) в активную форму — дигидротестостерон.

Другие естественные андрогены — андростендион и дигидроэпиандростерон — не стимулируют и не поддерживают процесс нормального полового созревания.

При метаболизме все андрогены гидроксилируются в печени и выводятся с мочой и желчью в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов.

Ускоряя биосинтез белка и связанные с этим процессы, андрогены стимулируют развитие скелетных мышц, рост и минерализацию костной ткани, в период полового созревания — развитие половых органов, вторичных половых признаков, формирование характерного тембра голоса, а совместно с ФСГ — созревание сперматозоидов. Поведенческие реакции и развитие полового влечения, психофизиологические особенности мужчин также определяются андрогенами.

Андрогены оказывают влияние на энергетический обмен в мышечной ткани: повышение теплопродукции, изменение активности ферментов гликолиза.

Тестостерон оказывает атерогенное влияние на липидный обмен, снижая содержание в крови липопротеинов высокой плотности и увеличивая концентрацию липопротеинов низкой плотности.

Андрогены стимулируют эритропоэз у здоровых мужчин и женщин, увеличивают содержание эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитов, эритропоэтинов.

Введение

экзогенного тестостерона вызывает уменьшение содержания в крови эндогенных ЛГ, ФСГ и тестостерона, оказывает антидепрессивное действие, поддерживает медленное угасание условных рефлексов (отвращение к пище), что приводит к повышению потребления пищи и массы тела.

Экзогенный тестостерон обладает иммунодепрессивным действием, при его введении снижается пролиферативная активность лимфоидных клеток и количество лимфоцитов в костном мозге и периферических лимфоидных органах, что ведет к торможению синтеза антител.

Снижение уровня половых гормонов под влиянием введения экзогенного тестостерона угнетает сперматогенез, оказывает отрицательное действие на подвижность сперматозоидов.

В настоящее время при лечении мужского бесплодия используется «феномен отдачи». После отмены стандартной заместительной терапии тестостероном количество сперматозоидов обычно возрастает, превышая его уровень до начала лечения.

В качестве лекарственных средств используются соли тестостерона — пропионат, фенилпропионат, капронат, изокапронат, ундеканоат, энантат и др.

Применение тестостерона в основном ограничивается следующими ситуациями: заместительная терапия (при гипогонадизме) и получение феномена отдачи при олигоспермии.

Другими показаниями к назначению андрогенов у мужчин могут быть остеопороз, климактерический период, невротические формы стенокардии; у мальчиков и подростков — задержка полового развития, инфантилизм, отставание роста; у женщин — рак молочной железы (при сохранении менструального цикла), дисфункциональные маточные кровотечения, а также нарушения климактерического периода.

Применение больших доз андрогенов чревато серьезными осложнениями.

Побочные эффекты у мужчин — повышенное половое возбуждение, задержка воды и соли в организме, отеки, преждевременное закрытие эпифизов у костей (остановка роста), олигоспермия, снижение объема эякулята, частые и продолжительные эрекции, приапизм; у женщин — явления маскулинизации (вирилизации), атрофия молочных желез.

Противопоказания к назначению андрогенов: аденома и рак предстательной железы, беременность, пожилой возраст (мужчины), детский возраст (мальчики — до начала полового созревания).

Андриол — препарат, содержащий в 1 капсуле 40 мг тестостерона ундеканоата.

Омнадрен 250 — амулы по 1 мл масляного раствора тестостерона пропио-ната 30 мг, тестостерона фенилпропионата 60 мг, тестостерона изокапроната 60 мг и тестостерона капроната 100 мг. С целью длительной заместительной терапии назначают препарат из расчета 200 — 300 мг тестостерона 1 раз в 2 — 3 неделю. Для получения феномена отдачи назначают по 200 — 250 мг тестостерона 2 раза в неделю в течение 3 месяцев до достижения азооспермии.

Метил тестостерон — эффективный при приеме внутрь, но менее активный синтетический аналог тестостерона.

