Хронический лимфолейкоз. 
Пропедевтика внутренних болезней. В 2 ч. Часть 2

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — неопластический процесс, первично возникающий в костном мозге в результате опухолевой трансформации клетки — предшественницы лимфопоэза.

Морфологическим субстратом заболевания являются клетки, внешне напоминающие зрелые лимфоциты.

По среднегодовым показателям заболеваемости ХЛЛ занимает второе место после острых лейкозов. Болеют в основном лица старше 50 лет, мужчины болеют в два раза чаще, чем женщины. В детском и юношеском возрасте заболевание встречается крайне редко.

Большинство случаев ХЛЛ составляет В-клеточная форма. На долю Т-клеточной формы приходится около 5% от всех случаев ХЛЛ. Хронический лимфолейкоз относится к медленно прогрессирующим опухолям. Постепенно колонизируя костный мозг, опухоль вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что со временем приводит к развитию недостаточности костномозгового кроветворения. Кроме того, при ХЛЛ нередко наблюдаются аутоиммунные цитопении, связанные с образованием антител к кроветворным клеткам. Увеличение лимфатических узлов при ХЛЛ обычно происходит медленно, но со временем их увеличение может приводить к сдавлению и нарушению функции близлежащих органов.

Клиническая картина. На протяжении нескольких лет заболевание может протекать бессимптомно. Лишь выявление лимфоцитоза при исследовании клеточного состава периферической крови может привлечь внимание врача.

Лимфатические узлы увеличиваются постепенно. Обычно в первую очередь увеличиваются шейные и подмышечные лимфоузлы. В последующем процесс может распространиться практически на любую группу лимфоузлов.

По мере увеличения опухолевой массы возникают общие для многих неоплазий неспецифические явления: слабость, быстрая утомляемость, снижение массы тела, потливость. Нередко у больных ХЛЛ имеется лимфопролиферативная триада: немотивированный кожный зуд, повышенная потливость, плохая переносимость укусов кровососущих насекомых.

Для больных ХЛЛ характерна повышенная восприимчивость к инфекции. Инфекционные осложнения являются одним из основных факторов, ухудшающих качество жизни больных, а зачастую именно инфекционные осложнения лимитируют продолжительность жизни больных ХЛЛ. Наиболее характерны инфекции органов дыхания и мочевыводящих путей. Для ХЛЛ так же, как и для других В-клеточных злокачественных опухолей, характерно присоединение инфекции, вызванной вирусами герпеса. Герпетическая инфекция достаточно часто сопровождается выраженным болевым синдромом, доставляющим больному тяжелые страдания.

Дефект противоопухолевого иммунитета является причиной повышенной склонности больных ХЛЛ к развитию второй опухоли. Поэтому диспансеризация больных ХЛЛ требует повышенного внимания в плане появления дополнительных неоплазий.

В периферической крови ХЛЛ на начальном этапе заболевания обычно представлен только лимфоцитозом. Абсолютное количество лимфоцитов с течением времени увеличивается. На более поздних этапах заболевания появляется нормохромная анемия и (или) тромбоцитопения. Развитие аутоиммунной анемии или тромбоцитопении проявляется быстрым снижением количества соответствующих клеток в периферической крови.

Как уже отмечалось, зачастую первое представление о ХЛЛ складывается на основании случайно выполненного исследования периферической крови. Также часто отправной точкой для диагностического поиска является обнаружение увеличенных лимфатических узлов. Подход к правильному диагнозу облегчается сочетанием лимфоаденопатии с лимфоцитозом периферической крови. Морфологическое исследование костного мозга разрешает диагностическую задачу.

Диагностическими критериями ХЛЛ является сочетание двух признаков:

• — количество лимфоцитов в периферической крови равно или более 15,0×10⁹/л;
• — количество лимфоцитов в костном мозге равно или более 40%.

Разграничение Ви Т-вариантов ХЛЛ возможно на основании данных иммунофенотипирования опухолевых клеток.

В течение ХЛЛ выделяют три стадии (Binet et al., 1981). Стадии обозначаются буквами А, В и С.

