Нервная и иммунная регуляция сократительной активности матки

Маточные миометриальные сокращения зависят не только от половых стероидов и тонуса симпатической и парасимпатической нервных систем. В матке выявлен ряд биологически активных веществ иммунной природы (лейкотриены, простагландины), имеющих миогенное действие. Кроме того, важным регулятором сократительной активности органа является собственная метасимпатическая нервная система матки, имеющая рецепторные, афферентные и эфферентные структуры. Таким образом, сократительная активность матки является функцией, испытывающей регулирующее влияние со стороны иммунной и нервной систем и являющейся полем для их взаимодействия. Маточные миометриальные сокращения зависят от половых стероидов так же, как от АХ-НА взаимодействия.

В течение астрального цикла частота маточных сокращений увеличивается в течение и сразу после стадии эструса. В стадии эструса сокращения сильные и регулярные; с нарастанием уровня прогестерона в организме амплитуда маточных сокращений падает. Сократительная активность в ходе астрального цикла имеет следующий характер: эструс > проэструс > диэструс > метэструс. При этом в стадиях проэструса и эструса сокращения преимущественно инициируются в цервикальном конце органа и движутся в направлении яичников, а в стадии диэструса — на овариальном конце. Маточные сокращения классифицируют на 7 главных видов: спорадические сокращения, слабые и сильные тонические сокращения, слабые и сильные фазные сокращения и фазные сократительные очереди сокращений. Фазные и тонические сокращения дозозависимо ингибируются бета2-адренергическими агонистами и усиливаются альфа2- адренергическими агонистами, в то время как холинергические воздействия не оказывают влияния на спонтанную активность матки.

Введение

эстрадиола овариэктомированным крысам показало 5-кратное увеличение напряжения миометрия. Известно, что эстрогеновая обработка индуцирует миометриальную гиперплазию и гипертрофию и увеличивает концентрацию актина и миозина. Присутствие же прогестерона может модулировать миогенное действие эстрогенов. При совместном применении прогестерона и эстрадиола число и размер миометриальных клеток становится значительно меньше, чем после обработки только эстрадиолом.

Эстрадиол связывается специфично с миометриальными сайтами, которые имеют высокую аффильность к эстрогену и прогестерону. Предполагают, что этими сайтами связывания могут быть специфические стероидные рецепторы. Большое число сайтов связывания эстрадиола обнаружено в ядрах миометрия, и в меньшем количестве в цитоплазме. Способность миометрия связывать эстрадиол возрастает в фазе эструса. Выдвинуто предположение о геном-опосредованной регуляции направления движения сокращений матки, связанной с действием эстрадиола на ядерном уровне и изменением синтеза протеинов. Связывание же прогестерона в ядре может приводить к синтезу маточных продуктов, уменьшающих моторику матки. Однако существует и альтернативная гипотеза — что данный эффект прогестерона связан с его негативным влиянием на эстрогеновые рецепторы.

Частота маточных сокращений увеличивается после спаривания у различных видов. При помощи внутриматочных шариков и электромиографии показано, что маточные сокращения крыс изменяются в течение нескольких часов после спаривания. В течение спаривания активность возрастает, но возвращается к прекоитальному уровню 5 минутами позже. После этого активность супрессируется у крыс с высокой частотой сокращений до спаривания, но увеличивается, если она была низка. Согласно другим исследованиям, через 10 минут после копуляции перистальтические сокращения приобретают каудальное направление. Существуют также сведения, что после спаривания усиливаются циркулярные перистальтические сокращения в обоих направлениях, но каудальные направления преобладают.

Механическая стимуляция цервикальной области практически имитирует изменения маточной активности, индуцированной копуляцией. Согласно другим данным, стимуляция цервикальной области в течение 30 секунд у коров не оказывала эффекта на паттерн маточных сокращений. Позже было показано, что стимуляция цервикса усиливает частоту циркулярных сокращений и слабой каудальной перистальтики. Спаривание же имеет сравнительно небольшой эффект на краниальные циркулярные сокращения.

Предполагают, что изменение маточной активности при копуляции или механической стимуляции цервикальной области может иметь не только нервную природу. Возможно участие маточной продукции. Согласно имеющимся в литературе данным, прогестерон влияет на продукцию лейкотриенов в матке, в то время как эстрадиол усиливает синтез простагландинов. Выявлена корреляция между усилением сокращений в течение астрального цикла в матке в стадии эструса и нарастанием продукции простагландинов в связи с увеличением уровня эстрогенов. С другой стороны, с нарастанием уровня прогестерона увеличивается количество лейкотриенов. И именно их влиянием объясняют характер сократительной активности органа в период, когда уровень прогестерона максимален. В эструсе в матке крыс отмечен высокий уровень синтеза ПГ. Кроме того, выявлена корреляция между частотой сокращений матки и количеством ПГФи ПГЕ-подобных материалов в люминальном секрете органа. Пик ПГЕ-подобных веществ приходится на фазу диэструса, в фазе эструса — максимально содержание ПГФ, с чем связывают и нарастание внутриматочного давления в этой фазе полового цикла. Показано, что ПГФ2_а инициирует фазные сокращения в стадии эструса и усиливает тонические сокращения наряду с фазными в стадии диэструса.