Анаболические стероиды — это синтетические соединения, сходные по химической структуре с андрогенами, с высоким уровнем анаболической и относительно низким (только у экспериментальных животных) уровнем андрогенной активности. Анаболический эффект этих веществ — активация синтеза белка скелетных мышц, усиление усвоения азота, серы, фосфора и кальция — реализуется только при адекватном поступлении питательных веществ.

Показания к назначению анаболических стероидов — нарушения белкового обмена при хронических заболеваниях, мышечная дистрофия, апластические анемии, постменопаузный остеопороз.

В спортивной медицине анаболические стероиды отнесены к запрещенным веществам (допингам). Обнаружение в моче спортсмена анаболических стероидов, либо веществ, ускоряющих их выведение (фуросемид) ведет к дисквалификации.

Метандиенон (Метандростенолон) — анаболический стероид. Проникая в клеточное ядро, активирует экспрессию генов, что приводит к увеличению синтеза ДНК, РНК, структурных белков, активации ферментов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, синтезу АТФ и макроэргов внутри клетки. Приводит к увеличению мышечной массы, уменьшению отложений жира и отрицательному азотистому балансу. Быстро и полно всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Невысокая биодоступность объясняется эффектом первого прохождения через печень. Экскретируется почками. Длительность действия — до 14 ч.

Нандролон (Ретаболил, Феноболин) — масляный раствор для внутримышечных инъекций, обеспечивающий пролонгированный (вводят 1 раз в 3−4 нед) анаболический эффект.

Силаболин — масляный раствор для внутримышечных инъекций (по 20 мг в 1 мл).

Побочные эффекты анаболических стероидов определяются их андрогенным действием, кроме того, возможны аллергические реакции, диспептические явления, отеки, железодефицитная анемия; у женщин — нарушения менструального цикла (аменорея) и вирилизация (увеличение клитора, избыточный рост волос по мужскому типу, огрубление голоса), у мужчин — гинекомастия, приапизм, гипертрофия предстательной железы.

Следует с осторожностью использовать анаболические стероиды при артериальной гипертензии, сахарном диабете, эпилепсии и мигрени.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость, беременность, лактация, нарушения функции печени и почек, рак предстательной железы и молочных желез.

3. Витамины А; D; B₁; PP; B₁₂; B₁₅; U. Биологическая роль, показания к применению

Витамин А включает ряд близких по структуре соединений: ретинол (витамин А-спирт, витамин А₁, аксерофтол), дегидроретинол (витамин А₂), ретиналь (ретинен, витамин А-альдегид), ретиноевую кислоту (витамин, А — кислота) и их эфиры и пространственные изомеры. Содержится витамин, А (в виде эфира-пальмитата) в животных продуктах — рыбьем жире (трески, палтуса, морского окуня), коровьем масле, печени, молоке и молочных продуктах.

В различных и частично в животных продуктах содержаться А-провитамины — каротины (?-, ?- и ?-изомеры). В организме они превращаются в витамин А. наиболее распространенным и наиболее активным изомером является ?-каротин. Ферментативное расщепление (гидролиз) одной молекулы ?-каротина приводит к образованию двух молекул витамина А. значительные количества каротинов содержаться в моркови, петрушке, щавеле, шпинате, облепихе, красноплодной рябине, шиповнике, абрикосах.

Основная направленность действия витамина, А на обмен веществ не выяснена. По-видимому, он играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах (за счет большого количества ненасыщенных связей). Имеются данные, что витамин, А участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов.