А-стадия: анемия и тромбоцитопения отсутствуют (гемоглобин > 100 г/л, количество тромбоцитов > 100,0×10⁹/л). Процесс захватывает менее 3 из 5 зон: печень, селезенку, шею, подмышечные впадины, пах. Одностороннее или двухстороннее увеличение лимфатических узлов в любой из трех последних зон расценивают как распространение процесса в пределах одной зоны.

В-стадия: анемия и тромбоцитопения отсутствуют. Процесс распространяется на три и более зоны.

С-стадия: анемия (гемоглобин < 100 г/л) и (или) тромбоцитопения (меньше 100,0×10⁹/л) независимо от распространения процесса по зонам.

Наиболее часто приходится дифференцировать ХЛЛ от других зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний (лимфом) с лейкемизацией. При отсутствии лейкемизации костный мозг у больных лимфомой интактен. В ряде случаев у больных зрелоклеточной лимфомой в костном мозге может быть реактивный лимфоцитоз, однако последний не достигает диагностического для ХЛЛ уровня. В сложных случаях гистологическое исследование костного мозга позволяет выявить характер роста опухолевых клеток в костном мозге, присущий только ХЛЛ и не встречающийся при лимфомах.

Лечение больных ХЛЛ зависит от стадии заболевания. На стадии, А больные не нуждаются в проведении специальной химиотерапии. В этот период больным, как правило, проводят профилактику и лечение инфекционных осложнений и другую симптоматическую терапию.

Показанием к началу химиотерапии является переход заболевания в стадию В или наступление любого из следующих событий:

• 1) признаки недостаточности костного мозга — анемия, нейтропения или тромбоцитопения;
• 2) развитие аутоиммунной гемолитической анемии или аутоиммунной тромбоцитопении;
• 3) наличие спленомегалии, вызывающей клиническую симптоматику или сопровождающейся гиперспленизмом;
• 4) симптомы поражения лимфатических узлов, кожи или других тканей.

Обычно в этот период используется монотерапия хлорбутином в дозе ОД—0,2 мг/кг 1 раз в неделю. Следует учесть, что доза и кратность приема препарата часто зависят от индивидуальных особенностей больного. В случае развития аутоиммунных процессов целесообразно присоединение глюкокортикостероидов.

В 1980;х годах произошло важнейшее событие в терапии ХЛЛ — были синтезированы и внедрены в клиническую практику пуриновые аналоги, появление которых было названо «мирной революцией» в лечении ХЛЛ. Наиболее эффективным из них при ХЛЛ является флударабин.

При лечении флударабином ремиссии (нередко полные) удается получить у большинства больных, в том числе и рефрактерных ко всем другим средствам. Однако со временем выяснилось, что даже полные ремиссии после лечения флударабином, хоть и являются, как правило, довольно длительными, все же временны. Это стало причиной разработки комбинированных схем терапии, содержащих флударабин и какой-либо другой препарат — циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин.

Новым и важнейшим этапом в лечении ХЛЛ стало появление и внедрение в клиническую практику моноклональных антител. Первым в терапии ХЛЛ стал применяться препарат ритуксимаб — моноклональные антитела к антигену CD20. Антиген CD20 — это фосфопротеин, часть молекулы которого располагается на поверхности клетки, другая — в цитоплазме. Он участвует в доставке кальция к ядру клетки. Антитела к антигену CD20 — это химерные антитела, имеющие вариабельный мышиный и константный человеческий регион IgG. Соединение антител с антигеном CD20 индуцирует в клетке сигналы апоптоза.

Сочетание флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба позволяет получить эффект у 95—100% ранее нелеченных больных и у ранее получавших терапию хлорамбуцилом (лейкераном) или сочетанием преднизолона, винкристина, циклофосфамида (СОР), а у 70—75% больных достигаются полные ремиссии.

Еще более высокие результаты могут быть достигнуты при использовании антител к антигену CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).

ХЛЛ является медленно текущим заболеванием. Длительность жизни больных может варьировать от 1—2 лет до нескольких десятков лет.