Гепатоцеллюлярная карцинома. 
Факультетская хирургия

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — злокачественная опухоль, развивающаяся из гепатоцитов, чаще на фоне хронических заболеваний печени и цирроза. ГЦК занимает 5—7-е место в структуре онкологических заболеваний в мире и находится в тройке ведущих причин смертности от рака. Ежегодно регистрируется более 700 тыс. случаев выявления данной патологии, которая приводит к смерти абсолютное большинство больных в течение года.

Этиология и эпидемиология. Среди причин, приводящих к развитию ГЦК, в первую очередь следует отметить вирусные гепатиты В и С. Встраивание в геном клеток печени, накопление мутаций, воспалительные изменения с последующим фиброзом паренхимы позволяют говорить о вирусах гепатита В и С как о канцерогенных факторах.

Заболеваемость ГЦК составляет около 10 случаев на 100 тыс. населения в Северной Америке, Западной Европе, Японии. Здесь превалирует инфицирование вирусом гепатита С, что отчасти объясняется вытеснением гепатита В вследствие вакцинации в детском возрасте, а антитела к вирусу гепатита С определяются примерно у половины больных раком печени.

В Африке и Юго-Восточной Азии встречаемость ГЦК доходит до 50—150 на 100 тыс. населения, количество вирусоносителей гепатита В в популяции превышает 20%. В этих группах частота возникновения рака печени увеличивается в 10 раз и более.

Представленные данные по распространенности вирусных гепатитов в мире и регистрация случаев выявления ГЦК имеют прямую связь.

Среди других этиологических факторов также следует отметить токсическое поражение печени (алкоголь, афлатоксин), неалкогольный стеатогепатит, наследственную патологию (гемохроматоз, дефицит а-1 антитрипсина), первичный билиарный цирроз. Риск развития ГЦК увеличивается при сочетании этиологических факторов. Таким образом, различные агенты, вызывающие повреждение клеток печени с последующей патологической регенерацией, выступают потенциальными факторами риска развития ГЦК.

Классификация. Макроскопически целесообразно выделить три типа опухолевого роста (рис. 16.6 на цветной вкладке):

• • узловая форма характеризуется наличием солитарных или множественных узлов коричневого, зеленого цвета, четкой границей с неизмененной паренхимой и образованием микросателлитов, часто на фоне цирроза;
• • в массивной форме опухоль достигает значительных размеров;
• • диффузная форма приводит к развитию мелких узлов с тенденцией к их слиянию и отсутствием границы с непораженной тканью, либо цирротически измененной паренхимой.

Метастазирование ГЦК чаще происходит иитраорганно (по воротному кровотоку), в регионарные лимфоузлы, легкие, головной мозг и кости. Доказанное временем правило, что прогноз определяется стадией заболевания на момент первичной диагностики, относится к больным со злокачественными поражениями печени наиболее наглядно, так как позволяет применить на ранних стадиях болезни потенциально радикальные методы лечения. Общепринятая схема стадироваиия злокачественных опухолей печени по системе TNM практически совпадает с американской системой стадироваиия AJCC (.American Joint Committee on Cancer).

Международная классификация ГЦК по системе TNM^]:

Т — первичная опухоль:

ТХ — нет данных для оценки опухоли;

ТО — опухоль не определяется;

Т1 — солитарная опухоль без сосудистой инвазии;

Т2 — солитарная опухоль с сосудистой инвазией или множественные опухоли не более 5 см в наибольшем измерении;

ТЗ — множественные первичные опухоли, одна из которых более 5 см, или опухоль, прорастающая главную ветвь воротной или печеночной вены;

ТЗа — множественные первичные опухоли, одна из которых более 5 см;

ТЗЬ — опухоль, прорастающая главную ветвь воротной или печеночной вены;

Т4 — опухоль (опухоли) с инвазией в соседние органы (кроме желчного пузыря) или висцеральную брюшину;

N — регионарные лимфатические узлы:

NX — нет данных для оценки регионарных лимфатических узлов;

N0 — нет признаков поражения регионарных лимфатических узлов;

N1 — метастазы в регионарные лимфатические узлы (геиатодуоденальная связка);

М — отдаленные метастазы:

MX — отдаленные метастазы не могут быть выявлены;

МО — нет отдаленных метастазов;

М1 — имеются отдаленные метастазы.