Большое значение имеет витамин, А для фоторецепции. Об этом свидетельствует то, что при недостаточности витамина, А наступает расстройство темновой адаптации, или так называемого сумеречного зрения (подобное состояние называют гемералопией, или «куриной слепотой»). Причина последнего заключается в следующем. В сетчатке имеются специальные клетки (палочки), чувствительные к свету слабой интенсивности. Они содержат фото-чувствительный пигмент родопсин, состоящий из ретиналя (альдегидная форма витамина А), связанного с белком опсином. Под влиянием света этот комплекс распадается, что вызывает генерацию нервных импульсов. Сначала образуется ряд промежуточных соединений. Заканчивается процесс распада освобождением ретиналя и опсина. Затем под влиянием фермента дегидрогеназы ретиналь восстанавливается в витамин А. В темноте из витамина, А происходит интенсивный ресинтез зрительного пурпура, что повышает остроту зрения при низкой освещенности.

Для недостаточности витамина А, помимо развития гемералопии, типично поражение эпителия слизистых оболочек и кожи. При этом происходит превращение разных видов эпителия в многослойный плоский эпителий. Усиливаются процессы ороговения. Кожа становится сухой, наблюдаются папулезная сыпь, шелушение. Поражается слизистая оболочка глаз. Секреция слюнных желез снижается. Развивается сухость роговицы (ксерофтальмия), которая при авитаминозе, А может привести к ее размягчению и некрозу (кератомаляции). В тяжелых случаях это может быть причиной полной слепоты. Кроме того, наблюдается поражение верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы.

Нарушение со стороны кожных и слизистых барьеров при недостаточности витамина, А облегчает инфицирование организма, благоприятствует развитию воспалительных процессов. Заживление ран, их грануляция и эпителизация замедляются. При авитаминозе, А развивается также гипохромная анемия.

Всасывается витамин, А главным образом в тонком кишечнике. Для его диспергирования и абсорбции необходимы желчные кислоты. В связи с этим при недостаточности желчеобразования может развиться гиповитаминоз А. В этих случаях необходимо парентеральное введение препаратов витамина А. После всасывания витамин, А по лимфатическим путям попадает в печень, где в значительных количествах депонируется в виде ретинол пальмитата. Выделяющийся в кровь ретинол в плазме вступает в связь с белками, обеспечивающими его транспорт к тканям. В организме витамин, А полностью подвергается химическим превращениям. Образующиеся при этом метаболиты и конъюгаты выделяются почками и кишечником.

Каротины, вводимые с продуктами питания, превращаются в витамин, А в слизистой оболочке кишечника. С этого момента они приобретают биологическую активность.

Применяют препараты витамина, А и каротины для лечения и профилактики А-витаминной недостаточности, при некоторых кожных заболеваниях (при нарушении процесса ороговения), при ряде патологических состояний роговицы и сетчатки, для лечения ожогов, обморожений, при инфекционных заболеваниях, при некоторых патологических состояниях желудочно-кишечного тракта и др. Назначают препараты витамина, А внутрь, внутримышечно и местно. Дозируют в миллиграммах и в международных единицах (ME). 1 мг витамина, А составляет 3300 ME (1 ME = 0,3 мкг). В качестве препаратов с А-витаминной активностью выпускают разные лекарственные формы ретинола ацетата и ретинола пальмитата, концентрат витамина А, препараты рыбьего жира, масло облепиховое (содержит каротин, каротиноиды и другие соединения).

При больших дозах и длительном применении витамина, А может развиваться острый или хронический гипервитаминоз. В острых случаях отмечаются головная боль, сонливость, тошнота, рвота, светобоязнь, судороги. При хроническом гипервитаминозе, А появляются кожные поражения (сухость кожи, пигментация), наблюдаются выпадение волос, ломкость ногтей, боли в области костей и суставов, возможен гиперостоз (особенно у детей), увеличение печени и селезенки, диспепсические явления, головная боль. Лечение гипервитаминоза заключается в отмене витамина А.

В группе витамина D наиболее активными соединениями являются эргокальциферол (витамин D₂) и холекальциферол (витамин D₃). По антирахитической активности у человека они практически одинаковы.