Согласованность и, как следствие, взаимодействие нервной и иммунной систем в регуляции сократительной функции матки не вызывает сомнений. Однако эта проблема остается практически неисследованной. Обращают на себя внимание и множество неясностей, и крайняя противоречивость сведений, касающихся роли метасимпатической нервной системы в регуляции моторной активности матки. При этом именно понимание механизма управления метасимпатической нервной системой этой функцией органа и его медиаторного аппарата может явиться отправным моментом для изучения нервно-иммунных взаимодействий в регуляции моторной активности матки.

Исследование этого механизма было проведено на крысах. После лапаротомии по белой линии осторожно раздвигали края брюшной стенки и органы брюшной полости так, чтобы матка оказалась на поверхности. Рядом с рогом матки на штативе прикрепляли шкалу с ценой деления 1 мм. В просвет рога в центральной его части при помощи шприца вводили каплю масляного раствора судана-3. По перемещению капли раствора определяли моторную активность рога матки. При помощи шкалы отмечали перемещение капли за 15 минут. Затем во влагалище вводили ватный тампон, и через 15 минут опять фиксировали положение окрашенной капли.

Моторная активность рога матки на стадиях эструса и диэструса существенно различалась. На стадии эструса капля краски перемещалась в сторону овариального конца рога со скоростью от 3 до 10 мм за 15 минут. В стадии диэструса моторная активность рога матки была очень слабая или вообще отсутствовала. В тех случаях, когда перемещения капли краски были зарегистрированы, движение ее было направлено в сторону цервикального конца рога матки.

Эти результаты согласуются с имеющимися в литературе данными. Известно, что обработка эстрогеном индуцирует миометриальную гиперплазию и гипертрофию и увеличивает концентрацию актина и миозина. Считают, что связывание прогестерона в миометрии матки может играть роль в его ингибиторном эффекте на маточные сокращения. Предполагают, что связывание прогестерона в ядре может приводить к синтезу маточных продуктов, уменьшающих сокращение миометрия. Существует и альтернативная гипотеза о том, что эффект прогестерона опосредуется через его негативное влияние на эстрогеновые рецепторы.

Оценивая влияние раздражения влагалищных рецепторов на моторную активность матки, следует непременно иметь в виду особенности функциональной структуры автономной нервной периферии и иннервации полых висцеральных органов, к которым как раз и относится матка. А особенности эти состоят в том, что базовую иннервацию независимых органов осуществляет метасимпатическая нервная система, обозначенная ранее Д. Н. Ленгли как энтеральная.

(кишечная) система. Функциональные модули этой системы представляют особые местные рефлекторные дуги, посредством которых регулируется моторная, секреторная, всасывающая, экскреторная активность, а также местные эндокринные и иммунные процессы. Местом локализации метасимпатической нервной системы являются широко распространенные интрамуральные ганглии. Метасимпатические функциональные модули относительно автономны в своей деятельности и работают в обычных условиях без вмешательства центральных влияний, хотя и имеют симпатические и парасимпатические входы, посредством которых как раз и осуществляются рассматриваемые здесь симпатические и парасимпатические воздействия. Следовательно, эффекторным нервным аппаратом в том и другом случае является метасимпатическая нервная система.

В условиях предварительного введения эфедрина характер моторной активности в роге матки сильно отличался от контроля. На всех стадиях полового цикла перемещения капли краски приобретали цервикальную направленность. А при предварительном введении физостигмина в стадии эструса скорость перемещения капли краски в овариальном направлен! л, по сравнению с контролем, слегка уменьшалась, а в стадии диэструса направление перемещения изменялось с цервикального на овариальное.