¹ Напомним, что авторы при написании учебника использовали Международную классификацию TNM 2009 г. (седьмой пересмотр).

Распределение по стадиям по этой классификации представлено в табл. 16.1.

Таблица 16.1

Группировка гепатоцеллюрярных карцином по стадиям.

По степени дифференцировки (G) выделяют высоко-, умеренно-, низкои недифференцированные опухоли. Среди неблагоприятных факторов в прогнозе заболевания большинство авторов выделяют стадию заболевания, состояние паренхимы печени, наличие сосудистой инвазии и микросателлитов, отсутствие «капсулы», высокий уровень альфа-фетопротеина (АФ11) и низкую степень гистологической дифференцировки.

Причинами смерти больных с ГЦК обычно становятся кровотечение из опухолевых узлов, печеночная недостаточность (чаще у больных с развитием опухоли на фоне цирроза), кахексия.

Клиническая картина и диагностика. Основные жалобы больных ГЦК:

• • «немотивированная» слабость, снижение аппетита, похудание — так называемые малые признаки;
• • дискомфорт или боли в верхней половине живота и правом подреберье.

О поздних стадиях заболевания свидетельствуют появление желтухи, асцита, нарастание печеночной недостаточности, повышение температуры тела, видимое и пальпируемое увеличение печени.

При развитии рака печени на фоне цирроза в клинической картине преобладают проявления портальной гипертензии; на злокачественное перерождение могут указывать неэффективность проводимой терапии фонового заболевания, усугубление имеющейся симптоматики.

Цели обследования: оценка состояния больного, точное стадирование заболевания и выбор метода лечения. В клиническом анализе крови обращают внимание на уровень гемоглобина, количество тромбоцитов, снижение которых может объясняться гинерснленизмом — проявлением цирротического изменения паренхимы печени и портальной гипертензии. В биохимическом анализе крови и коагулограмме определение уровня билирубина по фракциям, маркеров цитолиза (АЛТ — аланинаминотрансфераза, ACT — аснартатаминотрансфераза) и холсстаза (щелочная фосфатаза, ГГТП — гамма-глютамилтранспеитидаза), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), альбумина, плазменных факторов свертывания может свидетельствовать о глубине поражения паренхимы печени.

Обязательно исследование уровня АФП и маркеров вирусных гепатитов, позволяющих думать о развитии ГЦК.

Скрининговым методом диагностики ГЦК выступает ультразвуковое исследование (УЗИ). Появление очага в паренхиме печени, отличного по эхогенности от окружающей ткани, наличие признаков цирроза, увеличение органа в размерах, сопоставление с клиническими данными и анализами позволяют пойти по пути обнаружения или исключения опухоли.

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов грудной клетки и брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием — основной неинвазивный метод диагностики, позволяющий по характеру контрастирования определить характер и объем поражения печени, исключить внепеченочное распространение, выявить рецидив заболевания в процессе лечения и оценить эффективность проводимой терапии. Накопление контрастного препарата в артериальную фазу с последующим вымыванием при отсроченном сканировании позволяют с высокой вероятностью выявить ГЦК.

Магнитно-резонансная томография печени с контрастом на основе гадоксетовой кислоты (примовистом) имеет наибольшую чувствительность и специфичность в диагностике ГЦК.

Важным лечебно-диагностическим пособием служит ангиография, позволяющая оценить сосудистую анатомию печени, характер васкуляризации и распространенность опухоли, выполнить эндоваскулярное вмешательство.

При возникновении сложностей в процессе диагностики ГЦК с целью морфологической верификации диагноза выполняется биопсия новообразований в печени под контролем УЗИ. Наличие признаков хронического вирусного гепатита, цирроза, очагового новообразования печени, обнаруженного двумя различными методами лучевой диагностики с контрастированием, повышение уровня АФП в динамике служат весомым доказательством гепатоцеллюлярного рака и не требуют морфологического подтверждения диагноза.

Лечение. Радикальные методы лечения. Радикальными методами лечения больных ГЦК выступают резекция и трансплантация печени.