Большие количества витаминов группы D содержатся в жире печени тунца, трески, палтуса, китов. Умеренной D-витаминной активностью обладают коровье молоко и желтки яиц. Витамин D₂ и D₃ имеют природные провитамины. Для витамина D₂ — это эргостерин, относящийся к стеринам растительного происхождения, а для витамина D₃ — 7-дегидрохолестерин, содержащийся в ряде животных тканей, в том числе в коже. При фотоизомеризации провитамины превращаются в соответствующие витамины. В частности, под влиянием солнечного света в коже из 7-дегидрохолестерина образуется витамин D₃.

В настоящее время считают, что активной формой витамина D является кальцитриол, образующийся в результате двухэтапного гидроксилирования витамина D₃. Химически кальцитриол представляет собой 1,25 — (ОН)₂-холе — кальциферол.

Влияние витамина D на обмен веществ проявляется в основном в отношении метаболизма кальция (Са²⁺) и фосфата (НРО₄^2-). Один из важных эффектов витамина D заключается в том, что он повышает проницаемость эпителия кишечника для кальция и фосфора. При этом обеспечиваются необходимые концентрации их в крови. Кроме того, витамин D регулирует минерализацию костной ткани. При его недостаточности развиваются рахит, остеомаляция и остеопороз. Вместе с тем под контролем витамина D находится и процесс мобилизации кальция из костной ткани, что также необходимо для создания оптимальных условий роста костной ткани.

Определенное значение в поддержании необходимых концентраций фосфатов в организме имеет способность витамина D повышать их реабсорбцию в канальцах почек. Обмен кальция и фосфатов регулируется не только витамином D). по также паратгормоном и тирокальцитонином.

Недостаточность витамина D у детей приводит к развитию рахита (нарушается обызвествление костей, могут деформироваться позвоночник и грудная клетка, часто искривляются нижние конечности, задерживается появление зубов, возникает гипотония мышц, отстает общее развитие ребенка). У взрослых при гиповитаминозе могут возникать остеомаляция и остеопороз.

Всасывается витамин D в тонкой кишке. С лимфой попадает в печень и общий кровоток. В плазме крови вступает в связь с белками, которые осуществляют его транспорт к различным органам. Депонируется витамин D в костях, печени, в слизистой оболочке тонкой кишки и в других тканях. Выделяются витамин D и продукты его обмена в основном кишечником и в меньшей степени почками.

В медицинской практике применяют препараты витамина D₂ (эргокальциферол) главным образом для лечения и профилактики рахита. Кроме того, их используют при некоторых заболеваниях костной системы (остеодистрофиях), в хирургии — для ускорения образования костной мозоли, при недостаточности паращитовидных желез, при волчанке кожи и слизистых оболочек. Выпускают эргокальциферол в виде драже, растворов в масле и спирте для введения внутрь. Дозируют в международных единицах (ME). 1 ME составляет 0,025 мкг химически чистого витамина.

Выраженной D-витаминной активностью обладает также рыбий жир.

Следует иметь в виду, что витамин D может вызывать острое и хроническое отравления (D-гипервитаминозы). Заключаются они в патологической деминерализации костей и отложении кальция в почках, сосудах, сердце, легких, кишечнике. Это сопровождается нарушением функций соответствующих органов и может приводить к смертельному исходу (например, в результате почечной недостаточности и связанной с ней уремии). Заметно страдает и центральная нервная система. Симптоматика довольно разнообразна — от вялости и сонливости до резкого беспокойства и судорог. Лечение D-гипервитаминоза заключается в отмене витамина D и назначении кортикостероидов, витамина Е, препаратов магния и калия, кислоты аскорбиновой, ретинола, тиамина.

Тиамин (витамин В₁) в больших количествах содержится в отрубях семян хлебных злаков, риса, в горохе, дрожжах и других продуктах растительного и животного происхождения.

Тиамин, всасываясь из кишечника, фосфорилируется и превращается в ти — амин-пирофосфат. В этой форме он является коферментом декарбоксилаз, участвующих в окислительном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, ?-кетоглютаровой), а также транскетолазы, участвующей в пентозофосфатном пути распада глюкозы. Естественно, что при недостаточности тиамина резко нарушаются углеводный обмен, а затем и другие виды метаболизма. При этом в крови и тканях накапливаются пировиноградная и молочная кислоты.