Фазные и тонические сокращения матки ингибировались (3₂-адренергическим агонистом ритодрином на всех стадиях полового цикла и восстанавливались аг-адренергическим агонистом хлоридином. Поскольку выделение НА в матке из нервных окончаний на стадии эструса существенно меньше, чем на стадии диэструса, этот факт может служить подтверждением гипотезы о том, что половые стероиды могут оказывать влияние на функцию бета-адренергических рецепторов, возможно, посредством влияния на адренергические нейроны и уменьшения выделения НА из симпатических терминалей. Циклические изменения уровня НА в матке связаны и с циклическими изменениями чувствительности к нему. Минимальная эффективная доза НА — у эстрогенобработанных овариэктомированных животных. Обработка эстрогеном увеличивает количество адренергических рецепторов в матке. По-видимому, именно с увеличением количества адренергических рецепторов в стадии эструса и связано гораздо более сильное влияние эфедрина на сократительную активность рога матки в стадии эструса, по сравнению со стадией диэструса, в нашем опыте.

Физостигмин, в отличие от эфедрина, оказывал более сильный эффект в стадии диэструса, изменяя направление моторной активности рога матки. Поскольку, как известно из литературных источников, количество АХ и НА в матке изменяется в течение астрального цикла, в стадии эструса количество обоих нейромедиаторов максимально, в стадии диэструса происходит практически полное исчезновение НА волокон, а количество АХ-содержащих волокон изменяется незначительно. Это наблюдение дает основание предположить, что сократительная активность матки на разных стадиях полового цикла определяется не только половыми стероидами, но и в немалой степени зависит от соотношения симпатических и парасимпатических влияний. Полученные в нашем опыте результаты позволяют сделать вывод, что адренергическое влияние оказывает тормозящее воздействие на сократительную активность матки и индуцирует перемещение содержимого просвета рога матки в цервикальном направлении. АХ определяет перемещение содержимого просвета рог& матки в овариальном направлении. Таким образом, эффекты холинергических и норадренергических трансмиттеров на моторику матки синергичны эффектам половых стероидов на различных стадиях полового цикла.

Стимуляция влагалищных рецепторов посредством ватного тампона приводила к изменению моторной активности матки в стадиях эструса и диэструса. В стадии эструса раздражение рецепторов приводило к замедлению скорости перемещения капли краски в роге матки. В стадии диэструса введение тампона изменяло направление перемещения капли краски с цервикального на овариальное. Согласно проведенным исследованиям, механическое раздражение цервикальной области существенно не изменяло частоты продольных сокращений, но усиливало частоту каудально-циркулярных сокращений и удваивало частоту краниально-циркулярных сокращений в стадии эструса. Но при этом не происходило индукции сильных перистальтических или множественных неперистальтических циркулярных сокращений. Помещение раздражителя увеличивало частоту одиночных неперистальтических циркулярных сокращений в обоих направлениях, но без эффекта на перистальтику. В нашем опыте также не наблюдалось значительного усиления или ослабления моторной активности. Наблюдаемые нами изменения обусловлены, по-видимому, неперистальтическими сокращениями, возможно, опосредованы механизмами, связанными с особенностями функции метасимпатической нервной системы матки.

Стимуляция влагалищных рецепторов в стадии эструса на фоне действия ионостигмина или эфедрина замедляла скорость перемещения капли краски в овариальном направлении в первом случае, и ускоряла скорость перемещения в цервикальном направлении во втором случае. В стадии диэструса раздражение влагалищных рецепторов на фоне действия ионостигмина приводило к замедлению скорости перемещения капли краски к овариальному концу, а на фоне действия эфедрина — изменяло направление движения с цервикального на овариальное. Этот факт дает основание предположить, что раздражение влагалищных рецепторов в стадии эструса приводит к увеличению частоты маточных сокращений в цервикальном направлении. При этом на фоне действия эфедрина эффекты действия НА и стимуляции влагалищных рецепторов, приводящие к усилению моторики в цервикальном направлении, суммируются. А на фоне действия ионостигмина суммация эффектов действия АХ, определяющего сокращения в овариальном направлении, и раздражения влагалищных рецепторов приводит только к замедлению скорости перемещения капли краски в овариальном направлении.

В стадии диэструса раздражение влагалищных рецепторов на фоне действия эфедрина и без него приводило к сходным результатам. Это, по-видимому, объясняется тем, что в стадии диэструса уровень эндогенного НА в матке достаточно высок и определяет направленность моторной активности в роге матки. Стимуляция влагалищных рецепторов приводила к изменению результирующего направления сократительной активности матки.

Полученные результаты позволяют предположить, что раздражение влагалищных рецепторов в стадии эструса в интактной группе и в стадии эструса и диэструса на фоне действия ингибиторов холинестераз приводит к усилению моторной активности рога матки в цервикальном направлении, а раздражение влагалищных рецепторов в стадии диэструса усиливает сократительную активность в овариальном направлении настолько, что изменяет знак направления движения содержимого просвета рога матки на противоположный.