Резекция. Резекция печени считается методом выбора у больных ГЦК с отсутствием цирроза и противопоказаний к оперативному лечению. Однако резектабелыюсть при первичной диагностике заболевания низкая и не превышает 15—30%. Исследования в области функциональной анатомии печени определили возможность выполнения резекции печени как стандартного вмешательства. Среди авторов, внесших значительный вклад в разработку этой проблемы, следует отметить работы Ф. Глиссона, описавшего сосудисто-секреторные триады паренхимы, и К. Куино, обосновавшего сегментарное строение печени на основе портального кровоснабжения (в поперечном направлении) и прохождения печеночных вен (в продольном направлении). Куино выделяет две доли, пять секторов и восемь сегментов печени (рис. 16.7).

Рис. 16.7. Сегментарное строение печени по Куино.

Необходимые условия выполнения операции — наличие опыта обширных вмешательств на печени и возможность выполнения радикальных резекций. Адекватный остающийся объем печени (не менее 40% при диффузном поражении паренхимы), сохраненные приток и отток крови, адекватное желчеотведение — главные аспекты операции.

Показаниями к резекции печени у больных с ГЦК выступают опухоль (узлы) в пределах одной анатомической доли, краевое расположение новообразований (не более трех) при билобарном поражении, осложнения со стороны опухоли (абсцедирование, кровотечение, интоксикация), резектабельная рецидивная опухоль.

Совершенствование хирургической техники, дополнение к резекции методов локального воздействия сократили противопоказания к оперативному лечению при наличии интраорганных метастазов, расширили возможности современных паллиативных методов в случаях инвазии магистральных сосудов печени, снижения ее функциональных резервов, выраженной соматической патологии и канцероматоза.

В предоперационном периоде осмотр кардиолога, анестезиолога позволяют провести необходимую корригирующую терапию. Накануне вмешательства проводится очистка кишечника при помощи слабительных (фортране, дюфалак и др.) и клизм.

В настоящее время в мире среди гепатохирургов общепринята Брисбенская классификация резекций печени (2000), в основе которой лежат принципы сегментарного строения печени, разработанные К. Куино.

Использовавшаяся в России классификация В. С. Шапкина (табл. 16.3) остается актуальной и удобной в применении.

Под расширенной резекцией печени подразумевается резекция печени в большем объеме, чем стандартная анатомическая гемигепатэктомия (рис. 16.8).

Таблица 16.3

Классификация объема резекции печени В. С. Шапкина (1970).

Рис. 16.8. Расширенная резекция печени:

а — компьютерная томограмма больной гепатоцеллюлярной карциномой; б — удаленный макропрепарат после расширенной правосторонней гемигепатэктомии В послеоперационном периоде обращают внимание на своевременную экстубацию, раннюю активизацию больных. Вспомогательным аспектом выступает стимуляция кишечника, раннее энтеральное питание, проведение рациональной антибиотикотерапии.

Среди послеоперационных осложнений следует отметить печеночную недостаточность, кровотечение с раневой поверхности, желчный свищ, желчный перитонит, околопеченочный абсцесс, реактивный плеврит, нагноение послеоперационной раны.

Трансплантация. Первая ортотопическая трансплантация печени (ОТП) была выполнена Т. Старзлом в 1963 г. Однако авторам понадобилось четыре года, чтобы сообщить о первой успешной операции больной ГЦК, прожившей после пересадки более года. Основной причиной неудовлетворительных отдаленных результатов в то время была и долгие годы оставалась неадекватная иммуносупрессия. Появление современных препаратов — ингибиторов кальциневрина — позволило решить эту проблему. В России первая ОТП была выполнена А. К. Ерамишанцевым в 1990 г.

Пересадка органа диктуется наличием цирротической трансформации паренхимы и (или) распространением опухоли в пределах Миланских критериев:

• 1) единичный очаг ГЦР не более 5 см;
• 2) три очага не более 3 см каждый.

При этом отмечены наилучшие отдаленные результаты — пятилетняя выживаемость составляет 82%.

Выполнение ОТП возможно при слаженном взаимодействии большого коллектива врачей (реаниматологов, хирургов, функциональных диагностов, лаборантов и др.) и среднего медицинского персонала. Операция включает выявление потенциального донора, диагностику смерти мозга, донорский этап, проведение трансплантации и послеоперационное ведение.

Основные этапы операции: подготовка донорского органа, гепатэктомия, реваскуляризация трансплантата (рис. 16.9 на цветной вкладке).

После трансплантации пациенту назначается стандартная иммуносупрессия с коррекцией доз препаратов (ингибиторов кальциневрина, микофенолатов) согласно их концентрации и показателям крови.