При гиповитаминозе тиамина наиболее выраженно страдает нервная система. Развиваются полиневриты, наступает мышечная слабость, нарушается чувствительность. В тяжелых случаях недостаточности витамина В₁, (при заболевании бери-бери) могут возникать парезы, параличи. Нарушаются также функции сердечно-сосудистой системы. Нередко развивается сердечная недостаточность, которая сопровождается тахикардией, дилатацией сердца, отеками. Кроме того, наблюдаются диспепсические явления.

При парентеральном введении солей тиамина (в мышцу) препарат всасывается хорошо. Из кишечника всасывание его лимитировано. Следует учитывать, что при повышенной щелочности среды тиамин разрушается. Определенные количества тиамина депонируются в тканях. Из организма тиамин и продукты его превращения выделяются ночками.

Применяют тиамин при его недостаточности, а также при невритах, невралгиях, парезах, радикулитах, при ряде кожных заболеваний, при многих разновидностях патологических состояний желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и др.

Для практического применения выпускают тиамина бромид и тиамина хлорид (назначают внутрь и парентерально).

Токсические эффекты при применении препаратов тиамина обычно пе возникают. Иногда бывают аллергические реакции.

Кислоту иикотиновую и никотинамид обозначают как витамин РР. Имеются данные, что в организме кислота никотиновая превращается в амид кислоты никотиновой.

Последний участвует в образовании двух важных коферментов: никотинамидадениндинуклеотида (НАД, кодегидраза I) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ, кодегидраза II). С дегид — рогеназами они участвуют в окислительных процессах, являясь на определенном этапе дыхания акцепторами водорода (протонов) и электронов.

Никотинамид частично образуется в организме из триптофана.

При отсутствии в пище витамина РР развивается пеллагра. Основными симптомами ее являются диарея (понос), дерматит (характерно воспаление открытых поверхностей кожи) и деменция (приобретенное слабоумие). Кроме того, отмечаются глоссит (воспаление языка), гастрит и другие симптомы.

Помимо функции витамина, кислота никотиновая обладает также выраженным, но непродолжительным сосудорасширяющим действием. Проявляется это покраснением лица, головокружением, снижением артериального давления, тахикардией и др. Никотинамид такими свойствами не обладает. Кислота никотиновая влияет также на липидный обмен, снижая содержание в крови холестерина и свободных жирных кислот.

Из пищеварительного тракта кислота никотиновая и никотинамид всасываются хорошо. Неизмененные соединения и продукты их превращения выделяются почками.

Применяют кислоту никотиновую и никотинамид внутрь и парентерально при пеллагре, заболеваниях печени, гастритах с пониженной кислотностью, кожных заболеваниях, ряде интоксикаций и других показаниях. Кислоту никотиновую иногда назначают при сосудистых спазмах, при атеросклерозе.

Оба соединения малотоксичны. Кислота никотиновая может вызывать сосудистые реакции. При ее длительном применении в больших дозах возможно развитие жировой дистрофии печени. Для предупреждения этого осложнения следует пользоваться метионином (аминокислота, способствующая утилизации избытка жира из печени).

Говоря о витамине В₁₂, обычно имеют в виду цианокобаламин. Однако активностью витамина В₁₂ обладает и ряд других аналогов и производных цианокобаламина (в том числе природного происхождения). Таким образом, понятие «витамин В₁₂» приобрело собирательный характер. В особенно больших количествах В₁₂ содержится в говяжьей печени и почках. В природе синтезируется только микроорганизмами. Этот путь используется и при промышленном получении витамина В₁₂. Синтез витамина В₁₂ микроорганизмами в толстой кишке человека для баланса витамина В₁₂ не имеет значения, гак как его всасывание происходит главным образом в тонкой кишке.