Среди паллиативных методов лечения следует отметить варианты локальной деструкции опухоли и внутриартериальную химиоэмболизацию. Системная химиотерапия малоэффективна ввиду наличия гена множественной лекарственной устойчивости в гепатоцитах.

Паллиативные методы лечения. На практике среди методов локальной деструкции злокачественных новообразований печени наибольшее распространение получили радиочастотная абляция (РЧА), микроволновая деструкция и криодеструкция опухоли.

Радиочастотная абляция. Принцип метода — создание коагуляционного некроза сферической или произвольной формы (при выполнении пошаговой стратегии) с целью локальной деструкции опухоли. Применяются одиночный или множественные электроды. Его позиционирование в опухоль печени в основном проводится под ультразвуковой навигацией, чрескожно и при лапароскопии (лапаротомии).

В ручном или автоматическом режиме при заданной мощности и длительности от 3 до 10 мин происходит деструкция тканей, по окончании процедуры температура в зоне воздействия достигает 60 °C и выше. Подобный принцип лежит в основе микроволновой деструкции.

РЧА может рассматриваться как условно радикальный метод лечения в комбинации с вариантами регионарной химиотерапии.

РЧА применима при диаметре опухоли до 3 см, числе узлов до трех, билобарном поражении и цирротических изменениях паренхимы. Микроволновая деструкция имеет предпочтение перед РЧА в случае вовлечения в опухолевый процесс стенки магистрального сосуда печени.

Криодеструкция. Метод криодеструкции основан на охлаждении аппликатора, контактирующего с опухолью, жидким азотом. Создается локальная зона низкой температуры (крионекроза), представляющая «ледяной» шар или площадку, перекрывающие размеры и границы опухоли. В центре зона некроза формируется за счет образования льда и повреждения структур клетки, на периферии — за счет ишемического повреждения. Недостатком метода считается неполная девитализация опухолевых клеток по периферии, возможные системные коагуляционные расстройства, обусловленные повреждением тромбоцитов, и сложное обеспечение процедуры соответствующей аппаратурой.

Внутриартериальная химиоэмболизация. При наличии противопоказаний к резекции печени у больных ГЦР самостоятельным вариантом лечения выступает внутриартериальная химиоэмболизация. На фоне цирроза печени она может быть альтернативой открытому вмешательству. Обоснованием данного вида лечения служит факт преимущественно артериального кровоснабжения опухолевого узла из ветвей печеночной артерии, в 2—3 раза превышающий «портальный вклад».

После артериогепатикографии и оценки кровотока в сосуды, питающие опухоль, вводится эмболизат — суспензия масляного контрастного (липиодол) и противоопухолевого препаратов (доксорубицин 40—60 мг, митомицин 10—15 мг) (рис. 16.10).

Рис. 16.10. Ангиограммы печени больной ГЦК:

а — селективная ангиограмма печеночной артерии, определяется гиперваскулярный узел в правой доле печени; б — обзорная рентгенограмма, компактное накопление масляного контрастного препарата в опухолевом узле (показан стрелкой) Процедура может дополняться механической окклюзией ветвей печеночной артерии гемостатической губкой или металлическими спиралями. Создается пролонгированное противоопухолевое воздействие за счет ишемии узла и медленного высвобождения цитостатика в зоне интереса.

В последнее время все чаще используется масляная химиоэмболизация с DcBead — микросферами от 100 до 700 мкм с доксорубицином. При этом отмечено значимое повышение эффективности локального лечения и снижение риска токсического повреждения паренхимы.

Проведение химиоэмболизации печеночной артерии у пациентов с ГЦР, находящихся в листе ожидания программы ОТП, позволяет значительно замедлить опухолевый рост и увеличить период ожидания донорского органа.

Другие варианты локального воздействия (инъекционная этанолтсрапия, электрохимический лизис) менее эффективны и могут приводить к распространению опухолевых клеток по кровотоку в другие участки печени и отдаленному метасгазированию.

Лекарственная терапия и иммунотерапия. Эффективность лекарственной терапии ГЦК остается достаточно низкой. Среди используемых препаратов следует отметить сорафениб и препараты интерферона. В настоящее время идет поиск и разработка новых субстанций для терапии ГЦК.

Таким образом, хирургическое лечение ГЦР в настоящее время находится на достаточно высоком уровне — от химиоэмболизации до обширной резекции и трансплантации печени.